Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) είναι η αναμφισβήτητη μεταβολική μάστιγα της εποχής μας. 537 εκατομμύρια εκτιμάται από τον IDF (Παγκόσμιος Οργανισμός για τον Διαβήτη) ότι είναι τα άτομα με ΣΔ παγκόσμια με ζοφερή προοπτική αύξησης κατά 50% του αριθμού των ατόμων με ΣΔ την προσεχή 20ετία. Το εντυπωσιακά ενδιαφέρον είναι ότι το 30% των ατόμων με ΣΔ δεν γνωρίζει την νόσο του. Προκύπτει επομένως επιτακτική ανάγκη έγκαιρης διάγνωσης της νόσου (Μέτρηση σακχάρου νηστείας και καμπύλη σακχάρου – OGTΤ).
Για τον διαγνωσμένο διαβητικό σήμερα υπάρχουν λεπτομερειακές κατευθυντήριες οδηγίες από τις μεγάλες επιστημονικές εταιρίες (ADA,ΕΔΕ,EASD-ADA consensus statement 2022) για τα βήματα της ακολουθούμενης αντιδιαβητικής αγωγής και θα αναπτυχθούν στην συνέχεια.
Πάντως και σήμερα επισημαίνεται η αξία της γλυκαιμικής ρύθμισης. Οι μεγάλες μελέτες DCCT και UKPDS για τον ΣΔ1 και ΣΔ2, αντίστοιχα, έδειξαν σημαντική μείωση των μικροαγγειοπαθητικών επιπλοκών με την εντατική γλυκαιμική ρύθμιση ενώ δεν ήταν σαφή τα δεδομένα για την ευνοϊκή επίδραση στις μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές. Σχετικά πρόσφατη (Metabolism 2020) όμως μετα-ανάλυση 8 προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών (RCTs) έδειξε σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών κατά 15% με την εντατική ρύθμιση, ενώ στην ομάδα των ασθενών πρωτογενούς πρόληψης (χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου) η μείωση έφθασε το 36%!!
Προσδιορίζεται έτσι στόχος για την επίτευξη γλυκαιμικής ρύθμισης HbA1C <7% (στις περιπτώσεις βέβαια νέων ή νεοδιαγνωσθέντων διαβητικών ο στόχος είναι HbA1C <6.5%), ενώ σε περιπτώσεις πολλών εγκατεστημένων επιπλοκών και ιδιαίτερα καρδιοαγγειακών, ο στόχος είναι HbA1C 7-8%. Το ενδιαφέρον είναι ότι τα τελευταία χρόνια από όλες τις εταιρείες προσδιορίζεται και στόχος χρόνου εντός στόχου (TIR-Time In Range) βάσει συνεχούς καταγραφής (CGM). Οι στόχοι αυτοί είναι TIR>70%, TAR (Time Above Range) <25% και TBR (Time Below Range) <5%.
Στο πρώτο θεραπευτικό βήμα απόλυτος και μοναδικός πρωταγωνιστής μέχρι πρόσφατα ήταν η μετφορμίνη. Για πολλούς λόγους. Γιατί η μετφορμίνη παρέχει αποτελεσματικότητα, ασφάλεια, ανοχή και υπάρχει εκτεταμένη και πολύχρονη εμπειρία από την χρήση της. Επίσης, στην UKPDS σχετίσθηκε με σημαντική μείωση των μικροαγγειοπαθητικών αλλά και των μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών. Εξάλλου, στις μεγάλες μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας (CVOTs) των καρδιοπροστατευτικών αγωγών GLP-1αγωνιστών και SGLT-2 αναστολέων, το 80% των ασθενών των μελετών αυτών λάμβαναν μετφορμίνη. Ο αντίλογος από την πλευρά αυτών που ισχυρίζονται ότι οι GLP-1RA και οι SGLT-2i θα πρέπει να αντικαταστήσουν την μετφορμίνη στην πρώτη θεραπευτική θέση (στους ασθενείς βέβαια υψηλού ή λίαν υψηλού κινδύνου) είναι ότι εκτός της UKPDS δεν υπάρχει άλλη RCT μελέτη (δεν έχει σχεδιασθεί) που να δείχνει την ευνοϊκή επίδραση της μετφορμίνης, ενώ και στις μεγάλες CVOT μελέτες των νέων αγωγών (οι οποίες έδειξαν την αναμφισβήτητη καρδιοπροστατευτική δράση των αγωγών αυτών στους ασθενείς λίαν υψηλού κινδύνου) στις posthoc αναλύσεις φάνηκε ότι και στο 20% των συμμετεχόντων στις μελέτες που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη πάλι υπήρχε σημαντικό καρδιαγγειακό όφελος από τις αγωγές αυτές. Έτσι, οι νέες οδηγίες EASD-ADA 2022 προτείνουν την μετφορμίνη ως πρώτο θεραπευτικό βήμα μόνο στους ασθενείς μετρίου κινδύνου.
Στο 2ο έτσι θεραπευτικό βήμα και αν το άτομο με ΣΔ δεν έχει ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή δεν έχει χρόνια νεφρική νόσο ή χρόνιες επιπλοκές ΣΔ, τότε προστίθεται στην μετφορμίνη μια εκ των υπολοίπων 6 αντιδιαβητικών αγωγών (σουλφονυλουρία ή αναστολέας DPP-4 ή πιογλιταζόνη ή αγωνιστής GLP-1 ή αναστολέας SGLT-2 ή βασική ινσουλίνη), ανάλογα με τη θεραπευτική προτεραιότητα. Εάν η προτεραιότητα είναι η αποφυγή των υπογλυκαιμιών τότε προστίθεται αναστολέας DPP-4 ή GLP-1RA ή SGLT-2i ή πιογλιταζόνη. Εάν η προτεραιότητα είναι η απώλεια βάρους προστίθεται ή GLP-1RA ή SGLT-2i ενώ εάν η προτεραιότητα είναι η αποφυγή του υψηλού κόστους τότε προστίθεται σουλφονυλουρία ή πιογλιταζόνη. (Πίνακας ΕΔΕ2022). Στις πρόσφατες οδηγίες EASD-ADA 2022 πάντως, εκτιμάται και προκρίνεται η ανάγκη γλυκαιμικής ρύθμισης και απώλειας βάρους με αντίστοιχες ισχυρές αγωγές. Έτσι για την επίτευξη ισχυρής γλυκαιμικής ρύθμισης προτείνονται οι GLP-1RA (και ιδιαίτερα η σεμαγλουτίδη ή η ντουλαγλουτίδη) και η ινσουλίνη, ενώ γίνεται αναφορά και για την τιρζεπατίδη ( διπλός αγωνιστής GLP-1 και GIP). Για δε την απώλεια βάρους συνιστώνται κυρίως η σεμαγλουτίδη, η ντουλαγλουτίδη (από τους GLP-1RA), η τιρζεπατίδη και η νταπαγλιφλοζίνη ή η εμπαγλιφλοζίνη (από τους αναστολείς SGLT-2).
Στο 3o θεραπευτικό βήμα, στους ασθενείς πάντα μετρίου κινδύνου, δημιουργείται τριάδα αγωγών με μετφορμίνη και 2 από τις 6 αγωγές του 2ου θεραπευτικού βήματος. Το ενδιαφέρον, μετά από το 3ο θεραπευτικό βήμα, είναι σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες του ADA-EASD, ότι όταν δεν επιτυγχάνεται ο θεραπευτικός στόχος με τριάδα αντιδιαβητικών δισκίων, προστίθεται πλέον αγωνιστής GRP-1 και όχι βασική ινσουλίνη (μετά την χορήγηση αγωγής GLP-1 και επί μη επίτευξης του γλυκαιμικού στόχου προστίθεται βασική ινσουλίνη). Μόνο στο άτομο με ΣΔ που ευρίσκεται σε δευτεροπαθή αστοχία στα δισκία και έχει HbA1C >10% ή και καταβολική συμπτωματολογία θα πρέπει να προστεθεί ινσουλινοθεραπεία. Αλλά και στην εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας, στα πλαίσια του 4ου θεραπευτικού βήματος (το βήμα των ενέσιμων αγωγών), προκρίνεται η προσθήκη αγωνιστών GLP-1 στην βασική ινσουλίνη και επί μη επίτευξης στόχου προσθήκη προγευματικών ταχέων αναλόγων ινσουλίνης (basal bolus σχήμα).
Οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες ADA-EASD προκρίνουν συγκεκριμένες αντιδιαβητικές αγωγές και στις χρόνιες επιπλοκές του ΣΔ:
- Στην καρδιακή ανεπάρκεια χωρίς επιφυλάξεις προτείνονται οι SGLT-2 αναστολείς (κυρίως εμπαγλιφλοζίνη και νταπαγλιφλοζίνη) και μάλιστα σε όλο το φάσμα της καρδιακής ανεπάρκειας. Δηλαδή στην καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) αλλά και στην καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HPpEF). Στην πρόταση αυτή καταλήγουν όλες οι επιστημονικές εταιρείες λόγω των εντυπωσιακών αποτελεσμάτων των μελετών EMPEROR Reduced (για την HFrEF) και EMPEROR Preserved (για την HFpEF) για την εμπαγλιφλοζίνη και των μελετών DAPA HF (για την HFrEF) και DAPA Preserved (για την HFpEF) για την νταπαγλιφλοζίνη. Στις μελέτες αυτές είχαμε σημαντική μείωση του πρωτογενούς τελικού σημείου που ήταν ο καρδιαγγειακός θάνατος ή η νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια.
- Στην αθηροσκληρυντική νόσο ή και στεφανιαία νόσο προκρίνονται κυρίως οι αγωνιστές GLP-1 ή οι αναστολείς SGLT-2 (με ή άνευ μετφορμίνης) καθώς στις μετα-αναλύσεις των CVOTs των αγωγών αυτών δείχθηκε σημαντική μείωση του κινδύνου εμφάνισης μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACE) με τις αγωγές αυτές.
- Στο ΑΕΕ υπάρχει σύσταση για την χορήγηση πιογλιταζόνης (η μοναδική αγωγή που στην δευτερογενή πρόληψη των ΑΕΕ έδειξε σημαντικό όφελος στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης νέου ΑΕΕ) ή αγωνιστών GLP-1 (και κυρίως ντουλαγλουτίδης ή σεμαγλουτίδης που στις αντίστοιχες μελέτες τους-REWIND για την ντουλαγλουτίδη και SUSTAIN-6 για την σεμαγλουτίδη έδειξαν ότι μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ).
- Στη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) οι SGLT-2i έδειξαν στις CVOT μελέτες τους αλλά και στις μελέτες σε πληθυσμούς με χρόνια νεφρική νόσο (διαβητικοί ασθενείς και μη), όπως η DAPA-CKD και η EMPEROR KIDNEY, ότι οι SGLT-2i και ιδιαίτερα η νταπαγλιφλοζίνη και η εμπαγλιφλοζίνη μειώνουν σημαντικά το σύνθετο ισχυρό νεφρικό καταληκτικό σημείο. Οι GLP-1αγωνιστές στις δικές τους αντίστοιχες μελέτες έδειξαν μείωση κυρίως του κινδύνου εμφάνισης και εξέλιξης της λευκωματινουρίας και όχι των «σκληρών» νεφρικών καταληκτικών σημείων. Για τους λόγους αυτούς προκρίνεται η χορήγηση SGLT-2i στους διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ και λευκωματινουρία, ενώ το EASD-ADA Consensus Statement 2002 προτείνει χορήγηση των SGLT-2i και σε αυτούς που έχουν μόνο λευκωματινουρία. Σε επόμενο βήμα μπορούν να χορηγηθούν και αγωνιστές GLP-1. Οι αγωνιστές μπορούν να χορηγηθούν μέχρι GFR=15, ενώ οι αναστολείς SGLT-2 μέχρι GFR=25 η νταπαγλιφλοζίνη και μέχρι GFR=30 η εμπαγλιφλοζίνη.
Η δήλωση ομοφωνίας μάλιστα ADA-EASD 2022 συστήνει και προτρέπει, ανεξάρτητα γλυκαιμικής ρύθμισης (δηλαδή ακόμα και σε επίπεδα ΗbA1C εντός στόχου) και ανεξάρτητα λήψης ή όχι μετφορμίνης, προσθήκη αγωνιστών GLP-1 ή αναστολέων SGLT-2 επί ύπαρξης καρδιαγγειακής νόσου ή καρδιακής ή νεφρικής ανεπάρκειας (στις 2 τελευταίες χρόνιες επιπλοκές πρόκριμα, όπως αναφέρθηκε, έχουν οι αναστολείς SGLT-2 συγκριτικά με τους αγωνιστές GLP-1). Οι συστάσεις αυτές προέκυψαν, όπως τονίσθηκε, σαν αποτέλεσμα των καρδιαγγειακών μελετών των νέων αντιδιαβητικών αγωγών, από τις οποίες φάνηκε ότι οι περισσότεροι αγωνιστές GLP-1 και οι αναστολείς SGLT-2 μειώνουν σημαντικά τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα, ενώ κάποιες αγωγές από τις κατηγορίες αυτές (λιραγλουτίδη και εμπαγλιφλοζίνη) μειώνουν και τον κίνδυνο θανατηφόρων συμβαμάτων.
Στα τελευταία συνέδρια επίσης για τον ΣΔ επισημαίνεται η αξία της δομημένης, συνεχούς αυτό-παρακολουθήσεως του σακχάρου από το άτομο με ΣΔ ώστε να συλλέγονται πληροφορίες που θα επιτρέψουν στον θεράποντα ιατρό να προσδιορίσει το κατάλληλο θεραπευτικό σχήμα, να δώσει οδηγίες για την τιτλοποίηση της ινσουλινοθεραπείας αλλά και να εκτιμήσει την μεταβλητότητα γλυκόζης που σήμερα θεωρείται σημαντικός καρδιαγγειακός δείκτης κινδύνου (η μεγάλη μεταβλητότητα των τιμών του σακχάρου συνδέεται σημαντικά με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο). Έτσι, απαιτείται αυστηρή παρακολούθηση για να υπάρχουν αξιόπιστες πληροφορίες για την γλυκαιμική κατάσταση και την γλυκαιμική μεταβλητότητα του ασθενούς. Σήμερα ήδη υπάρχουν συσκευές συνεχούς καταγραφής σακχάρου με αναίμακτο τρόπο ( πχ. συσκευές με τεχνολογία Flash) που διευκολύνουν τα μέγιστα τον προαναφερθέντα στόχο, ενώ διευκολύνουν και τον ινσουλινοθεραπευόμενο ή ινσουλινοεξαρτώμενο άτομο με ΣΔ να τροποποιήσει και να διορθώσει την δόση της ινσουλίνης που κάνει.
Στις πρόσφατες EASD-ADA 2022 οδηγίες δίνεται έμφαση στις κοινωνικές παραμέτρους της υγείας, στην αντιμετώπιση της κοινωνικοοικονομικής κατάστασης (εκπαίδευση, εισόδημα, απασχόληση) των ασθενών, στην βελτίωση των συνθηκών διαβίωσης και εργασίας, στο κοινωνικοπολιτισμικό υπόβαθρο, στους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες που επηρεάζουν τη διαβίωση με διαβήτη και προσδιορίζουν έτσι την επίτευξη ή μη, ικανοποιητικών ιατρικών εκβάσεων και ψυχολογικής ευεξίας.
Έμφαση δίνεται επίσης στην ολιστική προσωποκεντρική φροντίδα και στον κύκλο αποφάσεων για την ασθενοκεντρική αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2 και στην συμφωνία μεταξύ ιατρού και ασθενούς για το θεραπευτικό πλάνο με καθορισμό στόχων συγκεκριμένων, μετρήσιμων, επιτεύξιμων, ρεαλιστικών και με συγκεκριμένο χρονικό ορίζοντα.
Γιατί πραγματικά η ασθενοκεντρική θεώρηση θεραπείας εξασφαλίζει τη σωστή εξατομίκευση αγωγής και κυρίως την επιτυχή συμμόρφωση στη θεραπεία του ασθενούς, θέμα που πρέπει να είναι το πρώτο μέλημα των θεραπευτών, όπως αναφέρει καταληκτικά και το EASD-ADA 2022 consensus statement.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Davies M, Aroda V, Collins B, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes 2022. A Consensus Report by the ADA and the EASD. Diabetes Care 2022; 45: 2753-2786.
- American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Clin Diabetes 2022; 40: 10-38.
- Eλληνική Διαβητολογική Εταιρεία: Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στον ΣΔ2: Κατευθυντήριες οδηγίες για τον ΣΔ 2022; 39-59.
- Kelsey M, Nelson A, Green J, et al. Guidelines for CV Risk Reduction in patients with DM2. JACC 2022; 79: 1849-1857.
- American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2022 Update. Endocr Pract. 2022; 28: 923-1049.
- Αδημοσίευτο κείμενο του κ. Μελιδώνη από το βιβλίο “Μεταβολισμός
και Μεταβολική Παθολογία 2022″ που θα παρουσιαστεί στις Ημερίδες
Μεταβολισμού 17 Δεκ.2022.
CMJ 2022; 5: 332-334
