HbA1c Εξέταση και Σακχαρώδης Διαβήτης

Αικατερίνη Κρόμπα

Περίληψη

Η αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c) εκφράζει τη σχέση μεταξύ γλυκοζυλιωμένης HbA1 και ολικής HbA1 και αντανακλά την συγκέντρωση του σακχάρου στο αίμα τους προηγούμενους 3 μήνες. Αυτή έχει καταστεί ο πλέον σημαντικός δείκτης της χρόνιας υπεργλυκαιμίας και συσχετίζεται στενά με τις καθυστερημένες επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη. Η HbA1c εξέταση χρησιμοποιείται στη διάγνωση και παρακολούθηση του σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 2 για την αναγνώριση των ασθενών με προδιαβήτη και για την παρακολούθηση του μακράς διαρκείας ελέγχου του σακχάρου αίματος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη.

HbA1c Test and Diabetes Mellitus

Katerina Krompa, Εndocrinologist | Diabetologist

University Hospital North Paris Val-de-Seine

Abstract

Hemoglobin A1c (HbA1c) expresses the ratio between glycated HbA1 and total HbA1 and reflects the average blood glucose concentration over 3 months. It has become the most important marker of chronic hypoglycemia and is closely correlated to late complications of diabetes. The HbA1c test is used in the diagnosis and monitoring of diabetes Type 2 to identify patients with prediabetes and for the monitoring of long-term blood sugar control in patients with diabetes

Ο σακχαρώδης διαβήτης συχνά αποκαλείται “σιωπηλή νόσος” επειδή αυτή μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές χωρίς συμπτώματα. Το άτομο με σακχαρώδη διαβήτη μπορεί να αισθάνεται υγιές και παρά ταύτα να έχει πολύ υψηλό επίπεδο σακχάρου αίματος. Η χρόνια υπεργλυκαιμία είναι η σφραγίδα του σακχαρώδους διαβήτη. Η διάγνωση μέχρι προσφάτως βασίζετο στην διαπίστωση αυξημένων επιπέδων σακχάρου αίματος είτε μετά νηστεία ή δύο ώρες μετά τη δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από του στόματος (75g), η οποία, όμως, απαιτεί πολύωρη αναμονή των ασθενών για τις αλλεπάλληλες αιμοληψίες, ενώ υπόκειται σε πιθανά σφάλματα. Τα πρώτα αυθαίρετα κριτήρια για τη διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη καθιερωθέντα από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, εμφανίστηκαν το 1980 και ήταν τα ήδη αναφερθέντα¹. Το 1997, αυτά τα κριτήρια συμπληρώθηκαν με την τιμή του σακχάρου νηστείας αίματος πλέον κεντρικά για τη διάγνωση². Το 2009, η International Expert Committee for Diagnosis and Management of Diabetes συνέστησε τη χρήση της HbA1c ως προτιμώμενη εξέταση για τη διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη Τύπου2³. Η διάγνωση του διαβήτη θα πρέπει να γίνεται μόνον με βάση την τιμή της HbA1c 48mmol/mol ή (>6,5%)³.

Τι Είναι η HbA1c;

Η HbA1c είναι γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη η οποία αντανακλά τη μέση συγκέντρωση του σακχάρου αίματος κατά την πορεία της ζωής των ερυθρών αιμοσφαιρίων, προχείρως σε 120 ημέρες σε φυσιολογικά άτομα. Αυτή παρέχει διαφορετική και συμπληρωματική πληροφόρηση για την απλή συγκέντρωση του σακχάρου αίματος. Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν περίπου φυσιολογικές τιμές νηστείας σακχάρου αίματος αλλά πολύ υψηλά μεταγευματικά επίπεδα και άλλοι μπορεί να έχουν αυξημένα επίπεδα νηστείας με μόνον μετρίως αυξημένα μεταγευματικά επίπεδα. Η αιμοσφαιρίνη A1c παρέχει πληροφορία συγκριτικά με τι δύναται να παράσχουν οι συχνές μετρήσεις του σακχάρου κατά τη διάρκεια της ημέρας πέραν της πορείας των 3 μηνών⁴.

Έτσι, οι αυξημένες τιμές δίδουν την εκτίμηση του βαθμού του συνολικού ελέγχου του σακχάρου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Ο εντατικός έλεγχος του σακχάρου στους διαβητικούς ασθενείς αντανακλάται με τις χαμηλότερες τιμές της αιμοσφαιρίνης A1c και έχει δείξει ότι αυτό “επιβραδύνει την εμφάνιση και επιβραδύνει την εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, νεφροπάθειας και νευροπάθειας”. Ο σκοπός της θεραπείας είναι η επίτευξη τιμής μικροτέρας των 7,0% ενώ ελαχιστοποιούνται τα υπογλυκαιμικά επεισόδια^4-6.

Πώς Χρησιμοποιείται η Εξέταση HbA1c;

Οι εφαρμογές που έχει η εξέταση HbA1c σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη είναι σημαντικές και αναφέρονται κατωτέρω:

1. Διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη: Όπως είναι γνωστόν, ο συνήθης τρόπος διαγνώσεως του σακχαρώδους διαβήτη βασίζεται στα αποτελέσματα του σακχάρου νηστείας και ως επί το πλείστον στην διαδικασία ανοχής γλυκόζης. Η νέα εξέταση γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης HbA1c μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη διάγνωση του διαβήτη και προδιαβήτη στους ενήλικες. Η αιμοσφαιρίνη A1c σχηματίζεται στο αίμα όταν το σάκχαρο προσκολλάται στην αιμοσφαιρίνη. Όσο υψηλότερο είναι το επίπεδο του σακχάρου στο αίμα, τόσο περισσότερη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη σχηματίζεται^4-6.

Η εξέταση HbA1c δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τον διαβήτη σχετιζόμενο με κυστική ίνωση, για τη διάγνωση του διαβήτη κυήσεως ή για τη διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη στα παιδιά και εφήβους, άτομα που έχουν πρόσφατη σοβαρή αιμορραγία ή μεταγγίσεις αίματος, αυτά με χρόνια νεφρική ή ηπατική νόσο ή άτομα με αιματολογικές διαταραχές, όπως σιδηροπενική αναιμία, αναιμία εξ ελλείψεως της βιταμίνης Β12 και ορισμένες αιμοσφαιρινοπάθειες (π.χ. ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία ή θαλασσαιμία). Σε αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τον έλεγχο ή διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη το σάκχαρο αίματος νηστείας ή η από του στόματος δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης.

• Παρακολούθηση του σακχαρώδους διαβήτη: Η εξέταση HbA1c επίσης χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση του ελέγχου του σακχάρου στους διαβητικούς ασθενείς συνεχώς. Ο σκοπός αυτού θα είναι η διατήρηση των επίπεδων σακχάρου αίματος εγγύς, εφόσον είναι δυνατόν. Αυτό βοηθά στην ελαχιστοποίηση των επιπλοκών που προκαλούνται από τα χρονίως αυξημένα επίπεδα σακχάρου, όπως είναι οι επιπλοκές από τους οφθαλμούς, νεφρούς, καρδιαγγειακό και νευρικό σύστημα. Το αποτέλεσμα της  HbA1c εξετάσεως δίδει την εικόνα της μέσης τιμής του σακχάρου στο αίμα για περισσότερο από τουλάχιστον 2-3 μήνες. Αυτό βοηθά τους διαβητικούς ασθενείς και τους ιατρούς προκειμένου να προσαρμόσουν τη θεραπεία για τον καλύτερο έλεγχο της νόσου.

Η HbA1c συχνά χρησιμοποιείται για να βοηθήσει νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς για τον τρόπο καθορισμού του πώς αυξάνονται τα μη ελεγχόμενα επίπεδα σακχάρου αίματος κατά τους τελευταίους 2-3 μήνες. Η εξέταση μπορεί να γίνει εν σειρά αρκετές φορές και για όσον χρόνο απαιτείται για την επίτευξη ελέγχου και ακολούθως δύο φορές ετησίως για την επαλήθευση διατηρήσεως του καλού ελέγχου^4-6.

• Διαπίστωση των αγγειακών επιπλοκών: Σύμφωνα με την International Expert Committee, η τιμή της HbA1c 48mmol/mol μπορεί να είναι τουλάχιστον προβλέψιμη στην διαπίστωση των ασθενών που είναι σε κίνδυνο αναπτύξεως μικροαγγειακών επιπλοκών (μικρότερα αρτηριόλια, φλεβίδια και τριχοειδή) και ιδιαιτέρως αμφιβληστροειδοπάθειας^4-6.

Όσον αφορά τις μακροαγγειακές επιπλοκές, αυτές οφείλονται στην προσβολή του καρδιαγγειακού συστήματος. Διάφοροι παράγοντες κινδύνου μαζί με την υπεργλυκαιμία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται στους διαβητικούς ασθενείς, ενώ αρκετοί εξ αυτών λαμβάνουν αντιϋπερτασικά και αντιλιπιδαιμικά φάρμακα. Με τιμές HbA1c 48mmol/mol, αυτή η θεραπεία μπορεί αυτομάτως να εξετάζεται σε λιγότερους ασθενείς. Η HbA1c είναι επίσης γνωστόν ότι είναι πτωχή στην ομάδα των ασθενών με επηρεασμένη γλυκόζη νηστείας. Με την άποψη του προβλεπομένου καρδιαγγειακού κινδύνου, υπάρχει η ένδειξη ότι η HbA1c μπορεί να είναι ανωτέρα της γλυκόζης νηστείας μόνον στην πρόβλεψη μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Υπάρχει ένδειξη για τη σχέση μεταξύ της αυξημένης HbA1c και αυξημένου κινδύνου.

• Άλλες εφαρμογές: Η εξέταση HbA1c μπορεί επίσης να είναι φρόνιμο να γίνεται σε ενήλικες που είναι υπέρβαροι με τους ακόλουθους επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου: περιορισμένη φυσική δραστηριότητα, πρώτου βαθμού συγγένεια με διαβητικούς ασθενείς, υπέρταση, διαταραχές των λιπιδίων (χαμηλή HDL και/ή υψηλά τριγλυκερίδια), ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και άλλες κλινικές καταστάσεις συνοδευόμενες με αντίσταση στην ινσουλίνη.

Η American Diabetes Association συνιστά την έναρξη της HbA1c εξετάσεως κατά την ηλικία των 45 ετών για υπέρβαρα ή παχύσαρκα άτομα. Εάν το αποτέλεσμα είναι φυσιολογικό θα πρέπει να επαναλαμβάνεται τουλάχιστον σε διάστημα 3 ετών με την θεώρηση για πλέον συχνή εξέταση εξαρτώμενη από τα αρχικά αποτελέσματα και τον τρόπο ζωής.

Άτομα μη διαγνωσθέντα ως έχοντα διαβήτη αλλά προσδιοριζόμενα ως αυξημένου κινδύνου για διαβήτη (προδιαβήτης) θα πρέπει να υποβάλλονται στην HbA1c εξέταση ετησίως^4-6.

Πώς Λειτουργεί η HbA1c;

Επ’αυτού υπάρχουν οι ακόλουθες παρατηρήσεις:

• Όταν υπάρχει πάρα πολύ σάκχαρο στο αίμα, η περίσσεια του σακχάρου προσκολλάται στην αιμοσφαιρίνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων.
• Όσο περισσότερο σάκχαρο είναι στο αίμα ( ή όσο λιγότερο ελέγχεται ο διαβήτης), τόσο περισσότερο σάκχαρο θα προσαρτάται στην αιμοσφαιρίνη.
• Η αιμοσφαιρίνη διατηρεί στη μνήμη την ποσότητα του σακχάρου στο αίμα ακόμη και όταν τα επίπεδα του σακχάρου αυξάνονται και ελαττώνονται κάθε ημέρα.
• Η μνήμη είναι συνυφασμένη προς τη διάρκεια ζωής των ερυθρών αιμοσφαιρίων, που είναι περίπου 3 μήνες.
• Η HbA1c εξέταση παρέχει τον μέσο όρο ή την ολική εικόνα των επιπέδων του σακχάρου αίματος κατά τους συνολικά προηγούμενους 3 μήνες.

Φυσιολογική Τιμή για την HbA1c

Για τα άτομα χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, το φυσιολογικό εύρος για την HbA1c εξέταση είναι μεταξύ 4% και 5%. Επίπεδα HbA1c μεταξύ 5,7% και 6,4% δεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη και επίπεδα 6,5% ή υψηλότερα δεικνύουν σακχαρώδη διαβήτη. Ο σκοπός για άτομα με διαβήτη είναι όπως η HbA1c μικρότερη του 7%. Όσο υψηλότερη είναι η HbA1c, τόσο υψηλότεροι είναι οι κίνδυνοι για την ανάπτυξη επιπλοκών που σχετίζονται με τον διαβήτη⁸. Στον Πίνακα 1 δίδονται η επί τοις εκατό πιθανότητες που δεικνύουν τη διάγνωση του φυσιολογικού, διαβητικού και προδιαβητικού σύμφωνα με τα επίπεδα της HbA1c.

Στον Πίνακα 2 αναφέρονται οι τιμές HbA1c έναντι των ισοδυνάμων μέσων τιμών του σακχάρου αίματος⁸.

Στον Πίνακα 3 αναφέρονται οι στόχοι του Canadian Diabetes Association (CDA) όσον αφορά την επεξήγηση των HbA1c αποτελεσμάτων¹⁰.

Ψευδή αποτελέσματα έχουμε στο τελευταίο στάδιο της εγκυμοσύνης, νεογνά, αυξημένη HbF και τεχνητό νεφρό

Ψευδώς μειωμένες τιμές έχουμε στην αιμολυτική αναιμία, θαλασσαιμία και δρεπανοκυτταρική αναιμία.

Παράγοντες που Επηρεάζουν τα Αποτελέσματα της HbA1c Εξετάσεως

Οι παράγοντες που επηρεάζουν τα αποτελέσματα της HbA1c εξετάσεως και οι οποίοι είναι απαραίτητο να λαμβάνονται υπ’όψιν κατά την εκτίμηση του ληφθέντος αποτελέσματος είναι:

1. Παράγοντες που παρεμβαίνουν με την HbA1c μέτρηση: Γενετικές παραλλαγές (π.χ. HbS, HbC), αυξημένη εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη (HbF) και χημικώς τροποποιηθέντα παράγωγα της αιμοσφαιρίνης (π.χ. καρβοαμυλούχος αιμοσφαιρίνη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια) μπορεί να επηρεάσουν την τιμή των HbA1c μετρήσεων¹¹.
2. Παράγοντες που παρεμβαίνουν στην επεξήγηση των HbA1c αποτελεσμάτων: Οποιαδήποτε κατάσταση που βραχύνει την επιβίωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων (π.χ. ανάνηψη από οξεία απώλεια αίματος, αιμολυτική αναιμία) δίδει ψευδώς χαμηλότερα αποτελέσματα HbA1c εξετάσεως σε σχέση με την χρησιμοποιηθείσα αναλυτική μέθοδο.

Η σιδηροπενική αναιμία συνοδεύεται με υψηλότερα HbA1c επίπεδα¹².

Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια αναπτύσσεται σε ορισμένους διαβητικούς ασθενείς. Ο ρόλος του γλυκαιμικού ελέγχου και η αξία της HbA1c στα διαβητικά άτομα με νεφρική νόσο είναι αμφιλεγόμενος. Ενώ η επίδραση από την καρβαμυλική  Hb μπορεί να εκτιμηθεί, ο ρόλος της νεφρικής αναιμίας, λήψεως ερυθροποιητίνης και άλλων παραγόντων στη νεφρική ανεπάρκεια είναι πολύ δύσκολο να εκτιμηθεί. Πρόσφατες αναφορές υποδεικνύουν ότι η HbA1c υποεκτιμά τον γλυκαιμικό έλεγχο στους διαβητικούς ασθενείς υπό αιμοδιάλυση και η γλυκοζυλιωμένη αλβουμίνη είναι πλέον ισχυρός δείκτης του γλυκαιμικού ελέγχου¹³. Πάντως, περισσότερες μελέτες είναι αναγκαίες για τον ρόλο της HbA1c στους διαβητικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Συχνότητα Εκτελέσεως της Εξέτασης

Οι συνιστώμενες οδηγίες των Διαβητολογικών Εταιριών ως συχνότητα χρήσεως για την παρακολούθηση της νόσου είναι:

• Κάθε 6 μήνες για ενηλίκους ασθενείς οι οποίοι έχουν αποδεικνυόμενη καλή μακράς διάρκειας γλυκαιμική σταθερότητα.
• Κάθε 3 μήνες όταν ο σκοπός για τον γλυκαιμικό έλεγχο δεν επιτυγχάνεται ή όταν έχουμε τροποποίηση της θεραπείας. Αυτό επειδή η HbA1c ισχυρώς συσχετίζεται προς τις επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη.

Πότε Δεν Πρέπει να Χρησιμοποιείται η HbA1c Εξέταση

Η HbA1c δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Παιδιά και νεαροί ενήλικες <18 ετών
• Κύηση
• Συμπτώματα υποδηλούντα σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 1 (οποιαδήποτε ηλικία)
• Αναιμία – HbA1c δεν θα πρέπει να εκτελείται εάν η αιμοσφαιρίνη είναι <10mg/dl
• Βραχεία ή οξεία εμφάνιση των διαβητικών συμπτωμάτων
• Ασθενείς με υποψία διαβήτη που είναι οξέως πάσχοντες
• Ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα τα οποία μπορεί να αυξήσουν το σάκχαρο του αίματος (στεροειδή)
• Οξεία παγκρεατική νόσος
• Αιμοσφαιρινοπάθειες. Πάντως, οι περισσότερες αιμοσφαιρινοπάθειες δεν επηρεάζουν το επίπεδο της προσδέσεως μορίου σακχάρου στην HbA ή την αναλυτική ποσόστωση. Ιδιαιτέρως, το στίγμα της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας και HbA/HbC, HbA/HbD, HbA/HbE ετεροζυγώτες δεν επηρεάζουν το αποτέλεσμα της HbA1c.

Η θαλασσαιμία α και β δεν υπεισέρχονται στην ανάλυση με HbA1c και το αποτέλεσμα είναι έγκυρο.

Σπάνιες αιμοσφαιρινοπάθειες (δρεπανοκυτταρική αναιμία και μεικτή θαλασσαιμία / ετερόλογος αιμοσφαιρινοπάθεια) μπορεί να υπεισέλθουν στην ανάλυση.

Αύξηση της HbA1c Χωρίς Σακχαρώδη Διαβήτη

Αυξημένα επίπεδα HbA1c της τάξεως των 42-47mmol/mol (6,0 – 6,4%) θα πρέπει να κωδικοποιούνται ως “προ-διαβήτης” και να υποβάλλονται σε ετήσια HbA1c εξέταση.

Εφόσον η εξέταση αφορά σε ασυμπτωματικά άτομα, η διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη θα πρέπει να εξαρτηθεί επί τη βάσει δύο αναγνώσεων, αμφότερες των οποίων θα πρέπει να είναι 48mmol/mol. Εάν η μια είναι άνωθεν και η άλλη κάτωθεν αυτού του επιπέδου τα άτομα ακολούθως ταξινομούνται ως “προ-διαβητικά”.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών έδειξαν ότι η HbA1c είναι κατάλληλη όχι μόνο για τη συνεχή παρακολούθηση του σακχαρώδους διαβήτη, αλλά επίσης για διαγνωστικό σκοπό. Ειδικότερα:

• Η HbA1c εξέταση του αίματος παρέχει πληροφορίες όσον αφορά τα μέσα επίπεδα του σακχάρου αίματος  για συνολικό διάστημα πέραν των 3 μηνών.
• Η HbA1c εξέταση βασίζεται στην προσκόλληση της γλυκόζης με την αιμοσφαιρίνη. Έτσι, η HbA1c αντανακλά τα επίπεδα σακχάρου αίματος του ατόμου στο συνολικό διάστημα πέραν των 3 μηνών.
• Η HbA1c εξέταση συνιστάται στη διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη και προ- διαβήτη. Η χρήση της HbA1c εξετάσεως ως πρωτοπαθές διαγνωστικό κριτήριο θα πρέπει να καταστήσει πλέον εύκολη την ανακάλυψη του σακχαρώδους διαβήτη κατά το πρώιμο στάδιο. Η πρώιμη αυτή διάγνωση θα είναι ευνοϊκή για την πρόληψη των καθυστερημένων επιπλοκών του διαβήτη.
• Η HbA1c εξέταση δεν χρειάζεται νηστεία και ως εκ τούτου το αίμα δύναται να ληφθεί οποιονδήποτε χρόνο της ημέρας.
• Η HbA1c εξέταση μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά την πρώτη επίσκεψη κατά τη διάρκεια της κυήσεως για να ελεγχθεί εάν οι γυναίκες με παράγοντες κινδύνου έχουν μη διαγνωσθέντα σακχαρώδη διαβήτη πριν καταστούν έγκυες. Μετά από αυτό χρησιμοποιείται  η από του στόματος δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης για διαβήτη που αναπτύχθηκε κατά την διάρκεια της κυήσεως.
• Η HbA1c εξέταση θα πρέπει να γίνεται τουλάχιστον δύο φορές τον χρόνο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Mastronardi CA, Whittle  B, Tunningley R, et al. The use of dried blood spot sampling for the measurement of HbA1c: a cross-sectional study. BMC Pract 2015; 15: 13-18.
2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S62-S69.
3. Ang SH, Thevarajah M, Alias Y, Khors M. Current aspects of hemoglobin A1c detection: A review. Clin Chim Acta 2015; 439: 202-211.
4. Pirovator R, Albers DJ, Hripscak G, et al. Temporal trends of hemoglobin A1c testing. J Am Med Inform Assoc 2014; 21: 1038-1044.
5. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-986.
6. Chol SH, Kim TH, Lim S, et al. Hemoglobin A1c, as a diagnostic tool for diabetes screening and new-onset diabetes prediction. A 6-year community-based prospective study. Diab Care 2011; 34: 944-949.
7. Topic E. Guidelines and recommendations for testing in diagnosis of diabetes mellitus: the role of HbA1c. Bioch Med 2014; 24(Suppl 1): S1-S78.
8. Nathan OM, Kuenen J, Borg R, et al. Translating the AC1 assay into estimate average values. Diabetes Care 2008; 31: 1473-1478.
9. Berg JP. HbA1c as a diagnostic tool in diabetes mellitus. Norsk Epidemiol 2013; 23: 5-8.
10. Impran SA, Rabasa-Lhort R, Ross S. Canadian Diabetes Association 2013. Clinical practice, guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Targets for glycemic control. CDA clinical practice guidelines expert committee. Can J Diabetes 2013; 37: S31-S34.
11. Bry L, Chen PC, Sacks DB. Effects of hemoglobin variants and chemically modified derivatives on assay for glycated hemoglobin. Clin Chem 2011; 147: 153-163.
12. Adeyoe S, Abraham S, Erlikh I, et al. Anemia and hemoglobin A1c level: Is there a case for redefining reference range ant therapeutic goals? BMJP 2014; 7: a706.
13. Williams ME. Hemoglobin A1c in the ESRD population. Status report. Sem Dial 2014; 27: 559-562.
14. National Glycohemoglobin Standardization Program. Factors that interfere with HbA1c test results. Available online at http://www.ngsp.org/factors.asp. Assessed on 8/11/2015.