Home » Η Πλέον Κατάλληλη Θεραπευτική Στρατηγική για τις Οξείες Λοιμώξεις του Κατώτερου Αναπνευστικού Συστήματος: Μια Προσέγγιση Βάσει της Μεθοδολογίας Delphi
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

Η Πλέον Κατάλληλη Θεραπευτική Στρατηγική για τις Οξείες Λοιμώξεις του Κατώτερου Αναπνευστικού Συστήματος: Μια Προσέγγιση Βάσει της Μεθοδολογίας Delphi

Francesco Blasi1, Ercole Concia2, Bruno del Prato3, Massimo Giusti4, Teresita Mazzei5, Barbara Polistena6, Alessandro, Rossi7, Stefania Stefani8, Andrea Novelli5 On behalf of the *MASTER working group
1Department of Pathophysiology and Transplantation,Università degli Studi di Milano, Cardio-Thoracic Unit and Adult Cystic Fibrosis Center, Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy, 2Section of Infectious Diseases, Department of Pathology and Diagnostics, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Policlinico G B Rossi, Verona, Italy, 3Unit of Interventional Pulmonology, High Speciality “A. Cardarelli” Hospital, Naples, Italy, 4Internal Medicine, Hospital San Giovanni Bosco Hospital, Turin, Italy, 5Department of Health Sciences, Section of Clinical Pharmacology and Oncology, University of Florence, Firenze, Italy, 6C.R.E.A. Sanità. University of Rome Tor Vergata, Rome, Italy, 7Responsabile Nazionale Area Progettuale SIMG Malat-tie Infettive, Terni, Italy, 8Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche, School of Medicine, University of Catania, Catania, Italy

Correspondence to: Andrea Novelli, Department of Health Sciences, Section of Clinical Pharmacology and Oncology, University of Florence Viale G. Pieraccini 6, 50139 Firenze, Italy. Email: andrea.novelli@unifi.it
*The MASTER (the Most Appropriate therapeutic Strategy for acute lowEr Respiratory tract infections) working group included (alphabetical order): Aimi Severino, Fidenza (PR); Amann Francesca, Erba (CO); Anagnostopoulou Georgia, Cesena; Aquilina Riccardo, Imperia; Ariano Giuseppe, Teramo; Assante Luca Rosario, Ne-grar (VR); Augiero Antonio, Napoli; Balzarotti Cristina, San Donato Milanese (MI); Brugnadelli Carlo, Tortona (AL); Carpentieri Emanuela, Galatina (LE); Ceriana Piero, Pavia; Ciamarra Ida, Latina; Ciccarelli Marcello, Roma; Cilenti Vincenzo, Roma; Colombo Fabio, Milano; Conte Sergio Celestino, Vittorio Veneto (TV); Conti Barbara, Massa (MS); De Rosa Marino, Roma; Elesbani Olivia, Desenzano (BS); Fabiani Fabrizio, Roma; Fascie Clara, Arenzano (GE); Francese Laura, Corato (BA); Frigo Vini-cio, Seregno (MB); Fusco Raffaele, Maddaloni (CE); Gambardella Paolo, Lamezia Terme (CZ); Gatta Diego, Esine (BS); Gnesini Giulia, Ferrara; Grazzini Michela, Pis-toia; Innocenti Bruni Giulia, Lucca; Lanzafame Anna Stella, Passirana di Rho (MI); Ligia Giovanni Paolo, Selargius (CA); Maglio Angelantonio, Salerno; Maiorano Picone Antonino, Sulmona (AQ); Marcato Luca, Dolo (VE); Marchi Mariarita, Padova; Mele Francesca, Iglesias (CI); Micucci Corrado, Jesi (AN); Moscatelli Barbara, Roma; Niniano Rosanna, Voghera (PV); Ogliari Anna Chiara, Milano; Pacilio Rodolfo, Roma; Panzera Fulvio, Cosenza; Parrella Roberto, Napoli; Pasquarelli Vin-cenzo, Napoli; Picciarelli Claudia, Taranto; Pini Laura, Brescia; Pistelli Riccardo, Roma; Praticò Alessia, Pisa; Puddu Enrico, Cagliari; Ramponi Sara, Cremona; Rattu Carlo, Cagliari; Rossi Giulio, Sondrio; Salvador Vittorino, Montebelluna (TV); Salzillo Antonello, Napoli; Santo Mario, Aosta; Sassu Alessandro, Cagliari; Scarano Francesco, Napoli; Scarpelli Francesco, Bisceglie (BAT); Serafini Antonella, Imperia; Serra Maria, Genova; Tamburrini Mario, Pordenone; Tazza Roberto, Terni; Urso Domenico Lorenzo, Rossano (CS); Usai Pierfranco, Vimercate (MB); Valente di Vincenzo Lino Antonio, Roma; Villani Massimiliano, Milano; Vitale Carolina, Salerno; Zanardi Erika, Verona; Zanforlin Alessandro, Trecenta (RO); Zizzo Alessandro, Castellaneta (TA).

Οι λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (ΛΚΑΣ) προκαλούν υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα παγκοσμίως. Η εμπειρική θεραπεία συχνά βασίζει την επιλογή της αντιβιοτικής αγωγής στο αντιμικροβιακό φάσμα του φαρμάκου και όχι στις φαρμακολογικές του ιδιότητες ή στο προφίλ αντοχής των παθογόνων. Η ακατάλληλη συνταγογράφηση οδηγεί σε θεραπευτική αποτυχία και αντίσταση στα αντιβιοτικά, με αυξανόμενο άμεσο και έμμεσο κόστος υγείας. Η συναίνεση σχετικά με την κατάλληλη συνταγογράφηση στη θεραπεία των ΛΚΑΣ αξιολογήθηκε με τη μεθοδολογία Delphi με βάση μια ομάδα 70 πνευμονολόγων, συντονισμένη από μια επιστημονική επιτροπή από εννέα ειδικούς στην ιατρική περίθαλψη του αναπνευστικού. Η πλήρης ή πολύ μεγάλη συναίνεση επετεύχθη επί πολλών θεμάτων, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου των από του στόματος κεφαλοσπορινών στις αγωγές πρώτης γραμμής των ΛΚΑΣ και της καταλληλότητας της πιβοξιλικής κεφτιντορένης (Spectracef) η οποία έχει ισορροπημένο φάσμα και υψηλή ενδογενή δραστικότητα στη θεραπεία των ΛΚΑΣ. Η συνταγογράφηση των αντιβιοτικών θα πρέπει να καθοδηγείται από μια προσέγγιση που βασίζεται στην τεκμηρίωση και από μια ολοκληρωμένη διαδικασία διαχείρισης της νόσου από τη διάγνωση έως τη θεραπεία και την παρακολούθηση.

Εισαγωγή

Οι οξείες λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (ΟΛΚΑΣ), όπως η πνευμονία της κοινότητας (ΠΚ) και οι οξείες παροξύνσεις της χρόνιας βρογχίτιδας (ΟΠΧΒ), ευθύνονται για την υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα παγκοσμίως. Το βάρος της νόσου είναι μεγαλύτερο από άλλες λοιμώξεις, οξείες ή χρόνιες διαταραχές (π.χ. AIDS, διαβήτης ή καρκίνος) που θεωρούνται συνήθως προβλήματα υγείας.1 Οι βακτηριακές λοιμώξεις αποτελούν το 80-90% αυτών των αναπνευστικών λοιμώξεων και αποτελούν τις συχνότερες ενδείξεις για τη θεραπεία με αντιβιοτικά: Ο S. pneumoniae είναι ο παθογόνος παράγοντας με την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ΠΚ, ενώ οι λοιμώξεις από τους H. in-fluenzae και M. catarrhalis είναι πιο διαδεδομένες στην ΟΠΧΒ (Πίνακας 1).2-4

Η θεραπεία με αντιβιοτικά αποσκοπεί όχι μόνο στη βελτίωση της κλινικής εικόνας, αλλά και στην εξάλειψη των στοχευόμενων παθογόνων ή στη μείωση του βακτηριακού φορτίου.5 Επομένως, η εμπειρική θεραπεία θα πρέπει να επιλέξει τη κατάλληλη δόση και την κατάλληλη διάρκεια θεραπείας για να επιτευχθεί η βέλτιστη κλινική απόκριση και να περιοριστεί η εμφάνιση ανθεκτικών παθογόνων.6 Ωστόσο, η στρατηγική θεραπείας συχνά προκύπτει από την εμπειρική προσέγγιση των κλινικών ιατρών, οι οποίοι είναι επιρρεπείς στο να επιλέξουν τον καλύτερο θεραπευτικό παράγοντα μεταξύ των αντιβιοτικών που διατίθενται στην αγορά. Συνεπώς, το σκεπτικό της επιλογής βασίζεται κυρίως στο αντιμικροβιακό φάσμα του μορίου χωρίς να ληφθούν υπόψη τα προφίλ αντοχής των παθογόνων στο ίδιο μόριο ή οι φαρμακολογικές ιδιότητες των διαφόρων αντιβιοτικών.7 Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια ακατάλληλη πρακτική συνταγογράφησης, η οποία εξηγεί τόσο τη θεραπευτική αποτυχία όσο και την πολλαπλασιαστική αντοχή στα αντιβιοτικά από παθογόνα μικρό-βια της αναπνευστικής οδού.
Η έλλειψη κατάλληλης πρακτικής στη χορήγηση αντιβιοτικών μπορεί να επιδεινώσει περαιτέρω το επιδημιολογικό προφίλ των ανθεκτικών παθογόνων μικροβίων μειώνοντας το αποτέλεσμα της αντιβιοτικής θεραπείας. Συνέπεια αυτής είναι η αύξηση του κόστους για την υγεία, το οποίο δεν επηρεάζεται αναγκαστικά από το κόστος του αντιβιοτικού, αλλά με το έμμεσο κόστος. Φαρμακοοικονομικές μελέτες που διεξήχθησαν στις Η.Π.Α. και στην Ευρώπη έδειξαν ότι η θεραπευτική αποτυχία μετά την εσφαλμένη επιλογή του αντιβιοτικού (και / ή του δοσολογικού σχήματος και χορήγησης) μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση των συνθηκών και της νοσηλείας του ασθενούς, που αντιπροσωπεύει το μεγαλύτερο μέρος του συνολικού κόστους. 8-10
Η μελέτη αυτή στοχεύει στη μεθοδική και συστηματική οριοθέτηση μιας συναίνεσης για τα πιο αμφιλεγόμενα και συζητούμενα θέματα σχετικά με τις διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις των ΛΚΑΣ. Θα εξετασθεί ειδικότερα ο ρόλος της αντιβιοτικής θεραπείας από το στόμα για την αντιμετώπιση των ΠΚ και των ΟΠΧΒ. Ο τελικός στόχος της συμβολής μας είναι η προώθηση της καταλληλότερης χρήσης αντιβιοτικών για τη μεγιστοποίηση της θεραπευτικής έκβασης με ελάχιστη τοξικότητα στα φάρμακα και για την ελαχιστοποίηση της ανάπτυξης αντοχής στα αντιβιοτικά, σύμφωνα με τις συστάσεις των πιο αναγνωρισμένων εθνικών και διεθνών οργανισμών υγείας.

Υλικό και Μέθοδος

Για να εκτιμηθεί η συναίνεση σχετικά με την κατάλληλη συνταγογράφηση αντιμικροβιακών παραγόντων για τη θεραπεία των ΛΚΑΣ χρησιμοποιήσαμε τη μεθοδολογία Delphi. Πρόκειται για μια μέθοδο βασισμένη στη διαδικασία πολλαπλών σταδίων μιας σειράς επαναληπτικών ερωτηματολογίων που ακολουθούνται από απαντήσεις ή σειρά κατάταξης με σκοπό την επαλήθευση, τη σύγκλιση και την αναζήτηση της πιο αξιόπιστης ομοφωνίας σε ένα δεδομένο τομέα αβεβαιότητας στις επιστήμες υγείας, σύμφωνα με την τεκμηριωμένη ιατρική.11 Αυτή η μέθοδος, η οποία γίνεται όλο ένα και πιο δημοφιλής στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης, ξεπερνά το πιθανό πρόβλημα που μπορεί να παρουσιαστεί στις επιτροπές λήψης αποφάσεων.12

Η μεθοδολογία Delphi αναπτύχθηκε για σχεδόν οκτώ μήνες με τα ακόλουθα βήματα: (i) συγκρότηση επιστημονικής επιτροπής καθοδήγησης από εννέα εμπειρογνώμονες οι οποίοι ήταν υπεύθυνοι για την αναθεώρηση της βιβλιογραφίας και την ανάπτυξη των δηλώσεων που θα ταξινομηθούν, (ii) επιλογή ομάδας ειδικών εμπειρογνωμόνων, (iii) πρώτος γύρος κατάταξης από κάθε εμπειρογνώμονα της ομάδας, (iv) ανάλυση των αποτελεσμάτων του πρώτου και του δεύτερου γύρου κατάταξης των στοιχείων που δεν έχουν συγκεντρώσει συλλογική γνώμη, (v) τελική συνάντηση.

Επιστημονική Συντονιστική Επιτροπή

Επιλέχθηκαν εννέα εμπειρογνώμονες μεταξύ των ιταλικών ιδρυμάτων, ως εκπρόσωποι διαφόρων κλινικών ειδικότητα των που εμπλέκονται στην ιατρική περίθαλψη των ασθενών με ΠΚ, ΟΠΧΒ και παροξυσμών της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ). Τα κριτήρια επιλογής ήταν το ιστορικό των δημοσιεύσεων, η συμμετοχή σε εθνικές και διεθνείς συναντήσεις, η συμμετοχή σε κλινικές δοκιμές, η αναγνωρισμένη εμπειρία και/ή η ακαδημαϊκή κατάταξη. Η επιστημονική συντονιστική επιτροπή καθόρισε 39 εκθέσεις που χωρίζονται στα ακόλουθα τέσσερα κύρια θέματα:

1) Θέματα αιτιολογίας και αντοχής που εμπλέκονται στη διαδικασία της συνταγογράφησης των αντιβιοτικών.
2) Φαρμακολογικά θέματα που εμπλέκονται στην πρακτική της συνταγογράφησης των αντιβιοτικών.
3) Κλινικές εκτιμήσεις σχετικά με τη διαχείριση ασθενών με ΠΚ,ΟΠΧΒ και ΧΑΠ.
4) Φαρμακοοικονομικές απόψεις σχετικά με την πρακτική της συνταγογράφησης των αντιβιοτικών.

Ομάδα Ειδικών

Εβδομήντα πνευμονολόγοι (ομάδα εργασίας MASTER) επιλέχθηκαν από διαφορετικές αναπνευστικές μονάδες (νοσοκομειακές ή πανεπιστημιακές) ή δομές αναπνευστικής υγειονομικής περίθαλψης ως εκπρόσωποι της κλινικής πρακτικής στον τομέα της αντιμετώπισης αναπνευστικών διαταραχών στην Ιταλία.

Κύκλοι
Οι δηλώσεις-θέσεις που διατυπώθηκαν από την επιτροπή καθοδήγησης παραδόθηκαν στους εμπειρογνώμονες των ομάδων, οι οποίοι αξιολόγησαν τη συμφωνία ή τη διαφωνία για καθεμία από τις 39 θέσεις, ανεξάρτητα και τυφλά. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε ηλεκτρονικά σε έναν ιστότοπο ασφαλούς έρευνας (πρώτος κύκλος), χρησιμοποιώντας πιστοποιητικό Verisign SSL έκδοσης 3 με κρυπτογράφηση 128bit. Οι απαντήσεις των συμμετεχόντων συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν πριν από την τελική συνάντηση συναίνεσης (δεύτερος κύκλος). Οι συμμετέχοντες εξέφρασαν το επίπεδό συμφωνίας τους σε κάθε δήλωση χρησιμοποιώντας μια κλίμακα Likerttype πέντε βαθμών (1: διαφωνώ, 2: μερικώς διαφωνώ, 3: ούτε συμφωνώ ούτε διαφωνώ, 4: μερικώς συμφωνώ, 5: συμφωνώ).

Ανάλυση Δεδομένων
Τα αποτελέσματα της ανάλυσης δεδομένων της μεθοδολογίας Delphi εκφράστηκαν ως ποσοστό των ερωτηθέντων που επέλεξαν είτε το στοιχείο 4 (κάπως συμφωνώ) είτε το στοιχείο 5 (συμφωνώ). Για τους σκοπούς της δήλωσης συναίνεσης, ποσοστό ≥70% για κάθε δήλωση θεωρήθηκε συναίνεση, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες Delphi.13-15
Η επιστημονική συντονιστική επιτροπή αξιολόγησε τις απαντήσεις και ομαδοποίησε εκείνες για τις οποίες δεν επιτεύχθηκε συναίνεση και οι οποίες επιλέχθηκαν για το επόμενο βήμα. Μετά την ατομική και ανώνυμη έρευνα, οι συμμετέχοντες (συν τα εννέα μέλη της διευθύνουσας επιτροπής) συμμετείχαν σε συνεδρίαση για να μοιραστούν τα αποτελέσματα της ψηφοφορίας του πρώτου γύρου. Μετά τη συζήτηση των αποτελεσμάτων, οι 39 δηλώσεις-θέσεις ψηφίστηκαν ξανά χρησιμοποιώντας την ίδια κλίμακα πέντε σημείων.

Αποτελέσματα
Η ομάδα των Ιταλών εμπειρογνωμόνων χρησιμοποίησε τη μεθοδολογία Delphi και έδωσε συναίνεση για 39 δηλώσεις-θέσεις σχετικά με διάφορα θέματα επί της διαδικασίας συνταγογράφησης αντιβιοτικών σχετικά με την αντιμετώπιση ασθενών με οξείες ΛΚΑΣ. Λεπτομερέστερα, οι 39 δη-λώσεις-θέσεις ομαδοποιήθηκαν ανά τέσσερις τομείς στις ακόλουθες γενικές έννοιες: (i) αιτιολογία και αντοχή στα αντιβιοτικά, (ii) φαρμακολογία, (iii) κλινική πρακτική, (iv) φαρμακοοικονομική (Πίνακας 2).

Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης του πρώτου κύκλου Delphi ήταν 100% (70 συμμετέχοντες από 70 συνολικά μέλη) και του δεύτερου γύρου 76% (53 από τους 70). Μετά από ψηφοφορία στο δεύτερο γύρο επιτεύχθηκε θετική συ-ναίνεση για 38 από τις 39 δηλώσεις-θέσεις με συμφωνία που κυμαίνεται από 71 έως 100%. Συνολική συμφωνία(100%) επιτεύχθηκε σε 8 από τις 39 δηλώσεις-θέσεις. Κατά την άποψη των συγγραφέων, οι συναινετικές απόψεις που επιτεύχθηκαν σε 20 από τις 39 δηλώσεις-θέσεις εμ-φανίζουν ιδιαίτερο αντίκτυπο στην καταλληλότητα της πρα-κτικής συνταγογράφησης και επιλέγονται για συζήτηση, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Θέμα: Θέματα αιτιολογίας και αντίστασης των αντιβιοτικών που συμπεριλαμβάνονται στη διαδικασία της συνταγογράφησης των αντιβιοτικών (Πίνακας 3).
Η ακριβής αιτιολογική διάγνωση στις ΛΚΑΣ παραμένει ένα δύσκολο έργο ακόμα και σήμερα. Ο ρυθμός ταυτοποίησης του παθογόνου παράγοντα σε νοσοκομειακούς ασθενείς σε ελεγχόμενες μελέτες δεν υπερβαίνει το 50% και αυτές οι λοιμώξεις συχνά υποβάλλονται σε εμπειρική αγωγή.7 Η κατανομή των χημειοευαίσθητων βακτηριακών στελεχών είναι γεωγραφικά μεταβλητή και δεν είναι συχνά διαθέσιμες επικαιροποιημένες πληροφορίες για τη συγκεκριμένη περιοχή. Αυτό οδηγεί σε κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας που κυμαίνεται μεταξύ 8 και 21% για τις ΟΠΧΒ7,8 και επίσης υποτιμά το πρόβλημα της ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά, ακόμη και όταν οι ασθενείς επανεξετάζονται για το ίδιο πρόβλημα ή παρουσιάζονται με ΟΠΧΒ μετά από μια πρόσφατη θεραπεία με αντιβιοτικά.

Οι μικροοργανισμοί που προκαλούν ΛΚΑΣ παρέμειναν σχεδόν αμετάβλητοι τα τελευταία χρόνια. Οι S.pneumoniae, Η. Influenpzae και Μ. Catarrhalis είναι τα κύρια δυνητικά παθογόνα. Περισσότερες πληροφορίες έχουν γίνει διαθέσιμες σχετικά με τη συχνότητα των πολυμικροβιακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ιογενών λοιμώξεων. Ο S.aureus που παράγει Panton-Valentine leucocidin έχει εμφανιστεί ως μια νέα αιτία των ΛΚΑΣ και συνήθως των σοβαρών ΠΚ, αν και η εμφάνισή τους παραμένει επί του παρόντος σπάνια.16,17 Οι Gram-αρνητικοί νοσοκομειακοί πολύ-ανθεκτικοί παθογόνοι μικροοργανισμοί – όπως η P. aeruginosa – απομονώνονται συχνότερα σε ασθενείς με σοβαρές αναπνευστικές αλλοιώσεις ή με μακρύ ιστορικό νοσηλείας. Αν και δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στην αιτιολογία αυτών των συνδρόμων, η συχνότητα και η κλινική σημασία της αντιμικροβιακής αντοχής παραμένουν σημαντικά ζητήματα.
Η ομάδα εμπειρογνωμόνων κατέληξε σε συμφωνία (71%) για την αποφυγή της χρήσης εμπειρικής θεραπείας αντιβιοτικών που είναι γνωστό ότι έχουν ποσοστό αντοχής άνω του 10-20%, γνωμοδότηση που διατυπώθηκε από την ομάδα μελέτης της Ιταλικής Ομάδας για τη Μελέτη Αντοχής στα Αντιβιοτικά σε Αναπνευστικές Λοιμώξεις (GIA-RIR).7 Επιπλέον, με βάση τα παρατηρούμενα προφίλ αντοχής, δεν πρέπει ποτέ να χρησιμοποιηθούν στην εμπειρική θεραπεία αρκετά αντιβιοτικά όπως οι μη προστατευμένες β-λακτάμες (αμοξυκιλλίνη), τετρακυκλίνες, τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη και μακρολίδες (συναίνεση = 72% ).
Στην περίπτωση του S. pneumoniae ειδικότερα, παρατηρήθηκε σταθερή αύξηση της βακτηριακής αντοχής κατά τα τελευταία επτά χρόνια, 18, 19 π.χ. στην Ιταλία, όπου το ποσοστό των στελεχών που δεν είναι ευαίσθητα στην πενικιλίνη (ενδιάμεσα και ανθεκτικά) έχει φτάσει σε τιμές κοντά στο 6,9% το 2011, 12,1% το 2012, 14,6% το 2013, 14,8% το 2014, (Σχήμα 1) και λόγω της απόκτησης του γονιδίου μεθυλοποίησης ριβοσωμικής ερυθρομυκίνης (ermB) η συχνότητα εμφάνισης αντοχής στα μακρολίδια αυξάνεται συνεχώς με τις τρέχουσες τιμές να φθάνουν το 40-50%.20 Αυτός ο υψηλός επιπολασμός της αντοχής στην ερυθρομυκίνη οδήγησε στην επανεκτίμηση της τρέχουσας χρήσης αυτού του φαρμάκου. Έχει επιτευχθεί υψηλό επίπεδο συναίνεσης (79%) σχετικά με τον σημαντικό ρόλο αυτών των ειδών στην αύξηση των επιπέδων αντοχής.

Αντίθετα, δεν επιτεύχθηκε συναίνεση (41%) για την ανά γκη εκτέλεσης τουλάχιστον ενός συνόλου καλλιεργειών αίματος σε νοσοκομειακούς ασθενείς με ΠΚ, ανεξάρτητα από το πόσο σοβαρή είναι η κατάσταση του ασθενούς (Πίνακας 3).

Η αδιαμφισβήτητη έλλειψη συναίνεσης σχετικά με αυτή τη δήλωση θέση μπορεί να εξηγηθεί και από την ύπαρξη δύο ασυνεπών κατευθυντήριων γραμμών σχετικά με την αξία της καλλιέργειας αίματος στη διάγνωση της ΠΚ. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της European Res-piratory Society (ERS) και της European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ES-CMID) συστήνουν την καλλιέργεια αίματος σε όλους τους ασθενείς με ΠΚ που χρειάζονται νοσοκομειακή περίθαλψη με υψηλό επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων, ενώ οι ασθενείς της Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society (IDSA/ATS) συστήνει καλλιέργειες αίματος για ασθενείς με σοβαρή ΠΚ. Οι καλλιέργειες αίματος θεωρούνται επίσης προαιρετι-κές σε όλους τους νοσηλευόμενους ασθενείς με ΠΚ, αλλά πρέπει να διεξάγονται επιλεκτικά.21 Η γνώμη των ειδικών που συμμετέχουν σε αυτή τη μεθοδολογία Del-phi μπορεί να έχει αναπτυχθεί με έναν από αυτούς τους δύο τρόπους σκέψης.
Η κατηγορία των κεφαλοσπορινών των αντιμικροβιακών παραγόντων είναι γνωστή για το ευρύ φάσμα δραστικότητας, την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα και το ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας. Ωστόσο, ακόμη και αν όλες οι κεφαλοσπορίνες είναι εξίσου δραστικές για τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια (π.χ. Haemophilus spp, Moraxella spp), υπάρχουν αξιοσημείωτες διαφορές μεταξύ των μελών αυτής της κατηγορίας για τα Gram-θετικά είδη (π.χ., S. pneumoniae) (Πίνακας 4). Έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες για τη σύγκριση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής / φαρμακοδυναμικής (ΡΚ / ΡD) και της δραστικότητας των από του στόματος κεφαλοσπορινών 2ης και 3ης γενεάς και οι οποίες διατίθενται στην αγορά.

Σε μια μελέτη που στοχεύει στη σύγκριση της in vitro δραστικότητας της πιβοξιλικής κεφτιντορένης (Spectracef) με αρκετούς άλλους παράγοντες σύγκρισης έναντι περισσότερων από 2.000 απομονωμένων στελεχών από αναπνευστικές λοιμώξεις που έχουν συμβεί στην κοινότητα στην Ιταλία22, η πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) βρέθηκε ως το πλέον δραστικό αντιβιοτικό έναντι όλων των ευαίσθητων στην πενικιλίνη στελεχών S. pneumoniae και S. pyogenesis και ελαφρώς λιγότερο ισχυρό στους πνευμονόκοκκους ανθεκτικούς σε πενικιλλίνη. Επιπλέον, η πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) μοιράστηκε με τη λεβοφλοξασίνη την υψηλότερη δραστικότητα έναντι των ευαίσθητων στη μεθικιλλίνη S. aureus (MSSA), του Κ. Pneumoniae και του Ε. Coli. Μαζί με τη λεβοφλοξασίνη και την κεφαλοξίμη, η πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) είχε την ισχυρότερη αντιμικροβιακή δράση έναντι όλων των στελεχών του Η. influenzae, ανεξάρτητα από την αντοχή τους στην αμπικιλλίνη.22 Η δομική βάση αυτής της ισχυρής αντιμικροβιακής δραστικότητας έγκειται στην υψηλή συγγένεια του μορίου της πιβοξιλικής κεφτιντορένης (Spectracef) για τη πρωτεΐνη σύνδεσης πενικιλλίνης 2X (PBP 2X), που είναι υπεύθυνη για την αντοχή στις κεφαλοσπορίνες όταν αυτή μεταλλάσσεται, όπως αποδεικνύεται από κρυσταλλογραφική ανάλυση του συμπλέγματος αντιβιοτικών-πρωτεϊνών.23 Συνεπώς, η δή-λωση-θέση ότι η από του στόματος κεφαλοσπορίνη 3ης γενεάς πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) παρουσιάζει την υψηλότερη εγγενή δράση έναντι του S. pneumoniae, έλαβε πλήρη συγκατάθεση (100%) σε αυτή τη μεθοδολογία Delphi.
Επιπλέον, πέραν των στελεχών S. pneumoniae ανθεκτικών στην πενικιλλίνη, μακρολίδες ή φλουοροκινολόνες, εμφανίστηκαν νέοι φαινότυποι του Η. Influenzae μαζί με τα κανονικά αρνητικά στελέχη β-λακταμάσης (BLN) και θετικά β-λακταμάσης (BLP): αρνητική β-λακταμάση ανθεκτική στην αμπικιλλίνη (BLNAR) και θετική β-λακταμάση αμοξι- κιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ ανθεκτική (BLPACR). Η μεταφορά αυτών των στελεχών, που χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις του γονιδίου ftsI που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη PBP 3, προκάλεσε πρόσφατη ανησυχία για την αυξανόμενη εμφάνισή της σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες.24-26 Κατά τη θεραπεία των ΟΠΧΒ για την πρόληψη της ενδοσωματικής διάχυσης των BLNAR και BLPACR στελεχών είναι υποχρεωτική η χρήση αντιβιοτικών ικανών να στοχεύουν και τα αναδυόμενα στελέχη. Η ομάδα εμπειρογνωμόνων κατέληξε σε συναίνεση (78%) και σε αυτή τη δήλωση-θέση (Πίνακας 3). Σύμφωνα με μια μελέτη φαρμακοδυναμικής, η πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) εμφάνισε υψηλότερη αντιβακτηριακή δραστικότητα από την κεφουροξίμη και την αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ έναντι ενός μικτού πληθυσμού στελεχών του Η. Influen-zae, συμπεριλαμβανομένων των φαινοτύπων BLNAR και BLPACR.27

Θέμα: Φαρμακολογικά ζητήματα που εμπλέκονται στην πρακτική της συνταγογράφησης των αντιβιοτικών (Πίνακας 5)
Η αντιμετώπιση της αντιμικροβιακής θεραπείας είναι επωφελής από τη γνώση των ΡΚ/ΡDπαραμέτρων του χρησιμοποιούμενου αντιβιοτικού, οι οποίοι είναι χρήσιμοι παράγοντες πρόβλεψης της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας. Για να επιτευχθεί η εκρίζωση των βακτηρίων, η δόση και ο χρόνος χορήγησης ενός αντιβιοτικού πρέπει να είναι επαρκείς για το προφίλ της PK/PD. Για χρονικά εξαρτώμενα αντιβιοτικά όπως οι β-λακτάμες, η παράμετρος που ορίζει καλύτερα την βακτηριοκτόνο αποτελεσματικότητα και η οποία επιτρέπει τον έλεγχο της εμφάνισης ανθεκτικών στελεχών είναι η T>(MIC).28 Αυτός είναι ο χρόνος που η συγκέντρωση του παράγοντα στον ορό διατηρείται πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) για ένα δεδομένο παθογόνο και εκ-φράζεται ως ποσοστό επί τοις εκατό του διαστήματος χορήγησης της δόσης.29 Αντιθέτως, σε περίπτωση αντιβιοτικών εξαρτώμενων από τη συγκέντρωση, όπως οι φλουοροκινολόνες και οι ημισυνθετικές μακρολίδες (αζιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), ο φαρμακολογικός στόχος επιτυγχάνεται με την επίτευξη επαρκών τιμών της Cmax και του MIC (Cmax/MIC).30 Ακόμη και σε εμπειρική θεραπεία, όταν αυτές οι τιμές είναι μικρότερες από τις τιμές συγκέντρωσης του πλάσματος σε σχέση με το χρόνο (AUC) και της MIC (AUC/MIC) και οι παράμετροι επιτυγχάνουν βέλτιστες τιμές, εξασφαλίζεται τόσο η κλινική / μικροβιολογική αποτελεσματικότητα όσο και η εμφάνιση ανθεκτικών βακτηρίων.31 Στην πραγματικότητα, σχεδόν μια μέγιστη συναίνεση επιτυγχάνεται(98%) σχετικά με τη σημασία του προφίλ ΡΚ/ΡD του αντιβιοτικού επιλογής για τη θεραπεία του ασθενούς και την αποφυγή αύξησης της μικροβιακής αντοχής.
Ένα αντιβιοτικό για την αποτελεσματική θεραπεία των ΛΚΑΣ θα πρέπει (i) να είναι δραστικό στα πιο απομονούμενα στελέχη και σε στελέχη ανθεκτικά σε άλλους παράγοντες, (ii) να παρέχει την υψηλότερη in vitro δράσης, (iii) να εμφανίζει χαρακτηριστικά φαρμακοδυναμικής ικανά για την εξάλειψη του παθογόνου παράγοντα. Η σχέση δομής-δραστικότητας των διαφόρων κεφαλοσπορινών εξηγεί πλήρως την ευελιξία τους όσον αφορά την αντιμικροβιακή δραστικότητα κατά Gram-θετικών και Gram-αρνητικών ειδών. Ξεκινώντας από τις κεφαλοσπορίνες 2ης γενεάς, η παρουσία μιας 2-μεθοξυϊμινομάδας (προστασία από β-λακταμάσες) και μιας αμινοθειαζόλης αντικατάστασης στην πλευρική άλυσο C7, καθώς και μια ομάδα παραγώγων θειαζολίου ως αλυσίδα πλευρική του C3 μορίου, ο σκελετός της κεφέμης έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την αντιβακτηριακή δραστικότητα.23 Αυτές οι υποκαταστά-σεις έχουν επίσης διακρίσεις μεταξύ Gram-θετικών και Gram-αρνητικών στόχων (Σχήμα 2).

Η υποκατάσταση του C3 είναι ιδιαίτερα σημαντική για τη δράση έναντι των Gram-θετικών παθογόνων. Η επόμενης γενεά της κεφταρολίνης, για παράδειγμα, έχει ευρεία φάση δραστικότητας έναντι Gram-θετικών ειδών (συμπεριλαμβανομένων των στελεχών σταφυλόκοκκου ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη), λόγω της παρουσίας δακτυλίων θειαζολπυριδίνης στη θέση C3, αλλά παρουσιάζει μειωμένη δραστικότητα έναντι των Gram-αρνητικών παθογόνων, λόγω της έλλειψης υποκατάστασης αμινοθειαζόλης στην πλευρική αλυσίδα C7 (Σχήμα 2α). Από την άλλη πλευρά, η κεφτριαξόνη, ένα μόριο 3ης γενεάς (Σχήμα 2β), που έχει την μεθοξυαμινο ομάδα και την υποκατάσταση αμινοθειαζόλης στην πλευρική άλυσο C7, έχει καλή σταθερότητα β-λακταμάσης και υψηλότερη δραστικότητα σε Gram-αρνητικά βακτήρια, αλλά η έλλειψη υποκατάστασης θειαζόλης στη C3 θέση έχει μία χαμηλότερη δραστικότητα έναντι Gram-θετικών παθογόνων.32 Μεταξύ των από του στόματος κεφαλοσπορινών, η πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) πληρεί ουσιαστικά αυτές τις συνθήκες (Σχήμα 2c) και κατέχει ένα ισορροπημένο αντιμικροβιακό φάσμα που περιλαμβάνει τα τρία μείζονα παθογόνα επίκτητων ΛΚΑΣ της κοινότητας: S. pneumoniae, H. influenzaeκαι Μ. catarrhalis.5 Πολύ υψηλή συναίνεση έχει επιτευχθεί (96%) σχετικά με τη δήλωση ότι, μεταξύ των από του στόματος κεφαλοσπορινών 3ης γενεάς, το φάσμα των κεφτιβουτένης και κεφιξίμης κατευθύνεται κυρίως εναντίον των Gram-αρνητικών βακτηριδίων, ενώ της πιβοξιλικής κεφτιντορένης (Spec-tracef) είναι πιο ισορροπημένο, συμπεριλαμβανομένων τόσο των Gram θετικών όσο και των Gram αρνητικών ειδών (Πίνακας 5).

Η χορήγηση από το στόμα θεωρείται ο τρόπος επιλογής για την κατ ‘οίκον φροντίδα των ήπιων ΛΚΑΣ. Σχεδόν η μέγιστη συναίνεση (98%) επετεύχθη σε αυτή τη δήλωση-θέση από την ομάδα (Πίνακας 5). Όλες οι από του στόματος κεφαλοσπορίνες έχουν σχετικά μικρό χρόνο ημιόσιας ζωής, συνεπώς – λαμβάνοντας υπόψη την αποτελεσματικότητα που εξαρτάται από το χρόνο – η ημερήσια δόση θα πρέπει να προβλέπει τουλάχιστον δύο χορηγήσεις. Αυτό εξασφαλίζει ότι οι συγκεντρώσεις πάνω από το MIC θα πρέπει να διατηρούνται επαρκώς για αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα κατά τη διάρκεια της περιόδου των 24 ωρών.
Οι πληροφορίες σχετικά με τα χαρακτηριστικά PK/PD των διαφορετικών κατηγοριών αντιβιοτικών προσφέρουν ένα χρήσιμο εργαλείο στον κλινικό για την επιλογή του καταλληλότερου φαρμάκου και της πλέον αποτελεσματικής δόσης και οδού χορήγησης στη θεραπεία των ΛΚΑΣ. Η επιτροπή κατέληξε σε μια σχεδόν πλήρη συμφωνία (97%) για τον ουσιώδη ρόλο της σοβαρότητας της νόσου του ασθενούς, στον προσδιορισμό της αρχικής δόσης και της οδού χορήγησης των κεφαλοσπορινών για τη θεραπεία των ΛΚΑΣ. Διάφορες μελέτες, συμπεριλαμβανομένου του πολυκεντρικού προγράμματος ARISE, κατέδειξαν ότι οι πτυχές του PΚ/PD της πιβοξιλικής κεφτιντορένης (Spec-tracef), κυρίως σε δόση 400mg/12h, μπορούν να παράγουν επαρκείς και αποτελεσματικές συγκεντρώσεις, καθιστώντας αυτό το προϊόν ως προϊόν εκλογής τόσο έναντι της ΟΠΧ Βόσο και έναντι της ΠΚ.7,33,34
Όσον αφορά τα ανεπιθύμητα συμβάντα και την ασφάλεια των αντιβιοτικών, οι μακρολίδες παρουσιάζουν αρκετά υψηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών σε γαστρεντερικό επίπεδο, επίσης λόγω της διεγερτικής επίδρασης στην περίσταλση και του μεταβλητού βαθμού ηπατοτοξικότητας σε αυτήν την ομάδα.35 Επιπλέον, τόσο οι μακρολίδες όσο και οι φλουοροκινολόνες είναι αναστολείς των ενζύμων του κυτοχρώματος P450, προκαλώντας αλληλεπιδράσεις με πολλά διαφορετικά φάρμακα, όπως οι οι αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA, οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου, η βαρφαρίνη, οι βενζοδιαζεπίνες και άλλα διαφορετικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται συχνά από ηλικιωμένους ασθενείς. Στην περίπτωση των φλουοροκινολονών υπάρχει μια σχέση αλληλεπίδρασης μεταξύ της δομής ανάλογα με τα διαφορετικά μοριακά χαρακτηριστικά αυτών των αντιμικροβιακών παραγόντων.36 Η παρεμπόδιση του συστήματος GABA και η διέγερση των οδών γλουταμινικού αντιπροσωπεύουν τις επιδράσεις των φλουοροκινολονών στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Μια παράταση του διαστήματος QT έχει παρατηρηθεί σε καρδιακό επίπεδο.37 Επιπλέον, η τεντονοπάθεια και η ρήξη του Αχιλλείου τένοντα συνδέονται με τη χρήση αρκετών φλουοροκινολονών.38
Οι κεφαλοσπορίνες έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τους άλλους αντιμικροβιακούς παράγοντες που χρησιμο ποιούνται σήμερα, με πολύ σπάνιο κίνδυνο αναφυλακτικού σοκ. Η συχνότητα εμφάνισης αλλεργικών αντιδράσεων είναι περίπου 1/10 αυτών που σχετίζονται με τη θεραπεία με πενικιλίνη και πολύ λίγες αλληλεπιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με άλλα φάρμακα, κυρίως επειδή το ηπατικό σύστημα κυτοχρώματος P450 δεν επηρεάζεται από αυτά τα παράγωγα β-λακτάμης.39
Οι από του στόματος κεφαλοσπορίνες είναι γενικά καλά ανεκτές και η διακοπή της θεραπείας με πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) ως συνέπεια των ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκε μόνο στο 2,6% των ασθενών.40 Το προφίλ ασφάλειας της πιβοξιλικής κεφτιντορένης (Spec-tracef), όσον αφορά τις φαρμακολογικές αλληλεπιδράσεις, μπορεί να είναι ευνοϊκό στην κλινική πρακτική, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συννοσηρότητες.5 Η υψηλή βέλτιστη συναίνεση (92%) στις από του στόματος β-λακτάμες θεωρείται ως το ασφαλέστερο αντιβιοτικό σε σχέση με το φαρμακολογικό προφίλ αλληλεπίδρασης σε ασθενείς με πολυφαρμακία (Πίνακας 5).
Οι νοσοκομειακοί ασθενείς με ΠΚ υποβάλλονται συνήθως σε θεραπεία με ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών για τη μεγιστοποίηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στους ιστούς. Ωστόσο, η πρώιμη μετάβαση από τη χορήγηση παρεντερικής θεραπείας σε από του στόματος χορήγηση αντιβιοτικών (μεταγωγική θεραπεία μετάβασης ή διαδοχική θεραπεία) έχει αποδειχθεί ασφαλής και κατάλληλη για τη μείωση της παραμονής στο νοσοκομείο.41 Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των US IDSA / ATS και της European Respiratory Society / European Society of Clinical Microbi-ology and Infectious Diseases (ERS/ESCMID), η μετάβαση από την παρεντερική στην από του στόματος θεραπεία είναι ασφαλής όταν οι ασθενείς φθάσουν σε αιμοδυναμική και κλινική σταθερότητα.3,21 Περίπου το 70% των νοσηλευόμενων ασθενών με ΠΚ είναι υποψήφιοι για διαδοχική θεραπεία μετά από 72 ώρες, υπό την προϋπόθεση ότι επιτυγχάνεται κλινική σταθερότητα (ERS/ESCMID). Τα χαρακτηριστικά των από του στόματος αντιβιοτικών που πρέπει να ληφθούν υπόψη για τη θεραπεία μεταγωγής είναι: (i) παρόμοιο αντιμικροβιακό φάσμα, (ii) υψηλή βιοδιαθεσιμότητα, (iii) χρόνος χορήγησης 12-24 ώρες. Η ομάδα εμπειρογνωμόνων κατέληξε σε υψηλό επίπεδο συναίνεσης (93%) για την πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) ως την καταλληλότερη επιλογή για τη θεραπεία μετάβασης από παρεντερικές κεφαλοσπορίνες 3ης γενεάς (όπως κεφοταξίμη ή κεφτριαξόνη) στην από του στόματος θεραπεία, λόγω του παρόμοιου φάσματος και της υψηλότερης εγγενούς δράσης. Πρέπει να γίνει σύσταση στους ιατρούς να εφαρμόζουν, όταν είναι δυνατόν, μια διαδοχική αντιβιοτική θεραπεία (δηλαδή τη μετάβαση από την παρεντερική στην από του στόματος θεραπεία) χωρίς μείωση της δοσολογίας, εκτός εάν παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Η επιτροπή κατέληξε σε πολύ μεγάλη συναίνεση (96%) σε αυτή τη δήλωση-θέση (Πίνακας 5). Επιπλέον, η στοματική οδός είναι η ιδανική οδός χορήγησης σε «συμβατούς» ασθενείς με ήπια ΛΚΑΣ.

Θέμα: Κλινικές εκτιμήσεις σχετικά με τη αντιμετώπιση ασθενών με ΠΚ, ΟΠΧΒ ή Παροξυσμούς ΧΑΠ
(Πίνακας 6)

Η επιλογή του καταλληλότερου αντιμικροβιακού παράγοντα, η ταυτοποίηση και διαστρωμάτωση των ασθενών και η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας είναι βασικά ζητήματα στην κλινική αντιμετώπιση των ΛΚΑΣ, ενώ υπάρχουν διαφορές μεταξύ των συστάσεων των διαφόρων κατευθυντήριων οδηγιών. Με βάση την αντίσταση στα αντιβιοτικά που προέκυψε τα τελευταία χρόνια, ορισμένοι αντιμικροβιακοί παράγοντες δεν θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για εμπειρική θεραπεία.7 (Πίνακας 6).
Οι οδηγίες των ERS/ESCMID για την αντιμετώπιση της αντιβιοτικής θεραπείας των ΛΚΑΣ δείχνουν ότι η αμοξυκιλλίνη και η τετρακυκλίνη αποτελούν τα «προτιμώμενα» αντιβιοτικά επειδή στοχεύουν σε ελάχιστες βλάβες και βασίζονται σε ευρεία εμπειρία στην κλινική πρακτική. Επιπλέον, μεταξύ των κεφαλοσπορινών, η κεφποδοξίμη και η πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) αποδεικνύονται πιο δραστικά από την κεφουροξίμη και την κεφπροζίλη έναντι του S. pneumoniae.3 Οι οδηγίες της Canadian Thoracic So-ciety διακρίνει την επιλογή αντιβιοτικών σύμφωνα με τη σοβαρότητα της νόσου και την παρουσία των κοινών παραγόντων κινδύνου της ΧΑΠ του ασθενούς.44
Μια συνολική ανασκόπηση των Ευρωπαϊκών εθνικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη αντιμετώπισητης ΧΑΠ τα τελευταία επτά χρόνια αποκάλυψε αξιοσημείωτη ποικιλομορφία στην κλινική και λειτουργική ταξινόμηση της ΧΑΠ. Μεταξύ των διαφόρων χωρών υπάρχει γενική συμφωνία για την επιλογή θεραπειών, τα διαγνωστικά κριτήρια και τη χρήση μακροχρόνιων βρογχοδιασταλτικών, ενώ ο ορισμός των υποομάδων φαινοτύπου του ασθενούς και η διαστρωμάτωση είναι σημαντικά διαφορετικές.45
Έχει σημασία η ύπαρξη κριτηρίων αξιολόγησης για την καταλληλότερη αντιβιοτική θεραπεία με βάση τη σοβαρότητα του παροξυσμού της ΧΑΠ. Οι κατευθυντήριες γραμμές της Canadian Thoracic Society συνιστούν τη χρήση αντιβιοτικών παρουσία πυωδών πτυέλων, ενώ σε περίπτωση ήπιας βρογχοπάθειας η ένδειξη είναι να μην χορηγούνται αντιβιοτικά.44 Τα περαιτέρω κριτήρια διαστρωμάτωσης βασίζονται στη συνοσηρότητα και τα εμπλεκόμενα παθογόνα. Οι ομάδες προσδιορίζονται με βάση: (i) τη μη επιπλεκόμενη ΧΑΠ (ομάδα Α) για την οποία δεν απαιτείται αντιβιοτική αγωγή, (ii) ήπια-μέτρια ΧΑΠ χωρίς παράγοντες κινδύνου για τον P. aeruginosa (ομάδα Β) και (iii) με παράγοντες κινδύνου για αυτό το παθογόνο (ομάδα Γ). Ενδείξεις για τα διαφορετικά αντιβιοτικά παρέχονται για τις ομάδες Β και Γ.3 Σε περιπτώσεις συνδρόμου επικαλύψεως της βρογχεκτασίας της ΧΑΠ, για την κατάλληλη θεραπεία της επιδεινούμενης βρογχεκτασίας που σχετίζεται με τη μη κυστική ίνωση, η εμπειρική θεραπεία με αντιβιοτικά πρέπει να προσαρμόζεται ή να τροποποιείται σύμφωνα με τα αποτελέσματα της καλλιέργειας των πτυέλων.3 Οι Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες και στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έχουν πρόσφατα αναθεωρηθεί, αποκαλύπτοντας ότι η εισπνεόμενη αντιβιοτική θεραπεία αναδύεται μεταξύ των σημερινών προσεγγίσεων για τη βρογχιεκτασία μη κυστικής ίνωσης, για τη μεγιστοποίηση των τοπικών συγκεντρώσεων των φαρμάκων και τη μείωση των κινδύνων αντοχής.46

Η πλέον κατάλληλη διάρκεια θεραπείας καθορίστηκε από τις κατευθυντήριες οδηγίες των ERS/ESCMID ως μη υπερβαίνουσα τις οκτώ ημέρες στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στην ΠΚ. Επιπλέον, συνιστάται η αξιολόγηση των βιολογικών δεικτών όπως η προκαλσιτονίνη για την επαλήθευση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και για τη διαμόρφωση της διάρκειας της θεραπείας.3 Οι κατευθυντήριες οδηγίες της British Thoracic Society συνιστούν θεραπεία επτά ημερών με τα κατάλληλα αντιβιοτικά για ασθενείς με ΠΚ με ήπια και μέτρια σοβαρότητα, ενώ μια θεραπεία μεγαλύτερης διάρκειας έως και 14 ή 21 ημέρες μπορεί να εφαρμοστεί με την παρουσία σχετικών βακτηριακών ειδών (π.χ. S. aureus), υπογραμμίζοντας τη σημασία της πλήρους μικροβιολογικής πληροφόρησης για την καλύτερη αντιμετώπιση των ΛΚΑΣ.47
Οι ομόφωνες κατευθυντήριες οδηγίες των ATS/IDSA των Η.Π.Α. συνιστούν ότι οι ασθενείς με ΠΚ θα πρέπει να αντιμετωπίζονται για τουλάχιστον πέντε ημέρες, ανάλογα με την κλινική τους κατάσταση και να ακολουθούν θεραπεία μεγαλύτερης διάρκειας μόνο μετά την παρουσία βακτηριαιμίας και την ταυτοποίηση των παθογόνων μικροοργανισμών.21 Σε περίπτωση επιδείνωσης της ΧΑΠ, οι πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Global Initiative for Chronic Ob-structive Lung Disease (GOLD) και η Italian Federation of Hospital Internal Medicine (FADOI) συνιστούν διάρκεια αντιβιοτικής θεραπείας 5-10 ημέρες.48,49 Οι επικαιροποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες του National Institute of Health and Care Excellence (NICE) δεν συνιστούν κάτι για τη διάρκεια της θεραπείας και τα κριτήρια για τη χρήση αντιβιοτικών για τη θεραπεία των παροξύνσεων της ΧΑΠ περιλαμβάνουν το ιστορικό περισσοτέρων πυωδών πτυέλων.50 Η θέση των ATS/ERS δεν καθορίζει τα κριτήρια διάρκειας και η χρήση αντιβιοτικών ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για περιπατητικούς ασθενείς.51
Η ομάδα εμπειρογνωμόνων συμφώνησε (77% συμφωνία) ότι οι β-λακτάμες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μεταξύ των αντιβιοτικών πρώτης επιλογής για τη θεραπεία των ΛΚΑΣ της κοινότητας. Διαπιστώθηκε ομοφωνία σχετικά με την αντίληψη ότι ο αριθμός και η διάρκεια των προηγούμενων θεραπευτικών αγωγών με αντιβιοτικά προβλέπουν μιας βακτηριακής λοίμωξης την ανθεκτικότητα στα προηγουμένως χρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά (συμφωνία 89%). Όσον αφορά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιβιοτικά, επιτεύχθηκε ομοφωνία με μέγιστη διάρκεια οκτώ ημέρες και ελάχιστη διάρκεια πέντε ημέρες για τους αποκρινόμενους ασθενείς με ΠΚ, ανεξάρτητα από τον ενεχόμενο παθογόνο παράγοντα (συμφωνία 93%) και για ασθενείς με επιδεινούμενη ΧΑΠ (90% συμφωνία). Μια προφανής ομοφωνία (89%) επιτεύχθηκε για τις από του στόματος κεφαλοσπορίνες ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ήπια-μέτρια ΟΠΧΒ σε ηλικιωμένους ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, ενώ η χρήση φλουοροκινολονών θα πρέπει να περιορίζεται σε πιο σοβαρές παροξύνσεις, ειδικά σε ασθενείς με βρογχιεκτασίες.

Θέμα: Φαρμακοοικονομικές απόψεις σχετικά με την πρακτική συνταγογράφησης των αντιβιοτικών
(Πίνακας 7)

Η εμφάνιση βακτηριακής αντοχής στα αντιβιοτικά αυξάνει τον κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας αυξάνοντας το κόστος υγείας που συνδέεται με υψηλότερα ποσοστά νοσηλείας και μειώνοντας την αποτελεσματικότητα κόστους της αντιβακτηριακής θεραπείας (Εικόνα 3). Ωστόσο, οι δαπάνες που σχετίζονται με την αντιβακτηριακή αντίσταση σπάνια συμπεριλαμβάνονται στις αποφάσεις κοστολόγησης, όπως θα έπρεπε, να είναι κατά την επιλογή του καταλληλότερου αντιβιοτικού για τη θεραπεία των ΛΚΑΣ.10 Η ανεπαρκής θεραπεία με αντιβιοτικά μπορεί συχνά να οδηγήσει σε νοσηλεία εξαιτίας της επιδείνωσης της καταστάσεως του ασθενούς ή της θεραπευτικής αποτυχίας, της οποίας η συχνότητα εμφάνισε αύξηση έως και 21% στην περίπτωση των ΟΠΧΒ8 και η οποία συνοδεύεται από πολλαπλάσια αύξηση του κόστους υγείας. Η ανάλυση της κοινής ομάδας εργασίας του European Centre for Disease Prevention and Control / European Medicines (ECDC/EMA) αποκάλυψε ότι μόνο στην Ευρωπαϊκή Ένωση εκτιμάται ότι τα ανθεκτικά βακτήρια προκαλούν 25.000 θανάτους και κοστίζουν περισσότερα από 1.5 δισεκατομμύριο δολάρια κάθε χρόνο στο κόστος της ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης και στην απώλεια παραγωγικότητας.53 Ως εκ τούτου, η επιλογή του καταλληλότερου αντιβιοτικού είναι ζωτικής σημασίας και από φαρμακοοικονομική άποψη, με στόχο την επίτευξη θεραπευτικής επιτυχίας από την αρχική θεραπεία. Εκτιμάται ότι για τις ΛΚΑΣ η επίδραση στο συνολικό κόστος υγειονομικής περίθαλψης της αρχικής θεραπείας με αντιβιοτικά είναι 18% σε περίπτωση απουσίας νοσηλείας και 10% σε περίπτωση νοσηλείας9 και φαρμακοεπιχειρησιακά στοιχεία δείχνουν ότι η χρήση πρώτης γραμμής ακριβότερων αντιβιοτικών μπορεί να ελαχιστοποιήσει την αποτυχία της θεραπείας και το σχετικά υψηλό οικονομικό βάρος οδηγώντας σε παγκόσμια οικονομική αποδοτικότητα.8-10 Μια άλλη σημαντική επιλογή για την αποφυγή του κόστους υγείας είναι η θεραπεία μεταγωγής, από την παρεντερική στην από του στόματος χορήγηση αντιβιοτικών.54
Ενόψει της ενδεχόμενης συγκράτησης του κόστους υγείας στις ΛΚΑΣ, αυτή η μεθοδολογία Delphi έφτασε σε υψηλό επίπεδο συναίνεσης (88%) για τον μη αποφασιστικό ρόλο που διαδραματίζει η τιμή του αντιβιοτικού που χρησιμοποιείται ως πρώτη γραμμή θεραπείας των ΛΚΑΣ. Για την καταλληλότερη επιλογή της αντιμικροβιακής θεραπείας, επιτεύχθηκε σχεδόν καθολική συναίνεση (98%) σχετικά με την ανάγκη να ληφθεί υπόψη η θεραπευτική αποτελεσματικότητα, καθώς και το άμεσο και έμμεσο κόστος, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με την συνέπεια της αντοχής στα αντιβιοτικά (Πίνακας 7).

Συζήτηση

Οι περισσότερες ΛΚΑΣ, όπως η ΠΚ και ΟΠΧΒ, οι οποίες ευθύνονται για την υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα παγκοσμίως, είναι βακτηριακής προέλευσης και αποτελούν ένδειξη για θεραπεία με αντιβιοτικά. Ωστόσο, η ακατάλληλη επιλογή των αντιβιοτικών και η χρήση τους μπορεί να επιδεινώσει περαιτέρω την αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης ανθεκτικών παθογόνων, με επακόλουθη μείωση της θεραπευτικής δυναμικότητας των αντιβιοτικών.7
Η ομόφωνη μεθοδολογία Delphi που διεξήχθη κατά την παρούσα μελέτη κατέληξε σε ομοφωνία σε πολλές δηλώσεις-θέσεις σχετικά με τα θέματα που συζητήθηκαν για την καταλληλότητα της συνταγογράφησης αντιβιοτικών για τη θεραπεία των ΛΚΑΣ. Η ακόλουθη δήλωση-θέση έφθασε στο υψηλότερο επίπεδο ομοφωνίας:

• Στην εμπειρική θεραπεία, τα αντιβιοτικά που χαρακτηρίζονται από ένα προφίλ αντοχής πάνω από το κατώτατο όριο 10% -20% και οι προστατευμένες β-λακτάμες πρέπει να αποφεύγονται L μη.
• Για τη θεραπεία των ΛΚΑΣ, οι από το στόματος κεφαλοσπο ρίνες προτιμώνται συχνά μεταξύ των β-λακτάμων για το φάσμα δράσης τους, την αντοχή στην β-λακταμάση και την καλή ανεκτικότητα. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς με ΛΚΑΣ υπό πολυφαρμακία επωφελούνται από αντιβιοτικά με ελάχιστες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα.5
• Μεταξύ των από του στόματος κεφαλοσπορινών 3ης γενεάς, το φάσμα της πιβοξιλικής κεφτιντορένης (Spectracef) είναι ιδιαίτερα ισορροπημένο, συμπεριλαμβανομένων τόσο των Gram-θετικών όσο και των Gram-αρνητικών παθογόνων. Οι εμπειρογνώμονες εξέφρασαν την άποψη ότι, λόγω της υψηλής εγγενούς δράσης της, η πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) εμφανίζεται ως ένας κατάλληλος παράγοντας για τη θεραπεία των ΛΚΑΣ, τόσο για την παρεντερική θεραπεία όσο και για την από του στόματος θεραπεία. Επιπλέον, η πιβοξιλική κεφτιντορένη (Spectracef) σε δοσολογία 400mg κάθε 12 ώρες εξασφαλίζει την κάλυψη των ανθεκτικών στην πενικιλίνη στελεχών του πνευμονιοκόκκου.7,33,34
• Οι από το στόματος κεφαλοσπορίνες μπορούν να συμπεριληφθούν στις θεραπείες πρώτης εκλογής της ήπιας-μέτριας ΟΠΧΒ σε ηλικιωμένους ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, ενώ η χρήση φλουοροκινολονών θα πρέπει να περιορίζεται σε πιο σοβαρές καταστάσεις, ειδικά σε ασθενείς με βρογχιεκτασία.
• Το κόστος του αντιβιοτικού που χρησιμοποιείται στη θεραπεία πρώτης εκλογής έχει ελάχιστη επίδραση στο συνολικό κόστος της αντιμετώπισης των ΛΚΑΣ, ενώ οι έμμεσες δαπάνες που σχετίζονται με τις βλάβες που προ-καλούνται από τη βακτηριακή αντίσταση μπορεί να έχουν σημαντική επίδραση.
• Η καταλληλότητα των συνταγογραφούμενων αντιβιοτικών πρέπει να λαμβάνει υπόψη όχι μόνο τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα και τα φάρμακο οικονομικά ζητήματα, αλλά και μια ολοκληρωμένη διαδικασία αντιμετώπισης της νόσου, από τα διαγνωστικά-θεραπευτικά βήματα μέχρι την παρακολούθηση του ασθενούς.Η μελέτη αυτή έχει επίσης ορισμένα πλεονεκτήματα και περιορισμούς.

Στόχοι: Η μελέτη χρησιμοποίησε για πρώτη φορά τη μέθοδο Delphi στον τομέα της αντιβιοτικής θεραπείας για την επαλήθευση της ομοφωνίας σε μια σειρά από δηλώσεις-θέσεις που αφορούν ζητήματα σχετικά με τις διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις των ΛΚΑΣ. Αυτή η τεχνική είναι ένα ισχυρό εργαλείο που χρησιμοποιείται επίσης για την ανάπτυξη κατευθυντήριων οδηγιών που βασίζονται στην κλινική εμπειρία και τις απόψεις των ειδικών εμπειρογνωμόνων. Η μεθοδολογία εξασφαλίζει την ελεύθερη έκφραση ιδεών με ανώνυμο τρόπο ώστε να αποφευχθεί η επιρροή της ομαδικής δυναμικής.

Περιορισμοί: Ο αριθμός των συμμετεχόντων στον πρώτο και τον δεύτερο γύρο ήταν διαφορετικός. Επιπλέον, αυτή η Delphi ομοφωνία απεικονίζει μια εικόνα που περιορίζεται στην ιταλική κλινική πρακτική. Περαιτέρω παρόμοιες μελέτες και/ή μελέτες που περιλαμβάνουν ένα ευρύτερο πάνελ ελπίζουμε να προωθήσουν τη συζήτηση για αυτά τα σημαντικά θέματα με την ιατρική κοινότητα. Συμπερασματικά, η εμπειρική προσέγγιση για την επιλογή του καταλληλότερου αντιβιοτικού στις ΛΚΑΣ θα πρέπει να επανεξεταστεί ενόψει της τεκμηριωμένης ιατρικής, όπως υποδεικνύεται από τα αποτελέσματα αυτής της μεθόδου Delphi.

Δήλωση συμφερόντων
Η FB έχει λάβει επιχορηγήσεις έρευνας από τις Chiesi, Pfizer και Zambon,επιχορήγηση για τις συνεδριάσεις από την Astrazeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Dompe, Guidotti-Malesci, Grifols, InnovaPharma, Menarini, No-vartis, GSK, Pfizer, Teva και Zambon, και συμβουλευτική επιχορήγηση από την Menarini, Mundipharma, Novartis, GSK, Teva και Pfizer. Η SS έχει λάβει επιχορηγήσεις έρευνας από την Astra Zeneca, την Basilea Pharma, την Pfizer, την Zambon, την DMG. Συμβουλευτική και αμοιβή διαλέξεων από τη MSD. Η MG έχει λάβει επιχορηγήσεις από την Thermo Fisher Diagnostics SPA. Advisor/Consultant αμοιβή διαλέξεων από την Angelini, Astellas, Basilea, MSD, Sanofi, Zambon, Guidotti, Malesci. Όλοι οι άλλοι συντάκτες δεν αναφέρουν καμία δήλωση ενδιαφέροντος.

Ευχαριστίες
Η συντακτική βοήθεια για το χειρόγραφο δόθηκε από τον Dr. Luisa Granziero εξ ονόματος της Health Publishing & Services srl και υποστηρίχθηκε από την Zambon. Ο Dr. Granziero δηλώνει ότι δεν υπάρχει πιθανή σύγκρουση συμφερόντων όσον αφορά τη βοήθειά της.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Mizgerd JP. Acute lower respiratory tract infection. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):716–27.
  2. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2000 Aug;31(2):347–82.
  3. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Garau J, Huchon G, Ieven M, et al. Guidelines for the man-agement of adult lower respiratory tract infections – full version. Clin Microbiol Infect. 2011 Nov;17(Suppl 6):E1–59.
  4. Matkovic Z, Miravitlles M. Chronic bronchial infection in COPD. Is there an infective phe-notype? Respir Med. 2013 Jan;107(1):10–22.
  5. Di Marco F, Braido F, Santus P, Scichilone N, Blasi F. The role of cefditoren in the treat-ment of lower community-acquired respiratory tract infections (LRTIs): from bacterial erad-ication to reduced lung inflammation and epithelial damage. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(3):321–32.
  6. WHO. WHO global strategy for containment of antimicrobial resistance. Geneva: World Health Organization. 2001.
  7. Blasi F, Concia E, Mazzei T, Moretti AM, Nicoletti G, Novelli A, et al. Role of the oral Beta-lactams in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis: critical analysis and thera-peutics recommendations. J Chemother. 2010 Nov;22(Suppl 1):3–4.
  8. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T, Gisbert R. Pharmacoeconomic evaluation of acute ex-acerbations of chronic bronchitis and COPD. Chest. 2002 May;121(5):1449–55.
  9. Monte SV, Paolini NM, Slazak EM, Schentag JJ, Paladino JA. Costs of treating lower respi-ratory tract infections. Am J Manag Care. 2008 Apr;14(4):190–6.
  10. Morris S, Anderson P, Irwin DE. Acute exacerbations of chronic bronchitis: a pharma-coeconomic review of antibacterial use. PharmacoEconomics. 2002;20(3):153–68.
  11. Hasson F, Keeney S, McKenna H. Research guidelines for the Delphi survey technique. J Adv Nurs. 2000 Oct;32(4):1008–15.
  12. Powell C. The Delphi technique: myths and realities. J Adv Nurs. 2003 Feb;41(4):376–82.
  13. Brown AK, O’Connor PJ, Roberts TE, Wakefield RJ, Karim Z, Emery P. Recommendations for musculoskeletal ultrasonography by rheumatologists: setting global standards for best prac-tice by expert consensus. Arthritis Rheum. 2005 Feb 15;53(1):83–92.
  14. Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V, Curtis JR, et al. Amer-ican College of Chest Physicians consensus statement on the management of dyspnea in pa-tients with advanced lung or heart disease. Chest. 2010 Mar;137(3):674–91.
  15. Zafar SY, Currow DC, Cherny N, Strasser F, Fowler R, Abernethy AP. Consensus-based stan-dards for best supportive care in clinical trials in advanced cancer. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):e77–82.
  16. Sanchini A, Campanile F, Monaco M, Cafiso V, Rasigade JP, Laurent F, et al. DNA mi-croarray-based characterisation of Panton-Valentine leukocidin-positive community-ac-quired methicillin-resistant Staphylococcus aureus from Italy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Nov;30(11):1399–408.
  17. Johansson N, Kalin M, Tiveljung-Lindell A, Giske CG, Hedlund J. Etiology of commu-nity‐acquired pneumonia: increased microbiological yield with new diagnostic methods. Clin Infect Dis. 2010 Jan 15;50(2):202–209.
  18. Del Grosso M, Camilli R, D’Ambrosio F, Petrucci G, Melchiorre S, Moschioni M, et al. In-crease of pneumococcal serotype 19A in Italy is due to expansion of the piliated clone ST416/CC199. J Med Microbiol. 2013 Aug;62(Pt 8):1220–5.
  19. Zuccotti G, Mameli C, Daprai L, Garlaschi ML, Dilillo D, Bedogni G, et al. Serotype distri-bution and antimicrobial susceptibilities of nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneu-moniae from healthy children in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine era. Vaccine. 2014 Jan 23;32(5):527–34.
  20. ECDC. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance sur-veillance in Europe 2014. Stockholm: ECDC, 2015 November. Report No.
  21. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the man-agement of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007 Mar;44(Suppl 2):S27–72.
  22. Stefani S, Mezzatesta ML, Fadda G, Mattina R, Palù G, Rossano F, et al. Antibacterial ac-tivity of cefditoren against major communityacquired respiratory pathogens recently isolated in Italy. J Chemother. 2008 Oct;20(5):561–9.
  23. Yamada M, Watanabe T, Miyara T, Baba N, Saito J, Takeuchi Y, et al. Crystal structure of cefditoren complexed with streptococcus pneumoniae penicillin-binding protein 2X: struc-tural basis for its high antimicrobial activity. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Nov;51(11):3902–7.
  24. Cherkaoui A, Diene SM, Emonet S, Renzi G, Francois P, Schrenzel J. Ampicillin-resistant Haemophilus influenzae isolates in Geneva: serotype, antimicrobial susceptibility, and β-lac-tam resistance mechanisms. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015 Oct;34(10):1937– 45.
  25. Giufrè M, Daprai L, Cardines R, Bernaschi P, Ravà L, Accogli M, et al. Carriage of Haemophilus influenzae in the oropharynx of young children and molecular epidemiology of the isolates after fifteen years of H. influenzae type b vaccination in Italy. Vaccine. 2015 Nov 17;33(46):6227–34.
  26. Lâm TT, Claus H, Elias J, Frosch M, Vogel U. Ampicillin resistance of invasive Haemophilus influenzae isolates in Germany 2009–2012. Int J Med Microbiol. 2015 Oct;305(7):748–55.
  27. Gonzalez N, Aguilar L, Alou L, Gimenez MJ, Sevillano D, Torrico M, et al. Influence of dif-ferent resistance traits on the competitive growth of Haemophilus influenzae in antibiotic-free medium and selection of resistant populations by different {beta}-lactams: an in vitro pharmacodynamic approach. J Antimicrob Chemother. 2009 Jun;63(6):1215–22.
  28. Novelli A, Fallani S, Cassetta MI, Conti S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalosporins as critical factors in choice of antibiotics. Int J Antimicrob Agents. 2000 Dec;16(4):501–5.
  29. Mac Gowan AP. Elements of design: the knowledge on which we build. Clin Microbiol In-fect. 2004 Apr;10(Suppl 2):6–11.
  30. Levison ME, Levison JH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibacterial agents. Infect Dis Clin North Am. 2009 Dec;23(4):791–vii.
  31. Rinaldi S, Sesto A, Barsotti P, Faraggiana T, Sera F, Rizzoni G. Cyclosporine therapy mon-itored with abbreviated area under curve in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol (Berlin, Germany). 2005 Jan;20(1):25–9.
  32. Saravolatz LD, Stein GE, Johnson LB. Ceftaroline: a novel cephalosporin with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2011 May 1;52(9):1156–63.
  33. Soriano F, Granizo JJ, Coronel P, Gimeno M, Rodenas E, Gracia M, et al. Antimicrobial sus-ceptibility of Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae and Moraxella ca-tarrhalis isolated from adult patients with respiratory tract infections in four southern European countries. The ARISE project. Int J Antimicrob Agents. 2004 Mar;23(3):296–9.
  34. Wellington K, Curran MP. Cefditoren pivoxil: a review of its use in the treatment of bacte-rial infections. Drugs. 2004;64(22):2597–618.
  35. Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Adverse effects of macrolide antibacterials. Drug Saf. 1993 Nov;9(5):346–64.
  36. Domagala JM. Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone an-tibacterials. J Antimicrob Chemother. 1994 Apr;33(4):685–706.
  37. Ball P. Quinolone-induced QT interval prolongation: a not-sounexpected class effect. J An-timicrob Chemother. 2000 May 1;45(5):557–9.
  38. Kim GK. The risk of fluoroquinolone-induced tendinopathy and tendon rupture: what does the clinician need to know? J Clin Aesthet Dermatol. 2010 Apr;3(4):49–54.
  39. Thompson JW, Jacobs RF. Adverse effects of newer cephalosporins. An update. Drug Saf. 1993 Aug;9(2):132–42.
  40. Mazzei T, Novelli A. Cefditoren Pivoxil. Una nuova cefalosporina orale per il trattamento delle infezioni respiratorie comunitarie. Farmaci & Terapia Int J Drugs Ther. 2004;XXV:1–20.
  41. Oosterheert JJ, Bonten MJ, Schneider MM, Buskens E, Lammers JW, Hustinx WM, et al. Ef-fectiveness of early switch from intravenous to oral antibiotics in severe community ac-quired pneumonia: multicentre randomised trial. BMJ. 2006 Dec 9;333(7580):1193–1197. doi: 10.1136/bmj.38993.560984.BE
  42. Ramirez JA, Srinath L, Ahkee S, Huang A, Raff MJ. Early switch from intravenous to oral cephalosporins in the treatment of hospitalized patients with community-acquired pneu-monia. Arch Intern Med. 1995 Jun 26;155(12):1273–6.
  43. Menendez R, Montull B, Mendez R. Antibiotic choice, route and durtion: minimising the harm associated with antibiotics. Eur Respir Monogr. 2014;63:155–67.
  44. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, Hernandez P, Marciniuk DD, Balter M, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary dis-ease – 2007 update. Can Respir J. 2007 Sep;14(Suppl B):5B–32B.
  45. Miravitlles M, Vogelmeier C, Roche N, Halpin D, Cardoso J, Chuchalin AG, et al. A review of national guidelines for management of COPD in Europe. Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):625–37.
  46. Chalmers JD, Aliberti S, Blasi F. Management of bronchiectasis in adults. Eur Respir J. 2015 May;45(5):1446–62.
  47. Lim WS, Baudouin SV, George RC, Hill AT, Jamieson C, Le Jeune I, et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax. 2009 Oct;64(Suppl 3):iii1–55.
  48. GOLD. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Full Re-port. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 2016; Available from: http://goldcopd.org/
  49. Nozzoli C, Fabbri LM, Gensini G, Consensus Conference. Diagnosi, valutazione di gravità e trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva e delle malattie croniche con-comitanti. Ital J Med. 2012;6 (Suppl): 1–33.
  50. NICE. Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and sec-ondary care. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) clinical guideline 2010; Available from: guidance.nice.org.uk/cg101
  51. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004 Jun;23(6):932–46.
  52. Ball P, Baquero F, Cars O, File T, Garau J, Klugman K, et al. Antibiotic therapy of commu-nity respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence. J Antimicrob Chemother. 2002 Jan;49(1):31–40.
  53. ECD/EMA. The bacterial challenge: time to react. Technical Report 2009. EMEA/576176/2009
  54. Gonzalez-Castillo J, Martin-Sanchez FJ, Llinares P, Menendez R, Mujal A, Navas E, et al Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in the elderly patient. rev Esp Quimioter. 2014 Mar; 27(1):69-86.
  55. Hsueh PR, Huang WK, Shyr JM, Lau UJ. Liu YC, Luh KT. Multicenter surveillance of antimicrobical residence of Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis to 14 oral antibiotics. J Formos Med Assoc. 2004 Sep;103(9):664-70.