Υψηλής Ευαισθησίας Καρδιακή Τροπονίνη Ι και Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

High Sensitivity Cardiac Troponin I and Acute Coronary Syndromes

Όταν οι ασθενείς με θωρακικό άλγος (ή άλλα συμπτώματα που υποδηλώνουν οξύ στεφανιαίο σύνδρομο – ΟΣΣ) παρουσιάζονται στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών, η αντιμετώπιση συνίσταται στην ταχεία έρευνα για τον αποκλεισμό του ΟΣΣ. Το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο αντιπροσωπεύει ένα εύρος κλινικών εκδηλώσεων της ισχαιμίας του μυοκαρδίου που τοποθετείται από το έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανύψωση του ST-τμήματος μέχρι το έμφραγμα με μη ανυψωμένο ST-τμήμα και ασταθή στηθάγχη^1-3. Το έμφραγμα του μυοκαρδίου με ST-τμήμα ανυψωμένο διαγιγνώσκεται από τα ειδικά ευρήματα του ηλεκτροκαρδιογραφήματος και προμηνύει υψηλό κίνδυνο θανάτου. Το έμφραγμα του μυοκαρδίου με ST-τμήμα μη ανυψωμένο και η στηθάγχη τυπικώς προκαλούνται από την παρουσία εμφράγματος του μυοκαρδίου και είναι συχνά κλινικώς δυσδιάκριτα επειδή υπάρχει ομοιότητα στα συμπτώματα και διαλείποντα ή μη ειδικά ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα κατά την παρουσίαση. Το 2000, η European Society of Cardiology και το American College of Cardiology (ESC/ACC) από κοινού αναθεώρησαν την νέκρωση του μυοκαρδίου για να ενσωματώσουν τους προσδιορισμούς της καρδιακής τροπονίνης (cTn) ως διαγνωστικό προσδιορισμό. Το 2007, οι ESC/ACC/ American Heart Association (AHA) εκσυγχρόνισαν τον ορισμό του εμφράγματος του μυοκαρδίου και υποστήριξαν ότι η «αύξηση και / ή πτώση» της cTn κατά την διάρκεια των έξι έως εννέα ωρών της χρονικής περιόδου που χρησιμοποιείται για το ανωτέρο όριο του φυσιολογικού (99^th αναλογία) στον πληθυσμό αναφοράς ως προλεγομένη για να ταξινομηθεί ως οξύ και αναπτυσσόμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου³. Οι σχεδιαζόμενος χρόνος για την αξιολόγηση της cTn, μετά την πρώτη μέτρηση έχει ελαττωθεί στις τρείς έως έξη ώρες στην Τρίτη γενική αποδοχή εμφράγματος του μυοκαρδίου του 2012⁴.

Οι καρδιακές τροπονίνες έχουν επί μακρόν χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτες εκλογείς στην βοήθεια της διαγνώσεως του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Οι c-Τροπονίνη Τ και c-Τροπονίνη Ι είναι ειδικές καρδιακές δομικές πρωτεΐνες. Εάν υπάρχει βλάβη στο μυοκύτταρο θα απελευθερωθεί τροπονίνη. Αυτή δεν δεικνύει τον μηχανισμό της μυοκυτταρικής βλάβης.    

Αυτή έχει από 0,5μg/L στις πρώτης γενεάς δοκιμασίες προς τα σύγχρονα επίπεδα των 0,05-0,1μg/L (Τρίτη γενεά), η οποία χρησιμοποιείται ακόμη ευρέως. Προσφάτως αναπτύχθηκαν δοκιμασίες υψηλής ευαισθησίας της τροπονίνης με τις οποίες μετρώνται πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις (συγκεντρώσεις της τάξεως των 0,003μg/L ή 3ng/L). Αυτές οι δοκιμασίες έχουν βελτιώσει τον προσδιορισμό των κατωτέρων επιπέδων, επιτρέποντας την μέτρηση των επιπέδων της τροπονίνης ακόμη και σε υγιή άτομα⁶. Η hscTN θα αρχίσει να αυξάνεται 3-4 ώρες μετά την βλάβη και μπορεί να παραμείνει αυξημένη για περισσότερο των 2 εβδομάδων. Αυτή η υπερβολικά ευαίσθητη δοκιμασία εξαλείφει την ανάγκη για αναμονή αρκετών ωρών μετά την εμφάνιση των θωρακικών αλγεινών συμπτωμάτων, όπως συνέβαινε με τις προηγούμενες δοκιμασίες, προκειμένου να καταστεί πραγματικώς διαπιστωσίμη η κυκλοφορούσα τροπονίνη για την κατοχύρωση ή αποκλεισμό του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Η διαγνωστική ευαισθησία των hscTn δοκιμασιών (ικανότητα αποκλεισμού εμφράγματος του μυοκαρδίου) φτάνει στο 90-95% όταν η εξέταση γίνεται κατά την εισαγωγή. Εάν, πάντως, το δείγμα ληφθεί 3-6ώρες μετά την εισαγωγή, με επανάληψη σε 6 ώρες σε ασθενείς που ακόμη θεωρούνται ότι είναι σε κίνδυνο⁷, αν και κάποια ένδειξη συνιστά ότι οι 3 ώρες μπορεί να είναι πολύ ενωρίς για ασθενείς παρουσιαζόμενοι πρωίμως μετά το άλγος⁸.

Υψηλής Ευαισθησίας Τροπονίνες στα Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα

Οι υψηλές ευαισθησίας τροπονίνες έχουν σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι των προηγούμενων δοκιμασιών. Αυτές παρέχουν την δυνατότητα για την πρώϊμη διαπίστωση τον εμφράγματος του μυοκαρδίου έναντι των παλαιοτέρων δοκιμασιών. Επί πλέον με τις hscTn δοκιμασίες, διαπιστώνονται περισσότεροι ασθενείς με μυοκαρδιακή βλάβη και αυτοί που είναι αυξημένου κινδύνου μελλοντικών καρδιακών συμβαμάτων⁹.

Η βελτιωμένη ευαισθησία καταλήγει σε μια μειωμένου κόστους ειδικότητα. Έτσι τα hscTn επίπεδα μπορεί να είναι ηπίως αυξημένα σε αριθμό άλλων κλινικών καταστάσεων (Πίνακας 1), ειδικώς στη σταθερά στεφανιαία αρτηριακή νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια, αριστερά κοιλιακή υπερτροφία, πνευμονική καρδία, νεφρική ανεπάρκεια και ακόμη στον φυσιολογικό γενικό πληθυσμό. Αυτή η έλλειψη ειδικότητας μπορεί να οδηγήσει σε υπερδιάγνωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου με όλα τα επακόλουθα (εισαγωγή στο νοσοκομείο, ακατάλληλη θεραπεία κ.α.)

Συνιστάται όπως οι υψηλής ευαισθησίας τροπονίνες όπως αποτελέσουν το πρότυπο της φροντίδας για την διαλογή των ασθενών με θωρακικών άλγος και την διάγνωση μυοκαρδιακής βλάβης, αντικαθιστώντας όλους τους προηγούμενους βιοδείκτες, όπως η μυοσφαιρίνη, CK-MB και των προηγούμενων δοκιμασιών της τροπονίνης.

Κλινικές Εφαρμογές της Υψηλής Ευαισθησίας Τροπονίνης στην Διάγνωση του Οξέος Εμφράγματος του Μυοκαρδίου

Όλες οι οδηγίες που αφορούν το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου συνιστούν την εν σειρά λήψη δειγμάτων αίματος για τον προσδιορισμό της αυξήσεως και / ή πτώσεως των τιμών της cTn, παρέχοντας την δυνατότητα στην αυξημένη σημαντικά υποψία για την ύπαρξη του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ατυχώς, δεν υπάρχει ο οριστικός ορισμός, βασιζόμενος σε δεδομένα, της ιδεώδους σημαντικώς αυξήσεως / πτώσεως της εν σειράς αναλύσεως των συγκεντρώσεων της cTn. Πάντως, η προσέγγιση της διαγνώσεως του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου διευκολύνεται από την χρήση των cTn δοκιμασιών με αρίστη ακρίβεια που είναι ικανή για τον αξιόπιστο προσδιορισμό των τιμών με την πάροδο του χρόνου. Από αυτό το σημείο διαμορφώνεται η κλινική αξία των hs-cTn δοκιμασιών οι οποίες χαρακτηρίζονται από την αποδεκτή ακρίβεια των οδηγιών^10,11. Η παρεχόμενη βοήθεια από τις hscTn δοκιμασίες οφείλεται στην ικανότητα αυτών για την κατοχύρωση ή αποκλεισμό του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου περισσότερο ταχέως μεταθέτοντας την αναμονή από το παράθυρο των 6 ωρών για τις σύγχρονες δοκιμασίες σε παράθυρο 2 έως 3 ωρών για τις υψηλής ευαισθησίας δοκιμασίες⁸.  Πράγματι, ο Reichlin και οι συνεργάτες¹² προσδιόρισαν την κλινική χρησιμότητα των απολύτων και σχετικών hs-cTn μεταβολών στην πρώϊμη διάγνωση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αυτοί έδειξαν η επιτευχθείσα ευαισθησία των απολύτων μεταβολών της hs-cTn σύμφωνα προς τα βασικά επίπεδα (≥14ng/L) στις 2 ώρες ήταν 90%, ενώ η θετική και αρνητική προλεγόμενη τιμή ήταν 76% (στην 0 ώρα – οριακή) και 95% (στις 2 ώρες) αντιστοίχως.

Η επίδραση της hscTn δοκιμασίας επι της πρωίμου διαγνώσεως του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της προγνωστικής επιβιώσεως έχει αναφερθεί εκτεταμένως. Ο Yip και συνεργάτες¹³ σε μία αναδρομική ανάλυση ασθενών με υποψία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου έδειξαν ότι η εισαγωγή της hscTr-I φαίνεται συνοδεύεται με πλέον ταχεία διάγνωση με βραχυτέρα παραμονή στο επείγον τμήμα και της συχνότητας της στεφανιαίας αγγειογραφίας αλλά όχι αύξηση της συχνότητας εισαγωγής στο νοσοκομείο, επεμβατικής συχνότητας θεραπείας ή ενδονοσοκομειακής θνητότητας.

Ο Shah και συνεργάτες¹⁴ εκτίμησαν την, αναλόγως του φύλου, ειδική διαγνωστική κατεύθυνση για την διάγνωση εμφράγματος του μυοκαρδίου με την χρήση της δοκιμασίας της υψηλής ευαισθησίας Τροπονίνης Ι. Αυτή η προοπτική cohort μελέτη περιελάμβανε άτομα που παρουσιάστηκαν στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών νοσοκομείου της Σκωτίας με την υποψία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου. Οι συγκεντρώσεις της καρδιακής τροπονίνης Ι μετρήθηκαν κατά την εισαγωγή και πάλι μετά 6 και 12 ώρες όπως και η υψηλής ευαισθησίας τροπονίνη Ι (χρησιμοποιήθηκαν οι μέθοδοι ARCHITECT STAT Troponin-I assay και ARCHITECT STAT High Sensitive Troponin-I assay, αντιστοίχως, αμφότερες της Abbott Laboratories). Η διαγνωστική οδός των 50ng/L χρησιμοποιήθηκε για την σύγχρονη δοκιμασία. Για την hs-cTn δοκιμασία, η γενική οδός των 26ng/l βασίσθηκε στην επί της 99^th εκατοστιαίας αναλογίας για την μικτή γενετική αναφορά που χρησιμοποιήθηκε για τους άνδρες και γυναίκες. Οι ειδικές φυλετικές οδοί ήταν 34ng/L για τους άνδρες και 16ng/L για τις γυναίκες βασισθείσα στους περιορισμούς της 99^th αναλογίας για τον άνδρα μόνον και γυναίκες μόνον (πληθυσμιακές αναφορές που επίσης χρησιμοποιήθηκαν με την υψηλής ευαισθησίας δοκιμασία). Συνολικά συμπεριλήφθηκαν 1126 ασθένειες με υποψία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, εκ των οποίων 504 (45%) γυναίκες και 622 (55%) άνδρες. Όταν χρησιμοποιήθηκε η σύγχρονη δοκιμασία, 55 γυναίκες (11%) και 17 άνδρες (19%) ταξινομήθηκαν ως έχοντες έμφραγμα του μυοκαρδίου. Όταν χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία υψηλής ευαισθησίας, ο αριθμός των γυναικών που ταξινομήθηκαν ως έχουσες έμφραγμα του μυοκαρδίου αυξήθηκε σημαντικώς στους 80 (16%) με την γενετική οδό και 111 (22%) με την ειδική κατά φύλο οδό (Ρ<0.001 για αμφότερα). Ο αριθμός των ανδρών με διαγνωσθέν έμφραγμα του μυοκαρδίου χρησιμοποιώντας την δοκιμασία υψηλής ευαισθησίας αυξήθηκε ελαφρώς στου 142 (23%) με την γενετική οδό και 131 (21%) στις γυναίκες.

Σε μια άλλη μελέτη των Shah και συνεργάτες¹⁵ και η οποία συμπεριλάμβανε 6304 ασθενείς με υποψία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου σε νοσοκομεία της Σκωτίας μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της υψηλής ευαισθησίας καρδιακής τροπονίνης Ι με την χρήση του ARCHITECT STAT High Sensitive Troponin-I (hsTnI) Assay, Abbott Diagnostics. Εκτιμήθηκε το εύρος των συγκεντρώσεων της τροπονίνης για την πρωτοπαθή έκβαση του δείκτη εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μεταγενέστερο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακού θανάτου σε 30 ημέρες. Οι συγγραφείς βρήκαν ότι, τα ευρήματα 782 (16%) εκ των 4870 ασθενών της μελέτης, είχαν δείκτη εμφράγματος του μυοκαρδίου με περαιτέρω (1%) επανεμφάνιση με έμφραγμα του μυοκαρδίου και 75 (2%) καρδιακό θάνατο σε 30 ημέρες. Σε ασθενείς χωρίς έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά την παρουσίαση, οι συγκεντρώσεις της τροπονίνης ήταν μικρότερες των 5ng/L σε 2311 (61%) των 3799 ασθενών με αρνητική προγνωστική αξία 99,6% για την πρωτοπαθή έκβαση. Τα συμπεράσματα της μελέτης δύναται να συνοψισθούν ως ακολούθως: 1) Χαμηλές συγκεντρώσεις της καρδιακής τροπονίνης κατά την παρουσίαση μπορεί να διαπιστωθούν σε πλέον των δύο τρίτων των ασθενών με υποψία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου που έχουν πολύ χαμηλό κίνδυνο καρδιακών συμβαμάτων και μπορεί με ασφάλεια να αναχωρήσουν από το νοσοκομείο. 2) Η κλινικώς οριζόμενη περικοπή των 5ng/L για τη ARCHITECT hsTn δοκιμασία που έγινε και επικυρώθηκε σε περισσότερους από 6000 ασθενείς με εξαιρετική αρνητική προγνωστική αξία για τον αποκλεισμό των καρδιακών προσβολών και καρδιακού θανάτου πέραν των 30ημερών. 3) Η κλινική εφαρμογή αυτής της προσεγγίσεως μπορεί ουσιαστικά να ελαττώσει την εισαγωγή στο νοσοκομείο και έχει μείζονα οφέλη για τον ασθενή και το κόστος νοσηλείας.

Ως συμπέρασμα των διαφόρων δημοσιεύσεων, αναφερθέντων και μη, δύναται να τονισθούν τα ακόλουθα^10-17.

1. Η καρδιακή τροπονίνη Ι είναι ειδική δομική καρδιακή πρωτεΐνη. Εάν, υπάρχει μυοκυτταρική βλάβη θα απελευθερωθεί τροπονίνη. Αυτή δεν δεικνύει τον μηχανισμό της μυοκυτταρικής βλάβης.   
2. Η υψηλής ευαισθησίας τροπονίνη Ι εξέταση, επιτρέπει την ακριβή μέτρηση σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις. Οι δοκιμασίες υψηλής ευαισθησίας είναι βιοδείκτες εκλογής.
3. Η hscTn I θα αρχίσει να αυξάνεται 3 ώρες μετά την βλάβη και μπορεί να παραμείνει αυξημένη για πλέον των 2 εβδομάδων.
4. Οι φυσιολογικές τιμές της hscTn I είναι για μεν τους άνδρες <34ng/L και για τις γυναίκες <16ng/L.
5. Η διάγνωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου γίνεται με βάση το ιστορικό, κλινική εκτίμηση, ιδιαιτέρως με τα χαρακτηριστικά του άλγους και τα ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα και όχι με την αύξηση της τροπονίνης. Αυτή μόνον υποδεικνύει το έμφραγμα του μυοκαρδίου εάν η κλινική εκδήλωση επίσης υποστηρίζει την διάγνωση.
6. Εφ’ όσον η αρχική τιμή της hscTn I είναι μεγαλύτερη του κριτηρίου, τότε υπάρχει έμφραγμα του μυοκαρδίου.
7. Σε ασθενή με αξιόπιστο ιστορικό θωρακικού άλγους εμφανισθεί πλέον των 6 ωρών προ της λήψεως του δείγματος και με φυσιολογικό επίπεδο της hscTn I, τότε αποκλείεται το έμφραγμα του μυοκαρδίου.
8. Ο χρόνος για την λήψη του σε σειρά δεύτερου δείγματος δεν θα πρέπει να γίνεται ενωρίτερα των 3 ωρών μετά το πρώτο.

Στον αλγόριθμο 1 φαίνεται η αξιολόγηση της τροπονίνης σε ασθενή με θωρακικό άλγος.

Συμπέρασμα

Η χρήση της υψηλής ευαισθησίας τροπονίνης, δοκιμασίας έχει μέγιστη επίδραση στην πρακτική ιατρική διευκολύνουσα την διάγνωση και βελτιώνοντας την έκβαση των ασθενών. Η κλινική χρήση της hscTn I μπορεί να βελτιώσει την ανακάλυψη της μυοκαρδιακής βλάβης, βράχυνση του χρόνου αποκλεισμού του εμφράγματος του μυοκαρδίου και, τελικώς, παρέχει υψηλή διαγνωστική προγνωστική ακρίβεια.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Alpert JS, Thrgensen K, Jaffe A, White HD. The universal definition of myocardial infarction: a consensus document: ischemic heart disease. Heart 2008; 94: 1335-1341.
2. Looper A, Calvert N, Skinner J, et al. Chest pain of recent on set: assessment and diagnosis of recent onset chest pain or discomfort of suspected cardiac oridin 2010. Clinical Guideline. London. National Clinical Guideline Centre for Acute and Chronic conditions.
3. Roffi M, Patrono L. Collet J-P, et al. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST- segment elevation: task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2015; 37: 267-315.
4. Keller T, Zeller T, Ojeda F, et al. Serial changes in highly sensitive troponin I assay and early diagnosis of myocardial infarction JAMA 2011; 100: 209-215.
5.  Jesse RL. In the relative value of an assay versus that at a test: a history of troponin for the diagnosis of myocardial infarction. I Am Coll Cardiol 2010; 55: 125-128.
6. White HD. Higher sensitivity troponins levels in the community: what do they mean and how will the diagnosis of myocardial infarction be made? Am Heart J 2010; 159: 933-936.
7. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. Circulation 2012; 126: 2020-2035.
8. Gamble J, Carlton E, Orr W, Greaves K. We have a guideline, wow we need a consensus. A response to the ESC guidance a use of high-sensitive troponins in acute cardiac care. Eur Heart J 2011;
9. Ndrepepa G, Braun S, Mehilli J, et al. Prognostic value of sensitive troponin T in patients with stable and unstable angina and undetectalill conventional troponin. Am Heart J 2011; 161: 68-75.
10. Apple FS, Collins PD. Analytical characteristics of high-sensitivity cardiac troponin assays. Clin Chem 2012; 58: 54-61.
11. Lee GR, BrowneT CA, Guest B, et al. Transitioning high-sensitiviyu cardiac troponin I (hs-cTn) into routine diagnostic use: More than just a sensitive issue. Pract Labor Med 2016; 4: 62-75.
12. Reichlin T, Hochholzer W, Bassettis S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med 2009; 361: 858-867.
13. Yip PY, Pascoe HM, Lane SE. Impact of high-sensitivity cardiac troponin assays on patients presenting to an emergency department with suspected acute coronary syndrome. MJA 2014; 201: 158-161.
14. Shah AS, Griffins M, Lee KK, et al. High-sensitivity cardiac troponin and the under-diagnosis of myocardial infarction in women: prospective cohort study. BMJ 2015; 386: g7873.
15. Shah AS, Anand A, Sandoval Y, et al. High-sensitivity cardiac troponin I at presentetions in patients with suspected acute coronary syndromes: a cohort study. Lancet 2015; 386: 2481-2488.
16. Jardine RM, Vermaak WH, White HD, et al. Consensus statement on the use of high-sensitivity cardiac troponin. SA Heart J 2012; 9: 210-215.
17. Love S, Sandoval Y, Apple FS. Incorporating high-sensitivity cardiac troponin assays into clinical practice: these assays are your friend. Heart Metab 2015; 67: 9-14.
18. Vidali M, Verzotti E, Calbraz N, et al. “Real life use” of troponin in the emergency department: a survey of over 3000 cases. Bioch Med 2015; 25: 421-429.