COVID-19 και Υπέρταση

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

COVID-19 and Hypertension

Η πρώτη περίπτωση πνευμονίας προκληθείσα από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού 2 (SARS-CoV-2) αναφέρθηκε στην Wuhan, Κίνα, την 31^η Δεκεμβρίου 2019. Στη συνέχεια (Μάρτιος 2020), η νόσος από τον κορωναϊό 2019 (COVID-19), έχει διασπαρεί σε όλο τον κόσμο. Ο SARS-CoV-2 είναι ανθρώπινος κορωναϊός, ο οποίος δεν ανήκει στην ομάδα των καλοήθων κορωναϊών που προκαλούν το κοινό κρυολόγημα, αλλά σε μικρή ομάδα των κορωναϊών που προκαλούν σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού – SARS και Μέσης Ανατολής αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού – MERS).¹ Τα κλινικά και επιδημιολογικά χαρακτηριστικά της COVID-19 έχουν αναλυθεί σε πολλαπλές δημοσιεύσεις.¹ Από την ανάλυση των υπαρχόντων δεδομένων έχει βρεθεί ότι ορισμένες ειδικές συννοσηρότητες συνοδεύονται με αυξημένο κίνδυνο της λοιμώξεως και χειροτέρευση των εκβάσεων με ανάπτυξη αυξημένης βαρύτητας πνευμονική βλάβη και θνησιμότητας. Οι πλέον συχνές αναφερθείσες συννοσηρότητες σε μια αναφορά ήταν υπέρταση 30%, διαβήτης 19% και στεφανιαία καρδιακή νόσος 8%.² Σε μια άλλη μελέτη βρέθηκε ότι οι πλέον συχνές συννοσηρότητες σε ασθενείς με COVID-19 που ανέπτυξαν σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας ήταν υπέρταση 27%, διαβήτης 19% και καρδιαγγειακή νόσος 6%.³

Επίπτωση της Υπερτάσεως σε Ασθενείς με COVID-19: Όπως αναφέρθηκε, η επίπτωση της υπερτάσεως μεταξύ ασθενών με COVID-19 κυμαίνεται από 15% – 35%.^4,5 Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για αυτές τις διακυμάνσεις. Η μέση ηλικία ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με αυξημένη επικράτηση της υπερτάσεως,^6,7 η οποία μπορεί να είναι ο πλέον σημαντικός λόγος για την διαφορετική επίπτωση των υπερτασικών ασθενών μεταξύ των διαφόρων μελετών. Η προκεχωρημένη ηλικία συνοδεύεται με υψηλότερα επίπτωση με άλλες συννοσηρότητες, όπως διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια, αρτηριακή υπέρταση και παχυσαρκία οι οποίες καθ’ ολοκληρίαν αυξάνουν την αναλογία των υπερτασικών ασθενών.^8,9
Ο Li και συνεργάτες αναλύοντας 6 μελέτες βρήκαν ότι η επίπτωση της υπερτάσεως, καρδιο- και εγκεφαλικής αγγειακής νόσου και διαβήτου σε ασθενείς με COVID-19 ήταν 17,1%, 16,4% και 9,7%, αντιστοίχως.¹⁰ Η συχνότητα της υπερτάσεως, καρδιο- και εγκεφαλικής αγγειακής νόσου και διαβήτου ήταν δύο έως τρεις φορές υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρού τύπου COVID-19 έναντι αυτών με μη σοβαρά νόσο.¹⁰ Σε μία κοχόρτη μελέτη 44.672 ασθενών δημοσιευθείσα από το Κινεζικό CDC¹¹, η επίπτωση της υπερτάσεως ήταν 12,8% σε ολόκληρη την ομάδα των ασθενών και 39,7% σε ασθενείς που τελικώς απεβίωσαν.¹¹ Αυτές οι συνυπάρξεις μπορεί, εντούτοις, να συγχέονται από την υψηλή επίπτωση της υπερτάσεως στο γεροντικό πληθυσμό, καθόσον τα γεροντικά άτομα έχουν σημαντικώς χειρότερες εκβάσεις, περισσότερο σοβαρή πορεία της νόσου και υψηλή συχνότητα θνησιμότητας έναντι των νεώτερων ασθενών.¹² Όθεν, ενώ η υπέρταση φαίνεται ότι συνοδεύεται με πλέον σοβαρά νόσο, υψηλότερο κίνδυνο συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και αυξημένη θνησιμότητα σε μη προσαρμοσμένες αναλύσεις, δεν υπάρχει ισχυρά ένδειξη που να υποδεικνύει αυξημένη ευαισθησία των ασθενών με υπέρταση στην COVID-19, όπου γίνεται προσαρμογή για άλλους παράγοντες κινδύνου.¹³

Η υπέρταση, ως χρόνια νόσος, σημαίνει προφλεγμονώδη κατάσταση όπως φαίνεται σε διάφορες λοιμώδης νόσους, όπως επίσης η εξασθένηση της συγγενούς ανοσολογικής απαντήσεις, αποτελεί ένα σημαντικό συστατικό της COVID-19 παθογενέσεως, ιδιαιτέρως σε κριτικούς ασθενείς.

Σημασία της Υπερτάσεως σε Ασθενείς με COVID-19: Η αρτηριακή υπέρταση (ΑΠ) είναι μία πολύ συχνή κατάσταση σε ασθενείς me σοβαρά COVID-19. Η σχέση μεταξύ υψηλής ΑΠ και αυξημένου κινδύνου πνευμονίας αναλύθηκε στην μελέτη των Gupta και συνεργατών που περιελάμβανε 107.310 υπερτασικούς ασθενείς με 3% των ασθενών να αναπτύσσουν πνευμονία.¹⁴ Η ανάλυση των δεδομένων έδειξε ότι ο κίνδυνος της αναπνευστικής νόσου είναι σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς με υπέρταση. Οι ασθενείς με υπέρταση βρέθηκε επίσης ότι είναι σε υψηλότερο κίνδυνο οξείας αναπνευστικής νόσου και χρόνιας κατωτέρας αναπνευστικής νόσου ανεξάρτητα ηλικίας, φύλου, κατάσταση καπνίσματος και μυϊκής μάζας. Η γενίκευση αυτών των αποτελεσμάτων στην COVID-19 είναι ευλογοφανής και οδήγησε όπως ορισμένες μελέτες για την υπέρταση ως ένδειξη της COVID-19 βαρύτητας.
Διάφορες μελέτες έχουν διερευνήσει τη μεταβλητότητα της βαρύτητας της COVID-19 νόσου σε ασθενείς με υπέρταση και φαρμακευτική θεραπεία. Ο Chen και συνεργάτες ανέφεραν ότι μεταξύ 3.017 νοσοκομειακών COVID-19 ασθενών, 53% είχαν διαγνωστεί με υπέρταση.¹⁵ Επιπλέον, οι συχνότητες θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών με υπέρταση θεραπευόμενους με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE I) (27%), όπως επίσης για ασθενείς με αποκλειστές του υποδοχέως της αγγειοτενσίνης II (ARBs) (33%), ήταν χαμηλότερες συγκριτικά με άλλους αντιϋπερτασικούς παράγοντες (39%). Όθεν, αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη συνέχιση με ACE και ARB θεραπεία για COVID-19 υπερτασικούς ασθενείς.
Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίχθηκαν από μια άλλη αναδρομική μελέτη¹⁶, όπου 126 COVID-19 ασθενείς με υπέρταση διαιρέθηκαν στην ομάδα ARBs (43 ασθενείς) και όχι ARBs/ACE Is (83 ασθενείς) σύμφωνα με τα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Μια ομάδα COVID-19 ασθενών χωρίς υπέρταση απετέλεσε την άλλη ομάδα με βάση την ηλικία και φύλο. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η ARBs ομάδα είχε χαμηλότερη αναλογία στους κριτικούς ασθενείς (9,3% έναντι 22,9%, p = 0,061) και χαμηλότερη συχνότητα θανάτου (4,7% έναντι 13,3%, p = 0,216).

Εντούτοις, αυτές οι διαφορές δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές.

Παρομοίως, ο Roncon και συνεργάτες¹⁷ μελέτησαν τη βαρύτητα της νόσου σε ασθενείς με υπέρταση που χρησιμοποιούσαν ACE I, ARBs, αποκλειστές των διάυλων ασβεστίου (CCB) και βήτα-αποκλειστές (ΒΒ), συγκριτικά με ασθενείς που δεν ελάμβαναν οποιοδήποτε αντιϋπερτασικό φάρμακο. Η μελέτη περιελάμβανε μόνο 46 υπερήλικους ασθενείς, (ηλικία> 65 έτη). Τα δε αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς που ελάμβαναν ARBs είχαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο αναπτύξεως σοβαράς νόσου συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς φάρμακα. Εντούτοις, αν και οι ασθενείς που έλαβαν ACE I, CCB και BB είχαν χαμηλότερο κίνδυνο αναπτύξεως σοβαράς νόσου, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική σύγκριση προς τους ασθενείς χωρίς φάρμακα. Αυτό μπορεί να οφείλεται στον περιορισμένο αριθμό των ασθενών αυτών των φαρμάκων συγκριτικά προς ARBs.

Σε άλλη μελέτη¹⁸, οι συγγραφείς βασιζόμενοι σε αναδρομικές μελέτες με διαφορετικά αντιϋπερτασικά φάρμακα, αμφισβητούν ότι οι CCBs έχουν σημαντική αποτελεσματικότητα στους COVID-19 ασθενείς. Πάντως, επ’αυτού χρειάζονται περισσότερες μελέτες.

Αν και οι ανωτέρω αναφερθείσες μελέτες έδειξαν ότι τα αντιϋπερτασικά φάρμακα είναι ευεργετικά για τους COVID-19 ασθενείς, σε μία πρόσφατη, παρατηρητική μελέτη¹⁹ βρέθηκε ότι οι ασθενείς με υπέρταση που λαμβάνουν ACE/ARB φάρμακα έχουν υψηλότερο κίνδυνο αναπτύξεως σοβαράς περίπτωσης της COVID-19 (p = 0.064). Εντούτοις, αυτή δεν ήταν στατιστικώς σημαντική διαφορά και μπορεί να οφείλεται στον περιορισμένο αριθμό των ασθενών με υπέρταση (75 από 274 COVID-19 ασθενείς). Επίσης, η ομάδα των ασθενών με υπέρταση ήταν υπερήλικες και είχαν περισσότερες συννοσηρότητες, όπως χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη και αγγειακή εγκεφαλική νόσο, έναντι των ασθενών χωρίς υπέρταση.

Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι σε μία άλλη μελέτη²⁰ υποθετικά η θεραπεία της υπερτάσεως με ACE και ARB, της οποίας τα αποτελέσματα συνίστανται στην υπερλειτουργία του ACE2, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αναπτύξεως σοβαράς COVID-19. Αυτή βασίστηκε σε μία ολοκληρωμένη βασική μελέτη που υποδηλώνει ότι ο SARS-CoV-2 χρησιμοποιεί ACE2 ως υποδοχέα.²¹ Αυτή επίσης ανέφερε ότι η CCB θεραπεία της υπερτάσεως δεν προκαλεί την υπερλειτουργία του ACE2 η οποία με τη σειρά της αποτελεί ασφαλή θεραπεία της υπερτάσεως σε COVID-19 ασθενείς. Πάντως, αυτή η θεωρία δεν υποστηρίζεται από τις προηγουμένως αναφερθείσες αναδρομικές μελέτες σε COVID-19 ασθενείς που ελάμβαναν ACE και ARBs.¹⁵ Όμως, ο Sanchis-Gomar και συνεργάτες, αναφέρουν ότι διάφοροι οργανισμοί υγείας έχουν συστήσει τη συνέχιση της χρήσεως των ACE και ARBs για τη θεραπεία της υπερτάσεως στους COVID-19 ασθενείς. Επίσης βρέθηκε, με βάση αυτήν τη μελέτη ανασκόπησης, ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ ACE και ARBs για την αντιμετώπιση της υπερτάσεως, με τους ARBs να έχουν πλέον ευνοϊκή προοπτική για σοβαρές περιπτώσεις COVID-19.

Από τις δημοσιευθείσες συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις, όσον αφορά τις επιδράσεις της υπερτάσεως επί της COVID-19 βαρύτητας, παρατηρήθηκαν τα εξής: Η υπέρταση είναι μία μείζονα συννοσηρότητα της θνησιμότητας COVID-19 περιπτώσεων.²² Παρομοίως, ο Zuin και συνεργάτες σε μια άλλη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση βρήκαν ότι COVID-19 ασθενείς με υπέρταση έχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας. Βρέθηκε επίσης ότι οι COVID-19 ασθενείς με υπέρταση έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εισαγωγής στη ΜΕΘ.²³

Οι μηχανισμοί της πιθανής συσχετίσεως και πιθανή σχετική των αξιοπιστία έχουν ανασκοπηθεί προσφάτως από την European Society of Hypertension.²⁴ Η θεωρούμενη συσχέτιση μεταξύ υπερτάσεως και COVID-19 μπορεί να σχετίζεται με το ρόλο του ACE2. Ο ACE2 είναι το στοιχειώδες κλειδί στο σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS), το οποίο είναι κριτικό συστατικό στην παθοφυσιολογία της υπερτάσεως. Ο ACE2 είναι ένας ρυθμιστής του RAAS, μίας κριτικής σημασίας νευροορμονικής οδού η οποία ρυθμίζει την αρτηριακή πίεση και το ισοζύγιο υγρών.²⁵ Το τελικό προϊόν του RAAS, η αγγειοτενσίνη 2, είναι μια αγγειοδραστική ορμόνη-κλειδί, η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου 1 (ΑΤ1) που ευρίσκεται στην καρδία, πνεύμονες, αιμοφόρα αγγεία, νεφρούς και επινεφρίδια και παίζει κεντρικό ρόλο στην υπερτροφία και ίνωση του μυοκαρδίου, φλεγμονή, αγγειακή ανακατασκευή και αθηροσκλήρωση.²⁶ Ο ACE2 εκφράζεται σε ορισμένους ανθρώπινους ιστούς συμπεριλαμβανομένων του ρινικού επιθηλίου, καρδιάς, νεφρών και πνευμόνων και αδρανοποιεί την αγγειοτενσίνη II ελαττώνοντας τις αγγειοσυσπαστικές και μυοπολλαπλασιαστικές επιδράσεις.²⁶

ο SARS-CoV-2 συνδέεται με τον ACE2 υποδοχέα μέσω της ακίδας (S) πρωτεΐνης για να επιτρέψει την είσοδο εντός των κυττάρων του ξενιστού. Αυτό το σύμπλεγμα είναι ενδοκυστωμένο για την προς τα κάτω ρύθμιση του ACE2 και με αποτέλεσμα την τοπική συσσώρευση της αγγειοτενσίνης II. Η σοβαρή αναπνευστική νόσος είναι ορόσημο της COVID-19 και η πρωτοπαθής αιτία της νοσηρότητας και θνησιμότητας λόγω τοπικής ενεργοποιήσεως του RAAS είναι ο προταθής μηχανισμός για σοβαρή πνευμονική βλάβη.²⁶

Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα της σχετικά μεγάλης παρουσίας της υπερτάσεως μεταξύ των κριτικώς πασχόντων COVID-19 ασθενών, υπάρχει αυξημένο ενδιαφέρον όσον αφορά τον πιθανό κίνδυνο συνδυαζόμενο με τη χρήση των RAAS αναστολέων. Το θέμα αυτό συζητά δηλαδή κατά πόσον οι ACE I₂ και ARBs αυξάνουν την έκφραση του ACE2 και όθεν διευκολύνουν την COVID-19 λοίμωξη ή συμβάλλουν σε πλέον σοβαρά νόσο.²⁷ Ευρήματα από μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ασυνεπείς επιδράσεις των RAAS αναστολέων επί των ACE2 επιπέδων και ιστικής δραστηριότητας με κάποια υπερδραστηριότητα τον ACE2, ενώ άλλοι δε βρήκαν κάποια μεταβολή.²⁶ Ενώ σε διασταυρούμενες μελέτες στους ανθρώπους εκτίθενται σε μακράς διαρκείας RAAS αναστολέως θεραπείες, η δραστηριότητα του πλάσματος ACE2 δεν ήταν υψηλότερη στα θεραπευόμενα άτομα.²⁶

Λόγω του ενδιαφέροντος όσον αφορά το θεωρητικό κίνδυνο της RAAS αναστολής στους COVID-19 ασθενείς, ορισμένοι κλινικοί έχουν συστήσει τη διακοπή αυτών των αντιϋπερτασικών παραγόντων. Προσφάτως, δεν υπάρχει σημαντική ένδειξη ότι η απόσυρση των ACE – Is ή ARBs προλαμβάνει  την λοίμωξη ή επηρεάζει τις κλινικές εκβάσεις.²⁸ Ορισμένες περιπτώσεις εμφράγματος μυοκαρδίου, μυοκαρδίτιδας και μυοκαρδιοπάθειας έχουν αναφερθεί μεταξύ COVID-19 ασθενών και η διακοπή των καρδιοπροστατευτικών μπορεί να προκαλέσει την κλινική αντιρρόπηση. Σε μία αναδρομική κινέζικη μελέτη 1.128 νοσοκομειακών, υπερτασικών ασθενών βρέθηκε ότι η χρήση σε εσωτερικούς ασθενείς ACE-Is ή ARBs συνοδεύεται με χαμηλότερο κίνδυνο όλων των αιτιών θνησιμότητας όταν συγκρίθηκε σε μη χρησιμοποιούντες αυτά τα φάρμακα.²⁹ Σε μία μελέτη 6.272 ασθενών από την Λομβαρδία, Ιταλία, εξετάστηκε η βαρύτητα της νόσου με βάση την ACE-Is ή ARBs χρήση και βρέθηκε ότι ούτε οι ARBs ούτε οι ACE Is συνδυάζονται συστηματικά με COVID-19 περιπτώσεις ή θανατηφόρες εκβάσεις.³⁰ Ο Reynolds και συνεργάτες³¹ ανέφεραν την μη αλληλεπίδραση οποιασδήποτε ομάδας αντιϋπερτασικών φαρμάκων και κινδύνου της COVID-19 λοιμώξεως.³¹ Από την βιβλιογραφία προκύπτει ότι δεν ανευρίσκονται υψηλότερες συχνότητες της λοιμώξεως, μεγαλύτερη βαρύτητα της νόσου ή αυξημένη θνησιμότητα μεταξύ ασθενών θεραπευομένων με RAAS αναστολείς.³²

Συμπέρασμα

Με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία εισέτι δεν υπάρχει ένδειξη ότι η υπέρταση σχετίζεται με την έκβαση της COVID-19 λοιμώξεως ή ότι οι ACE αναστολείς ή η χρήση ARBs είναι επιβλαβής ή για υποτιθέμενο όφελος κατά τη διάρκεια της COVID-19 πανδημίας. Η χρήση αυτών των παραγόντων θα πρέπει να διατηρείται για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης έως και αυτοί δεν θα πρέπει να διακόπτονται με τουλάχιστον την τρέχουσα ένδειξη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Καραχάλιος ΓΝ. Κορωναϊός-19. Καινοφανής ιός, Νέος Κίνδυνος. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 7-25.
2. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course, and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan. A retrospective cohort study. Lancet 2020; 395: 1054-1062.
3. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994.
4. Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J 2020; 55(55): 2000547.
5. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506.
6. Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes in patients with coronavirus 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020.
7. Liou K, Fang YY, Dengy Y, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospital in Hubei province. Chin Med J (Engl) 2020; 133: 1261-1267.
8. Zhou D, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395: 1054-1062.  
9. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; 323: 1061-1069.
10. Li B, Yang J, Zhao F, et al. Prevalence and impact of cardiometabolic diseases on COVID-19 in hina. Clin Res Cardiol 2020; 109: 531-538.
11. Epidemiology Working Group for NCIP Epidemic Response. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. Chin J Epidemiol 2020. 5394.
12. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. China Medical Treatment Expert Group for COVID-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; doi:10.1056/NEJMoa2002032.
13. Drager LF, Pio-Abreu A, Lopes RD, Bortolotto LA. Is hypertension a real risk factor for poor prognosis in the COVID-19 pandemic? Curr Hypert Rep 2020; 22: 43-48.
14. Gupta R, Ghosh A, Kumar A. Clinical consideration for patients with diabetes at times of COVID-19 epidemics. Diabetes Metabol Syndr: Clin Res Rev 2020; 14: 211-212.
15. Chen Y, Gong X, Wang I, Guo I. Effects of hypertension, diabetes and coronary heart disease severity: a systematic review and meta-analysis med Rxiv,p.doi: https://10.1101/2020.03.25.20043133,2020.
16. Zuin M, Rigatelli G, Zulliani G, et al. Arterial hypertension and risk of death in patients with COVID-19 infection: Systematic review and meta-analysis. J Infect, p.doi: https://doi.org/10.1016/j.infect2020.03.059,2020.
17. Roncon L, Zuim DM, Zulliani G. Patients with arterial hypertension and COVID-19 are at a higher risk of ICU admission. Br J Anaesth p.doi:https://doi.org/10.1016/j.bia2020.04.056,2020
18. Phyllis TL. Hepatitic C virus associated alterations in lipid and lipoprotein levels: Helpful or harmful to the heart. Clin Infect Dis 2017; 65: 566-567.
19. Wei C, Gao Q, Gao Y, et al. Cholestertol metabolisn impact on SARS-CoV-2 infection. Prognosis, Entry, and Antiviral Therapy. Med Rxiv 200.
20. Meher G, Bhattacharjs, Chakraborty H. Membrane cholesterol modulates oligometric status and peptide-membrane interaction of severe acute respiratory syndrome coronavirus fusion peptide. J Phys Chem 2019; 123: 10654-10662.
21. Ren X, Glend J, Yiu J, et al. Importance of cholesterol for infection of cells by transmissible gastroentreritis virus. Virus Res 2008; 137: 220-224.
22. Zaki N, Alashwal H, Ibrahim S. Association of hypertension, diabetes, stroke, kidney disease, and high-cholesterol in COVID-19 disease severity and fatality: a systematic review. https://doi.org/10.1101/2020.06.16.20132639.
23. Kreutz R, Algharaby E, Arizi M, et al. Hypertension, the renin angiotensin system and the risk of lower respiratory tract infections and lung injury: implications for COVID-19. European Society of Hypertension COVID-19 Task Force Review of Evidence. Cardiovasc Rep 2020, doi.10.1093/crv/cvaa097.
24. Bunyyavanich S, Do A, Vicencio A. Nasal gene expression of angiotensin converting enzyme 2 in children and adults. N Engl J Med May 2020.
25. Ni W, Yang X, Yang D, et al. Role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in COVID-19. Critical Care 2020; 22: 422-431.
26. Patel AB, Verna A. COVID-19 and angiotensin receptor blockers: what is the evidence? JAMA March 2020.
27. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Renin-angiotensin-aldosteron system inhibitors in patients with COVID-19. N Engl J Med 2020; 382: 1653-1659.
28. Zhang P, Zhu L, Cai L, et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ Res 2020; 126: 1671-1681.
29. Mancia G, Rea F, Ludergani M, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system blockers and the risk of COVID-19. N Engl J Med 2020; 382: 2431-2440.
30. Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19. Engl J Med 2020; 382: 2441-2448.
31. Kanwal A, Argawala A, Martin LW, et al. COVID-19 and hypertension: what we know and don’t know. Amer Coll Cardiology July 06, 2020.
32. Schiffrin EL, Flack JM, Ito S, et al. Hypertension and COVID-19. Am J Hypert 2020; 33: 373-374.