Σιμβαστατίνη και Αμιοδαρόνη: Μία Επείγουσα Πιθανώς Τοξική Αλληλεπίδραση

Κωνσταντίνα Ηλιοπούλου, Ευφροσύνη Ρούλια, Ζωή Αλεξίου

Περίληψη

Η σιμβαστατίνη είναι υπολιπιδαιμικό φάρμακο και καλώς ανεκτό. Ο κίνδυνος για μυοτοξικότητα ή ραβδομυόλυση είναι σπάνιος. Η ταυτόχρονη χρήση της σιμβαστατίνης με ένα αυξημένο αριθμό αλληλεπιδρώντων φαρμάκων, περιλαμβανομένης της αμιοδαρόνης, μπορεί να αυξήσει περεταίρω τον κίνδυνο. Ο ιατρός θα πρέπει να είναι ενήμερος περί αυτών των κινδύνων και να συμβουλεύει τους ασθενείς να μην λαμβάνουν πέραν των 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως όταν λαμβάνουν ταυτοχρόνως αμιοδαρόνη. Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν τον συνδυασμό σιμβαστατίνης και αμιοδαρόνης θα πρέπει να συμβουλεύονται και να αξιολογούνται για τους επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορούν να επηρεάσουν την απόφαση για την συνέχιση της θεραπείας συνδυασμού ή να υπαχθούν σε εναλλακτική θεραπεία.

Simvastatin and Amiodarone: A Possible Toxic Interaction

Konstantina D. Iliopoulou, Efrosini Roulia, Zoi Alexiou

Department of Pathology, Part B, General Hospital of Elefsina «Thriassio», Athens

Abstract

In most patients, simvastatin, a hypolipidemic drug, is well tolerated and the risk of myopathy or rabdomyolysis is rare. The concomitant use of increasing number of potentially interacting medications, including amiodarone, may further increase the risk. Most importantly, doctors should ensure that patients do not receive more than the recommended dose of 20mg daily of simvastatin when receiving concomitant amiodarone. All patients on this combination should be counseled and assessed for additional risk factors that may affect the decision to continue combined therapy or to switch to an alternative regimen.

Εισαγωγή

Η σιμβαστατίνη είναι ένας ευρέως αναγραφόμενος υπολιπιδαιμικός παράγοντας ως βοηθός της διαίτης για την τροποποίηση των λιπιδίων και καρδιοπροστασία των ασθενών υψηλού κινδύνου. Γενικώτερα, η σιμβαστατίνη έχει ένα εξαιρετικό φάσμα ασφαλείας, ειδικότερα κατά την χορήγηση χαμηλών μέχρι μετρίων δόσεων. Οπωσδήποτε, όταν χρειάζονται υψηλές δόσεις για μεγαλύτερη ελάττωση της χοληστερόλης, τότε οι ανυσηχίες για την εμφάνιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων αυξάνονται.

Η αμιοδαρόνη είναι ένα αντιαρρυθμικό φάρμακο κλάσεως III και θεωρείται ένα από τα πλέον αποτελεσματικά φάρμακα για την θεραπεία των επικίνδυνων για τη ζωή κοιλιακών αρρυθμιών¹. Επίσης, χρησιμοποιείται για την πρόληψη ή θεραπεία της κολπικής μαρμαρυγής. Επειδή οι αρρυθμίες παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, δικαιολογείται η χρήση του συνδυασμού αμιοδαρόνης και σιμβαστατίνης.

Το 2008. Το US Food and Drug Administration (FDA) ενημέρωσε τους ιατρούς ότι παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση ραβδομυόλυσης όταν η σιμβαστατίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με την αμιοδαρόνη. Στην παρούσα εργασία γίνεται ανάλυση όσον αφορά την αλληλεπίδραση μεταξύ σιμβαστατίνης και αμιοδαρόνης.

Στατίνες και Μυοτοξικότητα

Είναι καλώς γνωστό ότι οι στατίνες συνοδεύονται με μυοτοξικότητα³. Μη επιπλεκομένη μυαλγία (χαρακτηριζόμενη από μυϊκό άλγος ή αδυναμία) είναι η πλέον συχνή μυοσκελετική επίδραση των στατινών, παρατηρούμενη περίπου στο 1-6% των ασθενών που λαμβάνουν στατίνες σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Αρθραλγία παρατηρείται περίπου στο 1-5% των ασθενών που λαμβάνουν στατίνες σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Κατά την θεραπεία με στατίνες μπορεί να παρατηρηθούν, αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης του ορού (CPK), μυϊκές κράμπες, κράμπες της γαστροκνημίας, οσφυαλγία, άλγος της ωμοπλάτης, αρθρίτις και μυοσίτις^4,5. Επίσης, με ορισμένες στατίνες έχουν αναφερθεί θυλακίτιδα, αρθροπάθεια, μυασθένεια, σπαστική τενοντίτιδα και ρήξη του τένοντος.

Μυοπάθεια (εκδηλούμενη ως μυϊκό άλγος, ευαισθησία στην πίεση, άλγος, αδυναμία και/ή κράμπες συν αυξημένη συγκέντρωση της CPK του ορού 10 φορές μεγαλύτερη του φυσιολογικού) παρατηρείται σε ποσοστό <0,7% των ασθενών που λαμβάνουν στατίνες σε κλινικές μελέτες. Ο κίνδυνος της μυοπάθειας φαίνεται ότι αυξάνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις στατινών, σε ασθενείς με πολυσυστηματική νόσο (π.χ. νεφρική νόσο, ιδιαιτέρως η πραβαστατίνη) ή ηπατική ανεπάρκεια, σε ασθενείς με ταυτόχρονες σοβαρές λοιμώξεις ή υποθυρεοειδισμό, σε ασθενείς (ιδιαιτέρως γυναίκες) προκεχωρημένης ηλικίας (65 ετών και μεγαλύτερες), σε ασθενείς με μικρό και ασθενικό σκελετό και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εγχείρηση (π.χ. κατά την διάρκεια της περιεγχειρητικής περιόδου). Ο κίνδυνος της μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης επίσης είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση των στατινών και κυκλοσπορίνης, νιασίνης, μακρολιδικά αντιβιοτικά (π.χ. ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη), ορισμένες αντιμυκυτιασικές αζόλες (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη) ή οινόπνευμα. Η ταυτόχρονη χρήση της ατροβαστατίνης, λοβαστατίνης ή σιμβαστατίνης και αναστολέων HIV πρωτεάσης, μεφαζοδόνης, αμιοδαρόνης, βεραπαμίλης, διαλτιαζέμης ή μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ επίσης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο της μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης.

Η ραβδομυόλυση χαρακτηρίζεται από μυϊκό άλγος ή αδυναμία με αυξημένες συγκεντρώσεις της CPK του ορού (>10 φορές του φυσιολογικού) και αυξημένη συγκέντρωση της κρεατινίνης του ορού (συνήθως συνοδεύεται με καφεοειδή ούρα και μυοσφαιρινουρία στα ούρα) με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια δευτεροπαθώς λόγω μυοσφαιρινουρίας. Η ραβδομυόλυση έχει σπανίως παρατηρηθεί με όλες τις στατίνες. Η θνητότητα, πάντως, από τη ραβδομυόλυση από στατίνες κυμαίνεται μεταξύ 0,04 μέχρι 1,9 ανά εκατομμύριο συνταγών.

Γενικώτερα, το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς είναι χρήσιμος οδηγός για τον καθορισμό του κινδύνου προκλήσεως μυοτοξικότητας. Η παρουσία πολλαπλών μεγίστων νοσηρών καταστάσεων (π.χ. υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, σοβαρές λοιμώξεις, νεφρική ανεπάρκεια, προκεχωρημένη ηλικία και/ή ταυτόχρονη θεραπεία με πιθανώς αλληλεπιδρώντα φάρμακα αυξάνουν σε μεγάλο βαθμό την πιθανότητα μυοτοξικότητας (Πίνακας 1).

Ο κύριος μηχανισμός μέσω του οποίου πιστεύεται ότι ορισμένα φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο μυοτοξικότητας είναι η αναστολή των ενζύμων του κυττοχρώματος P450 (CYP450) που μεταβολίζουν την σιμβαστατίνη³. Το ανενεργές μητρικό παράγωγο της σιμβαστατίνης, λακτονική σιμβαστατίνη, πρωτοπαθώς μεταβολίζεται από το CYP3Α4 στο εντερικό τοίχωμα και ήπαρ. Μετά την υδρόλυση, παράγεται η σύνθετη μορφή του οξέος σιμβαστατίνης, ως ενεργός μεταβολίτης, ο οποίος και υφίσταται περεταίρω μεταβολισμό από το CYP3Α4, CYP2Ψ8 και γλυκουρονίδωση. Η αναστολή των μεταβολικών ενζύμων αυξάνει αποτελεσματικά τις συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης του ορο παρομοίως προς την αυξημένη δοσολογία – με συνέπεια τον αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας.

Φαίνεται ότι η σιμβαστατίνη και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης, σιμβαστατινικό οξύ, είναι πλέον ευαίσθητη στις αλληλεπιδράσεις με CYP3Α4 αναστολείς παρά με άλλες στατίνες¹⁴. Από τις διάφορες στατίνες, μόνο η ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη είναι υποστρώματα του ισοενζύμου CYP3Α4. Οι υπόλοιπες στατίνες(φλουβοστατίνη και ροσουβαστατίνη) μεταβολίζονται μέσω εναλλακτικών οδών ανεξαρτήτως του CYP3Α4.

Πέραν όμως τούτων και ακόμη λόγω της υπάρξεως κάποιας αντιθέσεως, υπάρχει επιπρόσθετος παράγοντας που διαδραματίζει ρόλο στη μυοτοξικότητα και αυτός είναι η σχετική διαλυτότητα της στατίνης και η επαγομένη ικανότητα της απεκκρίσεως στον μυϊκό ιστό¹⁵. Είναι πολύ πιθανόν ότι οι παράγοντες με μεγαλύτερη λιποφιλικότητα θα απεκκρίνονται στα κύτταρα των περιφερικών μεμβρανών, ενώ οι υδροφιλικοί παράγοντες έχουν υψηλότερη ευαισθησία για τα ηπατοκύτταρα. Η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη είναι σχετικώς πλέον λιποφυλικές και η πραβαστατίνη και ροσουβαστατίνη πλέον υδροφιλικές από απόψεως διαλυτότητας¹⁶. Διάφορες in vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι υπάρχουν αυξημένες μυϊκές επιδράσεις με τους πλέον λιποφυλικούς παράγοντες. Εντούτοις, οι αναφερθείσες περιπτώσεις θανατηφόρου ραβδομυόλυσης στο FDA ήταν υψηλότερες σε συχνότητα με την λαβαστατίνη, σιμβαστατίνη και σεριβαστατίνη, γεγονός που δείχνει την έλλειψη εμμέσου ενδείξεως.

Η αναστολή του μεταβολισμού της σιμβαστατίνης από το CYP3Α4 είναι επίσης πλέον πιθανώς επεξήγηση για την αλληλεπίδραση αμιοδαρόνης – σιμβαστατίνης. Η αμιοδαρόνη μεταβολίζεται από το CYP3Α4 και είναι επίσης πιθανός αναστολέας του CYP3Α4, όπως επίσης του CYP1Α2, CYP2C9 και CYP2D6.

Μια πρόσφατη φαρμακοκινητική μελέτη παρείσχε υποστηρικτικά στοιχεία για τον ειδικό ρόλο της αναστολής του CYP3Α4 στην αλληλεπίδραση σιμβαστατίνης – αμιοδαρόνης. Δώδεκα υγιή άτομα τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν σιμβαστατίνη ή πραβαστατίνη μόνον, ακολουθούμενες από την λήψη για 3 ημέρες αμιοδαρόνης 400mg ημερησίως. Συγκριτικά με την συμβαστατίνη μόνη, η περιοχή κάτωθεν της καμπύλης σιμβαστατίνης αυξήθηκε περίπου 154% όταν προστέθηκε αμιοδαρόνη. Αντιστρόφως, δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές διαταραχές για την παραβαστατίνη με την προσθήκη αμιοδαρόνης. Οι ερευνητές αναφέρουν ότι τα εν λόγω χαρακτηριστικά ήταν σύμφωνα με τις ανασταλτικές ιδιότητες της αμιοδαρόνης και του Ν-διαιθυλικού μεταβολίτη στον CYP3Α4 διάμεσο μεταβολισμό της συμβαστατίνης και την έλλειψη μεταβολισμού της πραβαστατίνης από το CYP3Α4. Οι ερευνητές επίσης αναφέρουν ότι η πλήρης σημασία των φαρμακοκινητικών μεταβολών πιθανώς να μην επιτεύχθηκαν στην μελέτη επειδή ο μακρός χρόνος ημερησίας ζωής της αμιοδαρόνης (μέσος όρος 53 ημέρες) και η βραχεία διάρκεια της μελέτης ήταν ανεπαρκείς για την επίτευξη σταθεράς καταστάσεως.

Αναφερθείσες Περιπτώσεις Αλληλεπιδράσεως Σιμβαστατίνης – Αμιοδαρόνης

Παρότι η χρήση της σιμβαστατίνης και αμιοδαρόνης είναι λίαν ευρεία από το 1985 και εντεύθεν, η πρώτη αναφορά της πιθανής αλληλεπιδράσεως έγινε το 2002 και εν συνεχεία ακολούθησαν και άλλες δημοσιεύσεις. Η εμφάνιση της αλληλεπιδράσεως δεν φαίνεται ότι σχετίζεται με την δοσολογία, καθόσον αυτή παρατηρήθηκε με δόσεις 20, 40 και 80mg σιμβαστατίνης ημερησίως. Πρέπει να αναφερθεί ότι σε όλες τις δημοσιευθείσες περιπτώσεις συμπεριλαμβάνετε τουλάχιστον ένας άλλος παράγοντας κινδύνου για την ραβδομυόλυση, που περιλαμβάνει την προκεχωρημένη ηλικία, νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, συστηματική λοίμωξη ή πρόσφατη εγχείρηση. Η μυοτοξική δράση, στις περισσότερες των περιπτώσεων, παρατηρήθηκε πρωίμως (κατά μέσο όρο 1 μέχρι 5 εβδομάδες) μετά την έναρξη χορήγησης της σιμβαστατίνης ή αμιοδαρόνης ή αύξησης της δόσης. Θνητότητα δεν αναφέρθηκε και όλες οι περιπτώσεις ανένηψαν πλήρως. Από την μελέτη της βιβλιογραφίας δεν ανευρέθηκε αναφορά ραβδομυολύσεως σε χορήγηση της αμιοδαρόνης με άλλες στατίνες.

Οδηγίες για την Αντιμετώπιση της Αλληλεπιδράσεως

Υπάρχουν διάφορες στρατηγικές που μπορεί να ελαχιστοποιήσουν τον κίνδυνο βαρείας μυοτοξικότητας η οποία συνοδεύει την θεραπεία με σιμβαστατίνη και αμιοδαρόνη. Κατά το FDA συνιστάται ότι η δόση της συμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει το 20mg ημερησίως όταν χρησιμοποιείται ταυτοχρόνως και αμιοδαρόνη.

Η δεύτερη οδηγία συνιστάται στην εκλογή διαφορετικής στατίνης η οποία να μην μεταβολίζεται μέσω του CYP3Α4. Αυτή μπορεί να είναι η προτιμώμενη στρατηγική για ορισμένους ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα τα οποία επίσης επηρεάζουν την δραστηριότητα του CYP3Α4. Επιπρόσθετα, αυτή μπορεί να είναι η μόνη κατάλληλη εναλλακτική οδός για τους ασθενείς που χρειάζονται θεραπεία προς ελάττωση της LDL-C χοληστερόλης πέραν εκείνης που τυπικώς επιτυγχάνεται με 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως. Οι στατίνες που δεν μεταβολίζονται πρωταρχικώς από το CYP3Α4, όπως η φλουβαστατίνη, πραβαστατίνη και ροσουβαστατίνη, είναι οι εναλλακτικές στατίνες για τους εν λόγω ασθενείς.

Σε ορισμένους ασθενείς που χρειάζονται θεραπεία για καρδιακές αρρυθμίες, εξετάζεται κατά πόσον μπορεί να συνεχιστεί η χορήγηση της σιμβαστατίνης και χρήσης εναλλακτικού αντιαρρυθμικού φαρμάκου, π.χ. σοταλόλη. Οπωσδήποτε, σε άλλες κλινικές καταστάσεις, μπορεί να εφαρμοστεί η προσωρινή διακοπή της σιμβαστατίνης, όπως για παράδειγμα σε κριτικώς πάσχοντες νοσηλευόμενους ασθενείς οι οποίοι θα υποβληθούν σε μεγάλη εγχείρηση είναι σαφές ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μυοτοξικότητας από την σιμβαστατίνη. Σε ορισμένους ασθενείς με επικίνδυνες για τη ζωή κοιλιακές αρρυθμίες, η αμιοδαρόνη είναι συχνά το φάρμακο εκλογής επειδή έχει μέγιστη αποτελεσματικότητα και χαμηλό κίνδυνο για προαρρυθμία. Σε αυτές τις καταστάσεις, οι κίνδυνοι της συνεχίσεως της θεραπείας συνδυασμού είναι σαφώς μεγαλύτεροι από οποιδήποτε βραχείας διάρκειας όφελος.

Τέλος, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται όπως αποφεύγουν τα φάρμακα (Πίνακας 1) που αλληλεπιδρούν και επιπλέον να αναγνωρίζουν και να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε μη εξηγούμενη μυϊκή ευαισθησία, άλγος ή αδυναμία³.

Συμπέρασμα

Η σιμβαστατίνη είναι υπολιπιδαιμικό φάρμακο, καλώς ανεκτό και ο κίνδυνος για μυοτοξικότητα ή ραβδομυόλυση είναι σπάνιος. Η ταυτόχρονη χρήση της σιμβαστατίνης με ένα αυξημένο αριθμό πιθανώς αλληλεπιδρούντων φαρμάκων, περιλαμβανομένης της αμιοδαρόνης, μπορεί να αυξήσει περεταίρω τον κίνδυνο. Ο ιατρός θα πρέπει να είναι ενήμερος περί αυτών των κινδύνων και να συμβουλεύει τους ασθενείς να μην λαμβάνουν πέραν των 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως όταν λαμβάνουν ταυτοχρόνως αμιοδαρόνη. Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν τον συνδυασμό σιμβαστατίνης και αμιοδαρόνης θα πρέπει να συμβουλεύονται και να αξιολογούνται για τους επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορούν να επηρεάσουν την απόφαση για την συνέχιση της θεραπείας συνδυασμού ή να υπαχθούν σε εναλλακτική θεραπεία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Anonymous. Drug Information 2015. Bethesda, Maryland. American Society for Health System Pharmacists, 2015.
2. Anonymous. Clinically significant statin drug interactions. Pharmacist’s Letter 2012; 28(6):280.
3. Hilton-Jones D. Myopathy associated with statin therapy Neuromuscular Disorders 2008;18: 97-98
4. Hom JR, Hansten PhD. Drug interactions with simvastatin: The risk continues. Pharm Times 2012; 78: 20-22.
5. Drom R, Umscheid CA, Kasbekar N, Spinier SA. Effect of simvastatin – amiodarone drug interaction alert on appropriate prescribing. AJHP 2013; 70: 1878-1879.