Νέα Δεδομένα στις Ινσουλίνες

Θεοχάρης Ι. Κουφάκης, Καλλιόπη Κώτσα

Περίληψη

Παρά το γεγονός πως ήδη μετράμε περισσότερα από 100 χρόνια από την ανακάλυψη της ινσουλίνης, η επιστημονική πρόοδος μας επιφυλάσσει συναρπαστικές εξελίξεις στο πεδίο της ινσουλινοθεραπείας. Τα καινούρια βασικά ανάλογα μακράς διάρκειας σχετίζονται με μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και επιτρέπουν μεγαλύτερη ευελιξία στη χορήγηση τους. Τα υπέρ-ταχέα ανάλογα προσομοιάζουν περισσότερο από ποτέ τη φυσιολογική έκκριση της ινσουλίνης, οδηγώντας σε καλύτερο έλεγχο των μεταγευματικών τιμών γλυκόζης. Η εβδομαδιαία βασική ινσουλίνη έχει δείξει ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε προκαταρκτικές μελέτες, αφήνοντας υποσχέσεις ότι μπορεί σχετικά σύντομα να είναι διαθέσιμη στην κλινική πράξη. Η εισπνεόμενη και η από του στόματος χορηγούμενη ινσουλίνες αποτελούν εναλλακτικές με ενδιαφέροντα πλεονεκτήματα αλλά και σημαντικές δυσκολίες, που συνιστούν τροχοπέδη στην ευρεία διείσδυση τους στην καθημερινή πρακτική. Στην ανασκόπηση αυτή συζητάμε τις πιο πρόσφατες εξελίξεις στον τομέα της ινσουλινοθεραπείας, δίνοντας έμφαση σε δεδομένα που είναι χρήσιμα για την καθημερινή διαχείριση των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη.

New Data on Insulins

Abstract

Despite the fact that we are already more than 100 years since the discovery of insulin, scientific progress awaits us with exciting developments in the field of insulin therapy. The new basic long-acting analogues are associated with a lower risk of hypoglycemia and allow greater flexibility in their administration.
Ultra-fast analogs more than ever simulate normal insulin secretion, leading to better control of postprandial glucose values. Weekly basal insulin has shown promising results in preliminary studies, promising that it may soon be available in clinical practice. Inhaled and oral insulins are alternatives with interesting advantages but also significant difficulties, which constitute a barrier to their wide penetration into daily practice. In this review we discuss the latest developments in the field of insulin therapy, emphasizing data that are useful for the daily management of patients with diabetes.

Εισαγωγή

Περισσότερα από 30 εκατομμύρια άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες ζουν με Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ), εκ των οποίων περίπου το 15% υπολογίζεται ότι βρίσκεται υπό αγωγή με ινσουλίνη.¹ Για τον ΣΔ τύπου 1 (ΣΔ1), η ινσουλινοθεραπεία αποτελεί τον πυρήνα της θεραπευτικής διαχείρισης και αναγκαία συνθήκη για τη διατήρηση των ασθενών στη ζωή. Σε ότι αφορά τον ΣΔ τύπου 2 (ΣΔ2), τα τελευταία χρόνια υπήρξε μία εντυπωσιακή ανάπτυξη νέων, μη ινσουλινικών παραγόντων που άλλαξαν το τοπίο της διαχείρισης της νόσου, εξαιτίας πρωτίστως των σημαντικών, καρδιονεφροπροστατευτικών ιδιοτήτων τους.² Ωστόσο και σε αυτόν τον τύπο του ΣΔ, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών θα χρειαστεί αγωγή με ινσουλίνη προκειμένου να καταφέρει να επιτύχει τους γλυκαιμικούς στόχους.³

Από την ανακάλυψη της ινσουλίνης σχεδόν 100 χρόνια πριν, έχουν αναπτυχθεί καινούριες μορφές του φαρμάκου, με την εισαγωγή στην κλινική πράξη των βασικών και ταχείας δράσης αναλόγων να αλλάζουν δραστικά το τοπίο της θεραπευτικής της νόσου. Ωστόσο ακόμη και σήμερα σημαντικές προκλήσεις στο πεδίο της ινσουλινοθεραπείας παραμένουν και ζητούν λύση, όπως ο κίνδυνος της υπογλυκαιμίας και της πρόσληψης βάρους, το ψυχολογικό φορτίο μίας ενέσιμης, καθημερινής θεραπείας, η καθυστερημένη έναρξη δράσης της υποδορίως χορηγούμενης ινσουλίνης που συχνά οδηγεί σε υψηλές μεταγευματικές τιμές γλυκόζης και φυσικά το κόστος.⁴ Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να συνοψίσει τις τελευταίες εξελίξεις στο πεδίο της ινσουλινοθεραπείας, με έμφαση σε μόρια που έγιναν πρόσφατα διαθέσιμα στην κλινική πράξη και σε δεδομένα που είναι χρήσιμα για την καθημερινή διαχείριση των ασθενών με ΣΔ.

Βασικές Ινσουλίνες

Ινσουλίνη Degludec

Η βασική ινσουλίνη Degludec έλαβε έγκριση προς χρήση από τον Αμερικανικό Οργανισμών Φαρμάκων και Τροφίμων (FDA) το 2015. Βασικό χαρακτηριστικό της αποτελεί ο μεγάλος χρόνος δράσης, με το υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα της τελευταίας χορήγησης μετά από 8 συνεχόμενες ημερήσιες δόσεις να διαρκεί τουλάχιστον 42 ώρες.⁵ Συγκριτικά με τη βασική ινσουλίνη αναφοράς glargine U-100, η degludec φάνηκε να παρουσιάζει 4 φορές χαμηλότερη μεταβλητότητα στο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα από ημέρα σε ημέρα (συντελεστής μεταβλητότητας 20 έναντι 82%).⁶ O παρατεταμένος χρόνος δράσης επιτρέπει τη χορήγηση αυτής της βασικής ινσουλίνης σε διαφορετικές χρονικές στιγμές κατά τη διάρκεια της ημέρας. Συγκεκριμένα, η χορήγηση degludec σε διαφορετικά στιγμιότυπα με απόσταση 8-40 ωρών ανάμεσα στις δόσεις, φάνηκε να μην αποσταθεροποιεί τη γλυκαιμική ρύθμιση, ούτε και να αυξάνει τα ποσοστά υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με ΣΔ1⁷ και ΣΔ2.⁸

Στη μελέτη DEVOTE, η degludec κατέδειξε καρδιαγγειακή ασφάλεια συγκριτικά με την ινσουλίνη glargine σε ένα πληθυσμό 7637 ασθενών με ΣΔ2 και υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα.⁹ Επίσης, η χρήση της degludec φάνηκε να σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο συμπτωματικής υπογλυκαιμίας (συμπεριλαμβανομένης και αυτής κατά τη διάρκεια της νύχτας) συγκριτικά με τη glargine U-100, τόσο σε ασθενείς με ΣΔ1¹⁰ όσο και με ΣΔ2.¹¹

Ινσουλίνη Glargine U-300

H glargine U-300 αποτέλεσε το πρώτο εγκεκριμένο βασικό ανάλογο υπέρ-μακράς δράσης. Συγκριτικά με τη U-100, η U-300 φαίνεται να διατηρεί την υπογλυκαιμική δραστικότητα για 5 επιπλέον ώρες, φτάνοντας συνολικά τις 30 ώρες δράσης.¹² Σε μία μελέτη η οποία συμπεριέλαβε 807 ενήλικες ασθενείς με ΣΔ2 σε εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας, η χρήση της U-300 συσχετίστηκε με παρόμοιο γλυκαιμικό έλεγχο συγκριτικά με τη U-100, ωστόσο με σημαντικά μικρότερη επίπτωση νυχτερινής υπογλυκαιμίας.¹³ Συγκεκριμένα, 36% των συμμετεχόντων είχε ένα ή περισσότερα επιβεβαιωμένα συμβάντα υπογλυκαιμίας (<70 mg/dl) ή σοβαρής νυχτερινής υπογλυκαιμίας στο σκέλος της U-300 συγκριτικά με 46% των ασθενών στο σκέλος της U-100 (P<0.005). Αξίζει να σημειωθεί ότι στη συγκεκριμένη μελέτη, η δόση της U-300 ήταν κατά περίπου 9% υψηλότερη συγκριτικά με τη βασική ινσουλίνη αναφοράς. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της νέας αυτής βασικής ινσουλίνης δεν φάνηκε να επηρεάστηκε όταν αυτή χορηγήθηκε 3 ώρες πριν ή μετά τη συνηθισμένη ώρα χορήγησης.¹⁴

Στη μελέτη BRIGHT η οποία συμπεριέλαβε 929 ασθενείς με ΣΔ2 και είχε διάρκεια 24 εβδομάδων, η glargine U-300 κατέδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα με την ινσουλίνη degludec στη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c), με χαμηλότερα ωστόσο ποσοστά υπογλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της περιόδου τιτλοποίησης (0-12 εβδομάδες) και αντίστοιχα ποσοστά σε όλο το διάστημα της μελέτης.¹⁵ Αντίθετα, στη μελέτη CONCLUDE η χρήση της degludec U-200 συσχετίστηκε με ελαφρώς χαμηλότερα ποσοστά νυχτερινής και σοβαρής υπογλυκαιμίας συγκριτικά με τη glargine U-300 σε ασθενείς με ΣΔ2, χωρίς ωστόσο σημαντική διαφορά στην ολική επίπτωση της συμπτωματικής υπογλυκαιμίας.¹⁶ Θεωρητικά, η μακρά περίοδος δράσης των νέων βασικών αναλόγων θα μπορούσε να μειώσει τον κίνδυνο διαβητικής κετοξέωσης σε άτομα με ΣΔ1, δεδομένου ότι πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η παράλειψη κάποιας δόσης ή δόσεων ινσουλίνης αποτελεί κύριο προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη κετοξέωσης.¹⁷

Ινσουλίνη Icodec

Η εισαγωγή στην κλινική πράξη μίας εβδομαδιαίας βασικής ινσουλίνης πιστεύεται ότι θα οδηγήσει πολλούς ασθενείς στην ευκολότερη αποδοχή της ινσουλινοθεραπείας και θα μειώσει την κλινική αδράνεια.¹⁸ Σε μία πρόσφατη μελέτη φάσης 2, η εβδομαδιαία βασική ινσουλίνη icodec συγκρίθηκε με τη glargine U-100 σε αρρύθμιστους ασθενείς με ΣΔ2 (HbA1c 7-9.5%) υπό αγωγή με αντιδιαβητικά δισκία.¹⁹ Η μείωση της HbA1c από την έναρξη της μελέτης μέχρι τις 26 εβδομάδες ήταν 1.33% με την icodec και 1.15% με τη γλαργινική, διαφορά η οποία ήταν οριακά μη σημαντική (P=0.08). Τα ποσοστά υπογλυκαιμίας σταδίου 1 ήταν 53.6% στην ομάδα της εβδομαδιαίας βασικής έναντι 37.7% στην ομάδα της U-100. Ωστόσο δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στα αθροιστικά ποσοστά υπογλυκαιμίας σταδίου 2 και 3 ανάμεσα στις 2 ομάδες (16 έναντι 9.8%, αντίστοιχα). Παρά τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα σχετικά με την εβδομαδιαίως χορηγούμενη βασική ινσουλίνη, μελλοντικές μελέτες καλούνται να απαντήσουν σε σημαντικά ερωτήματα για την καθημερινή κλινική πράξη, όπως ο τρόπος διαχείρισης των υπογλυκαιμιών, η ασφάλεια σε υψηλού κινδύνου ασθενείς όπως αυτοί με χρόνια νεφρική νόσο και η αποτελεσματικότητα συγκριτικά με τα νεότερα βασικά ανάλογα.

Βασική Ινσουλίνη Peglispro

Σε μία προσπάθεια μίμησης της ανθρώπινης φυσιολογίας σύμφωνα με την οποία η ινσουλίνη παρουσιάζει άμεση δράση στο ήπαρ καθώς απελευθερώνεται στην πυλαία κυκλοφορία, αναπτύχθηκε η βασική ινσουλίνη peglispro. H συγκεκριμένη ινσουλίνη παρουσίαζε στοχευμένη ηπατική δράση, ωστόσο σύντομα αποδείχτηκε ότι η χρήση της οδηγούσε σε αύξηση των τριγλυκεριδίων και τρανσαμινασών,²⁰ γεγονός που οδήγησε στη διακοπή της ανάπτυξης της λόγω αμφιβολιών για την ασφάλεια της.

Από του Στόματος Βασική Ινσουλίνη

Μία βασική ινσουλίνη που θα χορηγούνταν με τη μορφή χαπιού, αυτονόητα θα καταργούσε τον φόβο της ενέσιμης θεραπείας που οδηγεί πολλούς ασθενείς στην άρνηση της ινσουλίνης. Σε μία μελέτη φάσης 2, μία βασική ινσουλίνη χορηγούμενη από το στόμα (oral) με την κωδική ονομασία I338 συγκρίθηκε με τη γλαργινική σε ασθενείς με ΣΔ2.²¹ H oral ινσουλίνη οδήγησε σε παρόμοια μείωση της HbA1c συγκριτικά με τη βασική ινσουλίνη αναφοράς. Το προφίλ ασφάλειας ήταν καλό με πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια τη διάρροια, ενώ δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας. Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, η ανάπτυξη του μορίου σταμάτησε γιατί απαιτούνταν μεγάλες δόσεις για επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο, κάτι που θα έκανε την oral ινσουλίνη εμπορικά μη βιώσιμη.⁴

Υπέρ-Ταχέα Ανάλογα

Ινσουλίνη Fiasp

Υπάρχει ανάγκη για ακόμη πιο γρήγορη απορρόφηση των ταχείας δράσης ινσουλινών στη συστηματική κυκλοφορία, προκειμένου να αντιμετωπιστεί το φαινόμενο των μεταγευματικών αιχμών της γλυκόζης στο πλάσμα. Η ινσουλίνη Fiasp αποτελεί υπέρ-ταχεία εξέλιξη του αναλόγου aspart, η οποία παρουσιάζει πιο άμεση εμφάνιση στη συστηματική κυκλοφορία (4 έναντι 9 λεπτών), μεγαλύτερη συγκέντρωση στο πλάσμα και μεγαλύτερη ινσουλινική δράση στα πρώτα 30 λεπτά μετά τη χορήγηση, συγκριτικά με τη μητρική ινσουλίνη.²² Σε μία μελέτη φάσης 3 στην οποία ασθενείς με ΣΔ1 τυχαιοποιήθηκαν σε Fiasp ή κλασική Aspart, η υπέρ-ταχεία ινσουλίνη κατέδειξε καλύτερο μεταγευματικό έλεγχο στη 1 και 2 ώρες μετά το γεύμα, με παρόμοια μείωση της HbA1c στις 2 ομάδες.²³ Στο σκέλος της Fiasp παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας υπογλυκαιμιών στην πρώιμη και μείωση στην όψιμη μεταγευματική περίοδο, οδηγώντας τελικά σε παρόμοια συχνότητα της συνολικής επίπτωσης της υπογλυκαιμίας μεταξύ των 2 ομάδων. Αντίστοιχα αποτελέσματα, με καλύτερα μεταγευματικά σάκχαρα για τη Fiasp στη 1 ώρα και μη κατωτερότητα σε ότι αφορά τη μείωση της HbA1c συγκριτικά με την Aspart, καταδείχθηκαν και σε πληθυσμό ασθενών με ΣΔ2.²⁴ Πρόσφατη μελέτη που συνέκρινε τη Fiasp με την κλασική Aspart σε ασθενείς με ΣΔ1 και κλειστό κύκλωμα, έδειξε μείωση του χρόνου σε υπογλυκαιμία (<70 mg/dl) με την υπέρ-ταχεία ινσουλίνη: 2.4 έναντι 2.9%, P=0.01.²⁵ Σε όλες τις παραπάνω μελέτες, το προφίλ ασφάλειας της Fiasp ήταν πολύ καλό, με μία μικρή αλλά σημαντική αύξηση συγκριτικά με την κλασική Aspart στις δερματικές αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης και τα ποσοστά των μεταγευματικών υπογλυκαιμιών, χωρίς ωστόσο διαφορά στη συνολική επίπτωση της υπογλυκαιμίας.

Ινσουλίνη Ultra-Rapid Lispro (URLi)

Η ινσουλίνη URLi βασίζεται στο μόριο της κλασικής lispro με την επιπλέον προσθήκη 2 ενεργοποιητικών εκδόχων τα οποία διευκολύνουν την ταχεία είσοδο της στη συστηματική κυκλοφορία. Σε μία τυχαιοποιημένη, φαρμακοκινητική μελέτη φάσης 1, η URLi πέτυχε πρώιμη ημί-μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα κατά 6 λεπτά νωρίτερα σε σχέση με τη Fiasp, κατά 13 λεπτά νωρίτερα συγκριτικά με τη lispro και κατά 14 λεπτά νωρίτερα συγκριτικά με την Aspart (P<0.0001 για όλες τις συγκρίσεις).²⁶ Στην ίδια μελέτη, τα μεταγευματικά σάκχαρα ατόμων με ΣΔ1 που χρησιμοποίησαν την URLi πριν από προτυποποιημένο, μεικτό γεύμα παρουσίασαν  συγκρίσιμη αύξηση κατά τις πρώτες 3 ώρες με αυτά των μαρτύρων χωρίς ΣΔ που κατανάλωσαν το ίδιο γεύμα. Τόσο σε ασθενείς με ΣΔ1²⁷ όσο και σε εκείνους με ΣΔ2²⁸ σε εντατικοποιημένο σχήμα, η URLi κατέδειξε μη κατωτερότητα σε ότι αφορά τη μείωση της HbA1c συγκριτικά με τη lispro, με καλύτερα μεταγευματικά σάκχαρα στη 1 και στις 2 ώρες. Στον ΣΔ1 φάνηκε να οδηγεί επίσης σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα εντός στόχου και σε λιγότερο χρόνο σε υπογλυκαιμία κατά τη διάρκεια της νύχτας σε σύγκριση με τη lispro, όπως εκτιμήθηκε με συνεχή καταγραφή γλυκόζης.²⁹ Σε ασθενείς με αντλία ινσουλίνης, η URLi βελτίωσε σημαντικά τα μεταγευματικά σάκχαρα στη 1 και στις 2 ώρες και πέτυχε λιγότερο χρόνο σε υπογλυκαιμία κατά τη διάρκεια της ημέρας (-0.41%), κατά τη διάρκεια της νύχτας (-0.97%) και κατά τη διάρκεια του 24ωρου (-0.52%) σε σχέση με τη lispro (P<0.05 για όλες τις συγκρίσεις).³⁰ Το καλό προφίλ ασφάλειας της νέας ινσουλίνης επιβεβαιώθηκε  σε όλες τις μελέτες. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν κυρίως τοπικές δερματικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης που στην πλειοψηφία τους χαρακτηρίστηκαν ως ήπιας ή μέτριας βαρύτητας και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

Άλλες Μορφές Ινσουλίνης

Εισπνεόμενη Ινσουλίνη

Η εισπνεόμενη ινσουλίνη εγκρίθηκε από τον FDA το 2014. Πρόκειται για παρασκευή κόνεως ανθρώπινης ινσουλίνης η οποία προσροφάται σε μικροσωματίδια τα οποία εισπνέονται από τον ασθενή και κατόπιν απορροφώνται στη συστηματική κυκλοφορία.⁴ Σε άτομα με ΣΔ2, η εισπνοή της ινσουλίνης οδήγησε σε αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα εντός 5 λεπτών, με μέγιστη συγκέντρωση στα 15 λεπτά.³¹ Μία μετά-ανάλυση 12 μελετών κατέδειξε ότι η αποτελεσματικότητα της εισπνεόμενης σε σύγκριση με την υποδορίως χορηγούμενη ινσουλίνη είναι κατώτερη (μέση διαφορά στη μείωση της  HbA1c 0.08%).³² Ωστόσο η πρώτη ενέχει μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και αύξησης του σωματικού βάρους. Σε γενικές γραμμές, η εισπνεόμενη ινσουλίνη προτείνεται για ενήλικες με ΣΔ χωρίς πνευμονική νόσο, οι οποίοι χρειάζονται ινσουλινοθεραπεία για καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο, όμως δεν θέλουν ή δεν μπορούν να λάβουν υποδορίως χορηγούμενη ινσουλίνη. Επίσης, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε περίπτωση ανάγκης για ταχεία διόρθωση της υπεργλυκαιμίας, δεδομένης της γρήγορης έναρξης δράσης. Καλό θα είναι να αποφεύγεται σε καπνιστές ή ασθενείς με χρόνιες πνευμονοπάθειες, καθώς μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας για την πνευμονική λειτουργία δεν είναι μέχρι σήμερα διαθέσιμα.³³

Συμπεράσματα

Παρά το γεγονός πως ήδη μετράμε περισσότερα από 100 χρόνια από την ανακάλυψη της ινσουλίνης, η επιστημονική πρόοδος μας επιφυλάσσει συναρπαστικές εξελίξεις στο πεδίο της ινσουλινοθεραπείας. Τα καινούρια βασικά ανάλογα μακράς διάρκειας σχετίζονται με μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και επιτρέπουν μεγαλύτερη ευελιξία στη χορήγηση τους. Τα υπέρ-ταχέα ανάλογα προσομοιάζουν περισσότερο από ποτέ τη φυσιολογική έκκριση της ινσουλίνης, οδηγώντας σε καλύτερο έλεγχο των μεταγευματικών τιμών γλυκόζης. Η εβδομαδιαία βασική ινσουλίνη έχει δείξει ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε προκαταρκτικές μελέτες, αφήνοντας υποσχέσεις ότι μπορεί σχετικά σύντομα να είναι διαθέσιμη στην κλινική πράξη. Η εισπνεόμενη και η από του στόματος χορηγούμενη ινσουλίνες αποτελούν εναλλακτικές με ενδιαφέροντα πλεονεκτήματα αλλά και σημαντικές δυσκολίες, που συνιστούν τροχοπέδη στην ευρεία διείσδυση τους στην καθημερινή πρακτική. «Έξυπνες» ινσουλίνες οι οποίες θα απελευθερώνονται στην κυκλοφορία αναλόγως των επιπέδων γλυκόζης στο πλάσμα αποτελούν πεδίο εντατικής έρευνας, έστω και αν οι κλινικές τους εφαρμογές είναι προς το παρόν πολύ μακριά. Οι τελευταίες εξελίξεις στην ινσουλινοθεραπεία αναμένεται να οδηγήσουν σε ποιοτικότερη ρύθμιση των ασθενών, επιτρέποντας μεγαλύτερη ευελιξία και μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, τελικά περιορίζοντας το σημαντικό φορτίο της νόσου για τους ασθενείς, τα συστήματα υγείας και τις κοινωνίες.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Li C, Ford ES, Zhao G et al. Trends of insulin use among US adults with type 2 diabetes: the Behavioral Risk Factor Surveillance System, 1995-2007. J Diabetes Complications. 2012; 26: 17-22.
2.  Koufakis T, Katsiki N, Kotsa K. New Antidiabetic Therapies: A Paradigm Shift in Type 2 Diabetes Management. Curr Pharm Des. 2021; 27: 1007.
3. Aschner P. Insulin Therapy in Type 2 Diabetes. Am J Ther. 2020; 27: e79-e90. 
4. Wilson LM, Castle JR. Recent Advances in Insulin Therapy. Diabetes Technol Ther. 2020; 22: 929-936.
5. Lucidi P, Candeloro P, Cioli P et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Head-to-Head Comparison of Clinical, Equivalent Doses of Insulin Glargine 300 units · mL^-1 and Insulin Degludec 100 units · mL^-1 in Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2021; 44: 125-132.
6. Heise T, Hermanski L, Nosek L et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 859-864. 
7. Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B et al. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1154-1162.
8. Meneghini L, Atkin SL, Gough SC et al. The efficacy and safety of insulin degludec given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily: a 26-week, randomized, open-label, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36: 858-864.
9. Marso SP, McGuire DK, Zinman B et al. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 723-732. 
10. Lane W, Bailey TS, Gerety G et al. Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients With Type 1 Diabetes: The SWITCH 1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017; 318: 33-44.
11. Wysham C, Bhargava A, Chaykin L et al. Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients With Type 2 Diabetes: The SWITCH 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017; 318: 45-56. 
12. Becker RH, Dahmen R, Bergmann K et al. New insulin glargine 300 Units · mL-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units · mL-1. Diabetes Care. 2015; 38: 637-643. 
13. Riddle MC, Yki-Järvinen H, Bolli GB et al. One-year sustained glycaemic control and less hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml compared with 100 U/ml in people with type 2 diabetes using basal plus meal-time insulin: the EDITION 1 12-month randomized trial, including 6-month extension. Diabetes Obes Metab. 2015; 17: 835-842.
14. Riddle MC, Bolli GB, Home PD et al. Efficacy and Safety of Flexible Versus Fixed Dosing Intervals of Insulin Glargine 300 U/mL in People with Type 2 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2016; 18: 252-257. 
15. Rosenstock J, Cheng A, Ritzel R et al. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial. Diabetes Care. 2018; 41: 2147-2154. 
16. Philis-Tsimikas A, Klonoff DC, Khunti K et al. Risk of hypoglycaemia with insulin degludec versus insulin glargine U300 in insulin-treated patients with type 2 diabetes: the randomised, head-to-head CONCLUDE trial. Diabetologia. 2020; 63: 698-710. 
17. Cooper H, Tekiteki A, Khanolkar M, Braatvedt G. Risk factors for recurrent admissions with diabetic ketoacidosis: a case-control observational study. Diabet Med. 2016; 33: 523-528.
18. Koufakis T, Karras SN, Zebekakis P, Ajjan R, Kotsa K. Should the last be first? Questions and dilemmas regarding early short-term insulin treatment in Type 2 Diabetes Mellitus. Expert Opin Biol Ther. 2018; 18: 1113-1121. 
19. Rosenstock J, Bajaj HS, Janež A et al. Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med. 2020; 383: 2107-2116.
20. Cusi K, Sanyal AJ, Zhang S et al. Different effects of basal insulin peglispro and insulin glargine on liver enzymes and liver fat content in patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2016; 18 Suppl 2: 50-58.
21. Halberg IB, Lyby K, Wassermann K et al. Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 179-188.
22. Heise T, Pieber TR, Danne T, Erichsen L, Haahr H. A Pooled Analysis of Clinical Pharmacology Trials Investigating the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of Fast-Acting Insulin Aspart in Adults with Type 1 Diabetes. Clin Pharmacokinet. 2017; 56: 551-559.
23. Russell-Jones D, Bode BW, De Block C et al. Fast-Acting Insulin Aspart Improves Glycemic Control in Basal-Bolus Treatment for Type 1 Diabetes: Results of a 26-Week Multicenter, Active-Controlled, Treat-to-Target, Randomized, Parallel-Group Trial (onset 1). Diabetes Care. 2017; 40: 943-950. 
24. Bowering K, Case C, Harvey J et al. Faster Aspart Versus Insulin Aspart as Part of a Basal-Bolus Regimen in Inadequately Controlled Type 2 Diabetes: The onset 2 Trial. Diabetes Care. 2017; 40: 951-957. 
25. Boughton CK, Hartnell S, Thabit H et al. Hybrid closed-loop glucose control with faster insulin aspart compared with standard insulin aspart in adults with type 1 diabetes: A double-blind, multicentre, multinational, randomized, crossover study. Diabetes Obes Metab. 2021; 23: 1389-1396. 
26. Heise T, Linnebjerg H, Coutant D et al. Ultra rapid lispro lowers postprandial glucose and more closely matches normal physiological glucose response compared to other rapid insulin analogues: A phase 1 randomized, crossover study. Diabetes Obes Metab. 2020; 22: 1789-1798.
27. Klaff L, Cao D, Dellva MA et al. Ultra rapid lispro improves postprandial glucose control compared with lispro in patients with type 1 diabetes: Results from the 26-week PRONTO-T1D study. Diabetes Obes Metab. 2020; 22: 1799-1807.
28. Blevins T, Zhang Q, Frias JP, Jinnouchi H, Chang AM; PRONTO-T2D Investigators. Randomized Double-Blind Clinical Trial Comparing Ultra Rapid Lispro With Lispro in a Basal-Bolus Regimen in Patients With Type 2 Diabetes: PRONTO-T2D. Diabetes Care. 2020; 43: 2991-2998.
29. Malecki MT, Cao D, Liu R et al. Ultra-Rapid Lispro Improves Postprandial Glucose Control and Time in Range in Type 1 Diabetes Compared to Lispro: PRONTO-T1D Continuous Glucose Monitoring Substudy. Diabetes Technol Ther. 2020; 22: 853-860.
30. Warren M, Bode B, Cho JI et al. Improved postprandial glucose control with ultra rapid lispro versus lispro with continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetes: PRONTO-Pump-2. Diabetes Obes Metab. 2021; 23: 1552-1561.
31. Rave K, Heise T, Pfützner A, Boss AH. Coverage of postprandial blood glucose excursions with inhaled technosphere insulin in comparison to subcutaneously injected regular human insulin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007; 30: 2307-2308. 
32. Ceglia L, Lau J, Pittas AG. Meta-analysis: efficacy and safety of inhaled insulin therapy in adults with diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2006; 145: 665-675. 
33. Chan J, Cheng-Lai A. Inhaled Insulin: A Clinical and Historical Review. Cardiol Rev. 2017; 25: 140-146. 

CMJ 2022; 2: 75-79