Θεραπεία του Έρπητα Ζωστήρα με Βριβουδίνη

Στυλιανή Συμπάρδη

Περίληψη

Η βριβουδίνη είναι ένα από του στόματος ανάλογο της θυμιδίνης που ενδείκνυται για τη θεραπεία του οξέος έρπητα ζωστήρα σε ανοσοεπαρκή ενήλικα άτομα. Η βριβουδίνη είναι αποτελεσματική εναντίον του ιού του έρπητα ζωστήρος, αναστέλλοντας τον αναδιπλασιασμό του ιού. Η δόση της θεραπείας σε ανοσοεπαρκή άτομα είναι 125mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες και είναι πλέον αποτελεσματική της ακικλοβίρης και φαμκικλοβίρης. Η πιθανότητα ανάπτυξης μεθερπητικής νευραλγίας σε ανοσοεπαρκή άτομα ηλικίας ≥50 ετών είναι σημαντικά χαμηλότερη της ακικλοβίρης και φαμκικλοβίρης. Η βριβουδίνη είναι καλώς ανεκτή χορηγούμενη από το στόμα. Η βριβουδίνη μπορεί να είναι η πρώτη εκλογή για τον έρπητα ζωστήρα καθόσον ελέγχει ενωρίτερα το άλγος, έχει μικρότερη επίπτωση μεθερπητικής νευραλγίας και χορηγείται άπαξ ημερησίως.

Treatment of Herpes Zoster With Brivudine

Styliani Sympardi

Internal Medicine, Director Α΄Department of Internal Medicine, General Hospital of Elefsis «Thriassio», Athens

Abstract

Brivudine is an oral thymidine analogue indicated for the early treatment of acute herpes zoster in immunocompetent adults. Brivudine has highly, selective activity against herpes zoster virus, inhibiting virus replication. The dose of treatment in immunocompetent individuals is 125mg once daily for 7 days and is more effective than aciclovir and famciclovir. The likelihood of developing post-herpetic neuralgia in immunocompetent patients ≥50 years of age is significantly lower with brivudine than aciclovir and famciclovir. Oral brivudine is generally well tolerated. Brivudine may be the first choice in severe herpes zoster cases because it controls pain earlier, has a lower prevalence of post-herpetic neuralgia and is administrated once daily.

Ο έρπης ζωστήρ είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από άλγος, ακολουθούμενο από την ανάπτυξη κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, το οποίο είναι μονόπλευρο και τυπικά προσβάλλει ένα δερμοτόμιο. Η νόσος προκαλείται από την ενεργοποίηση του αδρανούς ιού ανεμευλογιάς-έρπητος (VZV). Η αρχική λοίμωξη με τον VZV εμφανίζεται ως ανευμευλογιά, πλέον δε του 97% του πληθυσμού μολύνονται με τον VZV μέχρι την ηλικία των 40 ετών.¹ Ο ιός στη συνέχεια εδρεύει σε λανθάνουσα κατάσταση στο κρανιακό νεύρο και στο ραχιαίο-ριζιτικό γάγγλιο του νωτιαίου μυελού.² Εάν ο ιός επανεργοποιηθεί, προκαλεί την εμφάνιση του έρπητα ζωστήρα. έρπητας ζωστήρας χαρακτηρίζεται από το οξύ επώδυνο κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα και από μια συχνή επιπλοκή από χρόνιο άλγος προκαλούμενο από την μεθερπητική νευραλγία, η οποία παρατηρείται πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας ≥50 ετών.³

Η νόσος παρατηρείται πλέον συχνά σε άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών. Περίπου 60% των ατόμων που αναπτύσσουν έρπητα ζωστήρα είναι γυναίκες.^2,3 Τα ανοσοκατασταλμένα άτομα είναι πλέον επιρρεπή στην ανάπτυξη της νόσου.^2,3

Η θεραπεία για τον έρπητα ζωστήρα θα πρέπει να επισπεύδει την επούλωση, περιορίζει τη βαρύτητα και διάρκεια του οξέος και χρόνιου άλγους και να ελαττώνει τις επιπλοκές. Στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς ο θεραπευτικός σκοπός είναι η ελάττωση του κινδύνου διασποράς του ιού ανεμευλογιάς-έρπητος.^2-4 Η αντιική θεραπεία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του έρπητα ζωστήρα ευθύς αμέσως από τη διάγνωση, επειδή η πρώιμη θεραπεία μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο για επιπλοκές.^2-4 Αντιικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του έρπητα ζωστήρα είναι η ακικλοβίρη, φαμκικλοβίρη, βαλακλοβίρη και βριβουδίνη. Αυτά τα φάρμακα βοηθούν και προλαμβάνουν τη μεθερπητική νευραλγία.

Στο παρόν άρθρο εξετάζεται η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της βριβουδίνης στη θεραπεία του έρπητα ζωστήρα.

Φαρμακολογικές Ιδιότητες

Η βριβουδίνη είναι ένα από τα πλέον δραστικά ανάλογα νουκλεοζιδίων που αναστέλλει τον αναδιπλασιασμό του ιού του έρπητα ζωστήρα. Το ενεργό συστατικό της βριβουδίνης είναι η 5-τριφωσφορική βριβουδίνη η οποία σχηματίζεται στην επακόλουθη φωσφορυλίωση από τη θυμιδίνη κινάση του ιού (όχι στον άνθρωπο) και πιθανώς από την νουκλεοσιδική – διφωσφατική κινάση. Η 5-τριφωσφορική βριβουδίνη δρα επειδή ενσωματώνεται εντός του DNA του ορού, αλλά στη συνέχεια αποκλείει τη δράση της DNA πολυμεράσης και κατά συνέπεια αναστέλλεται ο διπλασιασμός του ιού.⁵

In vitro, η βριβουδίνη είναι πλέον δραστική εναντίον του VZV έναντι της ακικλοβύρης και πενσικλοβύρης.⁶ Μετά την έκθεση του ιού in vitro στη βριβουδίνη παρατηρείται εντός 1 ώρας 50% της αναδιπλώσεως (του αναδιπλασιασμού) του VZV. Όπως με τα άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα, αντίσταση στη βριβουδίνη παρατηρείται με στελέχη του ιού που είναι ελλειμματικά στη θυμιδίνη-κινάση⁶. Αυτά τα στελέχη γενικά παρατηρούνται μόνο σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια αντιική θεραπεία. Αντίσταση στη βριβουδίνη όταν χορηγείται για 7 ημερών θεραπεία σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς με έρπητα ζωστήρα είναι, όθεν, απίθανη.⁷ Η βριβουδίνη έχει χαμηλή κυτταροτοξικότητα in vitro και ηπατική και νεφρική τοξικότητα in vivo παρατηρήθηκε μόνο με τη χορήγηση δόσεων 25 φορές μεγαλύτερες των συνιστώμενων στους ανθρώπους.⁷

Η βριβουδίνη απορροφάται σχεδόν πλήρως και ταχέως μετά τη χορήγηση από το στόμα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1 ώρα μετά τη χορήγηση άπαξ ημερήσιας δόσης βριβουδίνης 125mg.⁸ Η βριβουδίνη σχεδόν πλήρως (>95%) συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ο δε χρόνος ημισείας ζωής είναι 16 ώρες.  Η βριβουδίνη απεκκρίνεται στα ούρα 65% και 35% στα κόπρανα, κυρίως υπό τη μορφή παραγώγου του ακετοξεϊκού οξέος (το οποίο δεν ανευρίσκεται στο πλάσμα) αλλά επίσης και άλλων υδατοδιαλυτών μεταβολιτών. Ολιγότερο του 1% της βριβουδίνης απεκκρίνεται στην αρχική μορφή.⁸

Η βριβουδίνη είναι γενικά καλώς ανεκτή. Η μόνη συνήθης ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η ναυτία (στο 2% των ασθενών). Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (<1%) περιλαμβάνουν την κεφαλαλγία, λευκοκυττάρωση ή λευκοπενία και αλλεργικές αντιδράσεις.

Η χορήγηση βριβουδίνης αντενδείκνυται λόγω αλληλεπιδράσεως σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα, τοπικά ή συστηματικά, τα οποία μεταβολίζονται σε 5- φθοριοουρακίλη (π.χ. καπεσιταβίνη, φλοξουριδίνη) ή άλλες 5-φθοριοπυριμιδίνες, όπως φλουκυτοσίνη.

Θεραπευτική Αποτελεσματικότητα

Η βριβουδίνη ενδείκνυται για την έγκαιρη θεραπεία του έρπητα ζωστήρα σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς. Η συνιστώμενη δόση είναι 1 δισκίο 125mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες. Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει όσο το δυνατόν ενωρίτερα και κατά προτίμηση εντός 72 ωρών από την εμφάνιση των δερματικών συμπτωμάτων (γενικά με την εμφάνιση εξανθήματος) ή σε 48 ώρες από την εμφάνιση της πρώτης φλύκταινας. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα. Εάν τα συμπτώματα επιμένουν ή επιδεινωθούν κατά την 7 ημερών διάρκεια της θεραπείας απαιτείται επανεκτίμηση της καταστάσεως.

Αυτή η θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο εμφανίσεως μεθερπητικής νευραλγίας σε ασθενείς ηλικίας άνω των 50 ετών στην δοσολογία των 125mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες. Μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας δεν πρέπει να επαναλαμβάνεται δεύτερος κύκλος.⁸

Η αποτελεσματικότητα της βριβουδίνης τεκμηριώθηκε με βάση τα αποτελέσματα μεγάλων κλινικών μελετών σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες ασθενείς. Δεδομένα από δύο μεγάλες, τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές πολυκεντρικές μελέτες έδειξαν ότι η βριβουδίνη είναι σημαντικώς πλέον αποτελεσματική έναντι της καθιερωμένης ακυκλοβίρης. ⁹ Τα δεδομένα επίσης έδειξαν ότι η βριβουδίνη είναι αποτελεσματική όπως η φαμκικλοβίρη στην ανακούφιση των οξέων σημείων και συμπτωμάτων του έρπητα ζωστήρα. Επιπλέον, η βριβουδίνη, χρησιμοποιούμενη από του στόματος σε δόση 125mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες βελτιώνει τη συμμόρφωση του ασθενούς.

Η πρώτη μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της βριβουδίνης 125mg άπαξ ημερησίως με ακυκλοβίρη 800mg πέντε φορές ημερησίως σε 1225 ασθενείς με έρπητα ζωστήρα (βριβουδίνη 612, ακυκλοβίρη 613). Το πρωτεύον σημείο της μελέτης ήταν η ελάττωση του χρόνου εκθέσεως των νέων εξανθημάτων. Τα δεδομένα έδειξαν ότι ασθενείς με σχηματισμό νέων φυσαλίδων στην ομάδα της βριβουδίνης ήταν οι εντός 27,9 ωρών υποχώρηση των νέων φυσαλίδων, ενώ με την ακυκλοβίρη ήταν 32,3 ώρες. Αυτά τα αποτελέσματα ήταν σημαντικά για τη βριβουδίνη και η υπο-ομάδες ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας >50 ετών κατοχύρωσε την υπεροχή της βριβουδίνης έναντι της ακυκλοβίρης.⁹ Η ανακούφιση του άλγους από τον οξύ έρπητα ζωστήρα ήταν παρόμοια μετά τη θεραπεία με βριβουδίνη ή ακυκλοβίρη.⁹ Η συχνότητα της μεθερπητικής νευραλγίας σε ασθενείς ηλικίας ≥50 ετών (608) ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην βριβουδίνη έναντι της ακυκλοβίρης (32,7% έναντι 43,5%).⁹

Η δεύτερη  μεγάλη, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη συνέκρινε την βριβουδίνη 125mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες με τη φαμκικλοβίρη 250mg τρεις φορές ημερησίως σε 2027 ανοσοεπαρκείς ασθενείς ηλικίας ≥50 ετών. Η έκβαση της θεραπείας βασίστηκε στη μέτρηση επιπτώσεως της μεθερπητικής νευραλγίας, διάρκεια της μεθερπητικής νευραλγίας, επίπτωση και διάρκεια του άλγους του έρπητα ζωστήρα, διάρκεια του σχηματισμού φυσαλίδων και επούλωσης του εξανθήματος. Η επίπτωση της μεθερπητικής νευραλγίας ήταν ισότιμη (11,3% με τη βριβουδίνη και 9,6% με τη φαμκικλοβίρη). Η μέση διάρκεια της μεθερπητικής νευραλγίας ήταν 46,5 ημέρες με τη βριβουδίνη και 58 ημέρες με τη φαμκικλοβίρη. Η επίπτωση και διάρκεια του άλγους δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων. Η επίπτωση της μεθερπητικής νευραλγίας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας =65 ετών (βριβουδίνη 16,4% και φαμκικλοβίρη 16,4%) και σε ασθενείς με σοβαρό εξάνθημα (βριβουδίνη 13,4% και φαμκικλοβίρη 15,7%), χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Σε ασθενείς ηλικίας ≥50 ετών, η μέση διάρκεια της μεθερπητικής νευραλγίας ήταν βραχύτερη με την βριβουδίνη έναντι της φαμκικλοβίρης (39,5 έναντι 59,5 ημέρες), αν και η διαφορά δεν ήταν στατιστικώς σημαντική. Τα δύο φάρμακα είχαν ισότιμη αποτελεσματικότητα όσον αφορά τη δυνατότητα διακοπής της επιτάχυνσης σχηματισμού φυσαλίδων και επουλώσεως της βλάβης. Η φύση και επίπτωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι αυτή η μελέτη έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα της βριβουδίνης και φαμκικλοβίρης στη θεραπεία του έρπητα ζωστήρα σε σχέση με την πρόληψη του χρόνιου άλγους και την υποχώρηση σημείων και συμπτωμάτων του έρπητα ζωστήρα. Συγκριτικά με τη φαμκικλοβίρη, η βριβουδίνη παρέχει ισότιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια αλλά είναι πλέον πρόσφορη η άπαξ ημερήσια δοσολογία.

Προσφάτως δημοσιεύτηκε μια μελέτη η οποία συνίστατο στην ταυτόχρονη σύγκριση τριών φαρμάκων, της φαμκικλοβίρης, βαλακικλοβίρης και βριβουδίνης, στη θεραπεία ανοσοεπαρκών ασθενών με έρπητα ζωστήρα.¹⁰ Στη μελέτη συμπεριελήφθηκαν 89 ασθενείς μέσης ηλικίας 55,0 ± 15,2 έτη (εύρος ηλικίας 24-88 έτη). Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ ηλικίας, φύλου, χρόνου εμφανίσεως του εξανθήματος, των πασχουσών δερματομικών περιοχών και βαρύτητας των πασχόντων μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Οι συγγραφείς μετά την αξιολόγηση βρήκαν ότι υπήρξε σημαντική ελάττωση της έντασης του άλγους την ημέρα 3 στην ομάδα της βριβουδίνης, την ημέρα 7 στην ομάδα της φαμκικλοβίρης και σε 2-3 εβδομάδες στην ομάδα της βαλακικλοβίρης. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις μεταξύ των τριών ομάδων θεραπείας. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης, οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η βριβουδίνη μπορεί να είναι το φάρμακο πρώτης εκλογής στις σοβαρές περιπτώσεις του έρπητα ζωστήρα όσον αφορά την ικανότητα πρωιμότερου ελέγχου του άλγους και της ευκολότερης χρήσης επειδή χορηγείται άπαξ ημερησίως.

Συμπέρασμα

Η βριβουδίνη είναι ένας γρήγορος και αποτελεσματικός παράγοντας στη θεραπεία του έρπητα ζωστήρα, έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα όπως η ακικλοβίρη, φαμκικλοβίρη και βαλακικλοβίρη, αλλά έχει το ουσιώδες όφελος που συνίσταται στη βελτιωμένη συμμόρφωση επειδή χορηγείται άπαξ ημερησίως, ειδικότερα στα γεροντικά άτομα, τα οποία συχνά χρειάζονται αρκετά άλλα φάρμακα. Είναι δε καλώς ανεκτό.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Wood MJ, Easterbrook PJ. Clinician’s Manual on Herpes Zoster Science Press Ltd, London 1995.
2. Gnann JW Jr, Whitley RJ. Clinical practice. Herpes zoster. N Engl J Med 2002; 347; 340-346.
3. Bader MS. Herpes zoster: diagnostic, therapeutic, and preventive approaches. Postgrad Med 2013 Sep; 125(5): 78-91.
4. Koshy E, Mengting L, Kumar W. Epidemiology, treatment and prevention of herpes zoster: A comprehensive reviw. I JDVL 2018; 84: 251-262.
5. Clerq Ede. Discovery and development of BVDV (brivudin) as a therapeutic for the treatment of herpes zoster. Biochem Pharmacol 2004: 68: 2301-2315.
6. Andrei G, Shoeck R, Reymen D, et al. Comparative activity of selected antiviral compound against clinical isolates of variccela-zoster virus. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14: 318-329.
7. Rabasseda X. Brivudine: a herpes viostatic with rapid antiviral activity and once-daily dosing. Drugs Today (Barc) 2003; 39: 359-371.
8. Kean SJ, Chapman Th M, Figgitt DP. Brivudin (Bromovinyl deoxyuridine). Drugs 2004; 64: 2091-2097.
9. Wassilew SW. Collaborative Brivudin, PHN Study Group. Brivudin compared with famciclovir in the treatment of herpes zoster: effects in acute disease and chronic pain in immunocompetent patients. A randomized, double-blind, multination study. J Eur Acad Dermatol Venerol 2005; 19: 47-55.
10. Yaldiz M, Solak B, Oztas R, et al. Comparison of famciclovir, valaciclovir, and brivudine treatment in adult immunocompetent patients with herpes zoster. Am J Ther 2016; 23: 1-9.