Νεφρική Σωληναριακή Οξέωση Τύπου ΙΙ και Δευτεροπαθές Σύνδρομο Fanconi σε Ασθενή με Πολλαπλούν Μυέλωμα Υπό Αγωγή με Τενοφοβίρη για Χρόνια Ιογενή Ηπατίτιδα Β

Ι. Μουζακίτης, Χ. Γιαννόπουλος, Νικόλαος Αλεξίου, Ε. Σκούρα, Σ. Αναστασιάδης, Τ. Ταταρίδου, Ο. Τσατόβ, Γεώργιος Μαϊκαντής, Β. Αποστολόπουλος, Θ. Λάμπρου, Μαρίνα Κουπετώρη, Στυλιανή Συμπάρδη

Περίληψη

Η νεφρική σωληναριακή οξέωση τύπου ΙΙ ως γενικευμένη αδυναμία των εγγύς σωληναρίων προς αποβολή HCO₃^– με τη μορφή συνδρόμου Fanconi, εκδηλώνεται με χαρακτηριστική αφυδάτωση, υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση, φυσιολογικό χάσμα ανιόντων, γλυκοζουρία, πρωτεϊνουρία, υποφωσφαταιμία, υποκαλιαιμία, υπερουρικοζουρία, υπασβεστιαμία και υπομαγνησιαμία. Μεταξύ των αιτίων της αναφέρονται φάρμακα όπως το νουκλεοτιδικό ανάλογο τενοφοβίρη, το οποίο χρησιμοποιείται με επιτυχία στην αντιμετώπιση της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β και της HIV λοίμωξης, με εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας. Η οξεία νεφρική βλάβη από τενοφοβίρη είναι γενικά σπάνια και παρουσιάζεται συνήθως ως δυσλειτουργία του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και νεφρική σωληναριακή οξέωση τύπου ΙΙ. Εμφανίζεται συχνότερα σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται για HIV λοίμωξη ή συλλοίμωξη HIV/HBV. Οι καταγεγραμμένες περιπτώσεις παρόμοιας νεφρικής προσβολής σε μονολοίμωξη από HBV είναι ελάχιστες και οπωσδήποτε σπανιότερες.

Αναφέρουμε κλινική περίπτωση άνδρα ασθενούς 75 ετών με πολλαπλούν μυέλωμα, σακχαρώδη διαβήτη και χρόνια διαρροϊκή συνδρομή, ο οποίος είχε τεθεί πρόσφατα σε αγωγή με τενοφοβίρη για χρόνια HBV λοίμωξη και νοσηλεύθηκε στην κλινική μας με σοβαρή υποκαλιαιμία, νεφρική δυσπραγία, μυϊκή αδυναμία, υπερχλωριαιμική μεταβολική οξέωση και αφυδάτωση. Τέθηκε ως υπόθεση εργασίας η πιθανότητα δευτεροπαθούς συνδρόμου Fanconi, καθώς το προφίλ ηλεκτρολυτών και της οξεοβασικής κατάστασης του ασθενούς, αλλά και ιδιαίτερα το ιστορικό του με την πρόσφατη έναρξη της αγωγής με τενοφοβίρη, ήταν συμβατά με μια παρόμοια διάγνωση. Ο ασθενής δεν ολοκλήρωσε τον έλεγχο και οι συννοσηρότητες αποτέλεσαν σοβαρή διαγνωστική πρόκληση, ωστόσο το σημαντικότερο συμπέρασμα που μπορεί να εξαχθεί αφορά στην ανάγκη προσεκτικής επιλογής των ασθενών οι οποίοι πρόκειται να τεθούν σε αγωγή με τον συγκεκριμένο παράγοντα, συνεκτίμησης των παραγόντων κινδύνου αλλά και στενής παρακολούθησης της νεφρικής τους λειτουργίας.

Type 2 Proximal Tubular Acidosis and Secondary Fanconi Syndrome in Patient With Multiple Myeloma and Chronic Hepatitis B Under Treatment with Tenofovir

Abstract

Type 2 proximal tubular acidosis, also known as Fanconi syndrome, is a rare disorder of kidney tubule function that results in excess amounts of glucose, bicarbonate, phosphates (phosphorus salts), uric acid, potassium and certain amino-acids being excreted in the urine. Polyuria, polydipsia and dehydration are interrelated clinical manifestations of the syndrome. Laboratory studies show hyperchloremic metabolic acidosis with normal anion gap, glycosuria, proteinuria, elevated excretion of uric acid in urine, hypokalemia, hypophosphatemia, hypocalcemia and hypomagnesemia. Among its causes are included drugs, such as tenofovir disoproxil, a nucleotide analog that is used to treat chronic hepatitis B and to prevent and treat HIV/AIDS. Tenofovir related acute kidney injury is rare and usually manifests as a dysfunction of proximal renal tubule and type 2 proximal renal tubular acidosis. More often it presents in patients treated for HIV infection or HIV/HBV co-infection. Documented cases of tenofovir related type 2 proximal tubular acidosis and acute kidney injury in treatment of HBV infection are extremely rare.

Εισαγωγή

Οι διάφοροι τύποι νεφρικής σωληναριακής οξέωσης χαρακτηρίζονται είτε από αδυναμία των άπω εσπειραμένων προς απέκκριση Η⁺ (τύπου Ι), είτε από αδυναμία των εγγύς εσπειραμένων προς επαναρρόφηση HCO₃^– (τύπου ΙΙ), είτε από υπορενιναιμικό υποαλδοστερονισμό με μειωμένη απέκκριση Η⁺ (τύπου ΙV). Η ενδιάμεση μορφή (τύπου ΙΙΙ) έχει μεικτά στοιχεία βλάβης.

Η νεφρική σωληναριακή οξέωση τύπου ΙΙ ως γενικευμένη αδυναμία των εγγύς σωληναρίων προς αποβολή HCO₃^– με τη μορφή συνδρόμου Fanconi, εκδηλώνεται με χαρακτηριστική αφυδάτωση, υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση, φυσιολογικό χάσμα ανιόντων, γλυκοζουρία, πρωτεϊνουρία, υποφωσφαταιμία, υποκαλιαιμία, υπερουρικοζουρία, υπασβεστιαμία και υπομαγνησιαμία. Οφείλεται σε πρωτοπαθείς και κληρονομούμενες βλάβες ή σε δευτεροπαθείς οφειλόμενες σε φάρμακα (αμινογλυκοσίδες, τετρακυκλίνες, σισπλατίνη, αναστολείς καρβονυδράσης, νεότερα φάρμακα ΝRtIs), σύνδρομο Sjogren, πολλαπλούν μυέλωμα).

Μεταξύ των φαρμάκων που προκαλούν εγγύς σωληναριακή βλάβη, η τενοφοβίρη είναι ένας αναστολέας της αντίστροφης μεταγραφάσης του HIV και της πολυμεράσης του HBV (NRtI), που εισήχθη στην κλινική πρακτική το 2001 στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής και από τότε χρησιμοποιείται ευρύτατα στη θεραπεία της  HIV λοίμωξης, κυρίως σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, όπως η εμτρισιταβίνη (NRTI) ή η εφαβιρένζη (NNRTI). Παρ όλη την αποδεδειγμένη της ασφάλεια και τη μειωμένη συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών σε σχέση με παλαιότερα νουκλεοσιδικά ανάλογα^(7),(8), έχει αρχίσει έκτοτε να καταγράφεται, ιδίως στους ασθενείς με επίκτητη ανοσοανεπάρκεια, ένας ολοένα αυξανόμενος αριθμός περιστατικών νεφρικής βλάβης. Ως κύρια χαρακτηριστικά των συγκεκριμένων περιστατικών μπορούμε να αναφέρουμε τις μυαλγίες, την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και τις σοβαρές ηλεκτρολυτικές και μεταβολικές διαταραχές, τα οποία και φαίνεται να υποχωρούν με την διακοπή της αγωγής. Η τενοφοβίρη χρησιμοποιείται επίσης ευρύτατα στη θεραπεία της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β, είτε σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει αγωγή με παλαιότερο παράγοντα (όπως η λαμιβουδίνη) είτε σε πρωτοθεραπευόμενους (naïve) ασθενείς, τόσο σε συλλοίμωξη HIV/HBV, όσο και στην περίπτωση που ο ασθενής είναι φορέας μόνον του ιού της ηπατίτιδας Β. Στην τελευταία περίπτωση η νεφρική βλάβη από τενοφοβίρη είναι εξαιρετικά σπάνια, ενώ οι περιπτώσεις σε HIV οροθετικούς ασθενείς είναι σημαντικά περισσότερες. Πράγματι, λίγα μόνο περιστατικά νεφρικής βλάβης σε μονολοίμωξη από HBV έχουν καταγραφεί^1,2,3. Στην συγκεκριμένη παρουσίαση περιγράφουμε την κλινική περίπτωση ενός ασθενούς που νοσηλεύθηκε σε παθολογική κλινική του Νοσοκομείου μας, από την εισαγωγή ως την έκβασή της. 

Ιστορικό και παρουσίαση κλινικής περίπτωσης ασθενούς

Άνδρας ασθενής, 75 ετών, με γνωστό ιστορικό πολλαπλού μυελώματος υπό παρακολούθηση και χημειοθεραπευτική αγωγή σε αιματολογικό κέντρο, ινσουλινοθεραπευόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, χειρουργηθέν μόρφωμα παχέος εντέρου, χολοκυστεκτομή προ 8ετίας λαι χρόνια νεφρική νόσο, εισήχθη στην Κλινική μας μετά από παραπομπή του από τοπικό Κέντρο Υγείας λόγω μυϊκής αδυναμίας, καταβολής, αισθήματος παλμών, υποκαλιαιμίας και προοδευτικά επιδεινούμενου διαρροϊκού συνδρόμου από 6μήνου.

Κατά την εισαγωγή του από το Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών, ο ασθενής ήταν απύρετος, αλλά με οριακή αιμοδυναμική σταθερότητα (ΑΠ:100/60mmHg, HR: 107/λεπτό), χωρίς αναπνευστική δυσχέρεια. Στην αντικειμενική εξέταση ήταν καχεκτικός, αφυδατωμένος, με μειωμένη σπαργή δέρματος και βλεννογόνων, κοιλία ευπίεστη και ανώδυνη, πνεύμονες με ομότιμο αναπνευστικό ψιθύρισμα σε αμφότερα τα πνευμονικά πεδία, συμμετρική έκπτυξη των ημιθωρακίων, καρδιακούς τόνους ταχείς, άρρυθμους, ευκρινείς και χωρίς πρόσθετους ήχους, προσανατολισμένος σε χώρο, χρόνο και πρόσωπα (κλίμακα Γλασκώβης 15/15), χωρίς εστιακή νευρολογική σημειολογία, με ήπια μυϊκή αδυναμία ομότιμα στα τέσσερα άκρα. Λεμφαδένες δεν ψηλαφήθηκαν.

Στην καρδιολογική εκτίμηση στο ΤΕΠ: φλεβοκομβικός ρυθμός με συχνές έκτακτες υπερκοιλιακές συστολές, χωρίς διαταραχές επαναπόλωσης και δόθηκαν οδηγίες για διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών.

Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκε ορθόχρωμη νορμοκυτταρική αναιμία (Hct:28,6%), διαταραχή νεφρικής λειτουργίας (Ur:75mg/dl, Cr:2,0mg/dl) καθώς και υποκαλιαιμία (Κ:3,2 mEq/L). Από τα αρτηριακά αέρια αίματος παρατηρήθηκε υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων και φυσιολογικά επίπεδα γαλακτικού οξέος. Οι ακριβείς μετρήσεις ήταν οι εξής: pH: 7,28, pO₂:130mmHg, pCO₂:17,6 HCO3:-12,2 mmol/L, Lac:0,8 Cl:119 mmol/L, έλλειμμα βάσεων: -17,5mmol/L, χάσμα ανιόντων:11,0mmol/L. Το χάσμα ανιόντων των ούρων ήταν θετικό, με  (Na⁺ +K⁺) – Cl^– = 14mEq/L. Δεν παρατηρήθηκε αξιόλογη κίνηση των δεικτών φλεγμονής, με ινωδογόνο 566 mg/dl, CRP=6,6mg/l, ΤΚΕ=40mm στην 1^η ώρα (ωστόσο πρέπει να ληφθεί υπόψη και το γενικότερο ιστορικό, ιδίως του πολλαπλού μυελώματος). Η θυρεοειδική λειτουργία ήταν εντός φυσιολογικών ορίων με TSH 0,490 μIU/mL. Τα ολικά λευκώματα ήταν 6,99g/dl, η αλβουμίνη 3,08 g/dl και οι σφαιρίνες 3,91g/dl, αντανακλώντας και την υποκείμενη αιματολογική νόσο. Σε φυσιολογικά επίπεδα οι τιμές των τρανσαμινασών με SGOT:24 IU/L και SGPT:23 IU/L. Από τον έλεγχο με απλό υπερηχογράφημα άνω κοιλίας, το ήπαρ δεν παρουσίαζε εστιακές ή διάχυτες αλλοιώσεις, περιγράφηκε η γνωστή από το ιστορικό χολοκυστεκτομή, τα χοληφόρα ελέγχθηκαν χωρίς διάταση, πάγκρεας και σπλήνας δεν παρουσίαζαν παθολογικά ευρήματα στην απεικόνιση, ενώ κύστη 2εκ. περίπου εντοπίστηκε στον αριστερό νεφρό. Λοιπά ευρήματα άξια λόγου δεν υπήρξαν.

Λόγω του ιστορικού αλλά και των επιδεινούμενων διαρροιών από 6μήνου, ελήφθησαν άμεσα δείγματα για μικροσκοπική καλλιέργεια και παρασιτολογική κοπράνων καθώς και δείγμα για αντιγόνο και τοξίνες Α και Β του Clostridium difficile. Τα δείγματα απαντήθηκαν ως αρνητικά για  αντιγόνο και τοξίνες Cl. Difficile, η καλλιέργεια δεν ανέδειξε παθογόνα, δεν εντοπίστηκαν παράσιτα, ενώ ερυθρά και πυοσφαίρια κοπράνων ήταν σπανιότατα (0-1 κ.ο.π.). Η γενική εξέταση των ούρων ήταν αρνητική για πυοσφαίρια και ερυθρά, με ειδικό βάρος 1006, αρνητική για μικροοργανισμούς και χωρίς άλλα αξιόλογα ευρήματα πλην ήπιας λευκωματουρίας (1+). Καλλιέργειες ούρων και αίματος που είχαν ληφθεί στο ΤΕΠ στο πλαίσιο της αιμοδυναμικής απορρύθμισης, ανεδείχθησαν στείρες. Προγραμματίστηκε επίσης γαστρεντερολογική εκτίμηση και εξετάστηκε το ενδεχόμενο ενδοσκόπησης του κατωτέρου πεπτικού σε σχέση και με το ιστορικό του καρκίνου παχέος εντέρου.

Ο ασθενής τέθηκε σε ενδοφλέβια ενυδάτωση και ταχεία και παρατεταμένη αναπλήρωση καλίου, ελαφρά δίαιτα καθώς και ενδοφλέβια αντιμικροβιακή αγωγή με κεφτριαξόνη και μετρονιδαζόλη (εν αναμονή των απαντήσεων) και μέτρηση ούρων 24ωρου. Παρ όλη την σταδιακή υποχώρηση των διαρροϊκών κενώσεων και την αποκατάσταση της αιμοδυναμικής ισορροπίας και της ενυδάτωσης, η μεταβολική κατάσταση του ασθενούς παρέμεινε σε γενικές γραμμές αμετάβλητη σε αλλεπάλληλους προσδιορισμούς των αρτηριακών αερίων αίματος. Επιπλέον, η υποκαλιαιμία εξακολουθούσε να εμμένει και μάλιστα να επιδεινώνεται έως Κ : 2,7mEq/L την 4η ημέρα νοσηλείας, ενώ στον προσδιορισμό και των λοιπών ηλεκτρολυτών το (διορθωμένο ως προς την αλβουμίνη) ασβέστιο ορού ήταν 7,71 mg/dl (φ.τ. 8,6-10,2 mg/dl), ο φωσφόρος ορού 2,4mg/dl (φ.τ. 2,7-4,5 mg/dl) και το μαγνήσιο ορού 1,10 mg/dl (φ.τ.:1,6-2,6 mg/dl).  Η ταυτόχρονη διαπίστωση πολλαπλών ηλεκτρολυτικών διαταραχών, δηλαδή υποκαλιαιμίας, υποφωσφαταιμίας, υπομαγνησιαιμίας και υπασβεστιαιμίας σε ασθενή με υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων, φυσιολογικά επίπεδα γαλακτικού οξέος και θετικό χάσμα ανιόντων ούρων οδήγησε στην ανάγκη επανεξέτασης της διαγνωστικής προσέγγισης, στρέφοντάς την πλέον περισσότερο προς την νεφροσωληναριακή οξέωση παρά προς την διαρροϊκή συνδρομή.

Ήδη ήταν γνωστό ότι ο ασθενής έπασχε από γνωστή χρόνια ιογενή ηπατίτιδα Β, για την οποία και παρακολουθείτο από ηπατολόγο και λάμβανε χρόνια αγωγή με λαμιβουδίνη με πρόσφατη από μηνός περίπου διακοπή της και έναρξη νέας αγωγής με τενοφοβίρη 245mg ένα δισκίο ημερησίως.

Ενισχύθηκε επομένως η ήδη εγερθείσα υποψία νεφροσωληναριακής οξέωσης τύπου ΙΙ, φαρμακευτικής αιτιολογίας και δευτεροπαθούς συνδρόμου Fanconi, διεκόπη δοκιμαστικά η τενοφοβίρη και εξετάστηκε η πιθανότητα βιοψίας νεφρού ώστε να τεκμηριωθεί και ιστολογικά η νεφροσωληναριακή βλάβη. Τελικώς κάτι τέτοιο δεν κατέστη δυνατόν, καθώς ο ασθενής, με ευάλωτο κοινωνικοοικονομικό υπόβαθρο, επέλεξε να εξέλθει της κλινικής με δική του ευθύνη και προ της ολοκλήρωσης της διερεύνησης, ενυπογράφως, καθώς η κλινική του εικόνα είχε σαφώς βελτιωθεί. Του δόθηκαν λεπτομερείς σχετικές οδηγίες για δίαιτα με πτωχό υπόλειμμα, υποστηρικτική αγωγή, διαβητολογική και νεφρολογική παρακολούθηση, συχνό εργαστηριακό έλεγχο, Holter  ρυθμού, προσωρινή διακοπή της τενοφοβίρης και επικοινωνία με τον θεράποντα ηπατολόγο για περαιτέρω εκτίμηση και αντιμετώπιση. Ο ασθενής έκτοτε δεν επανήλθε για follow-up και δεν υπήρξε ενημέρωση ή επικοινωνία με την κλινική μας για την εξέλιξη της υγείας του.

Συζήτηση

Η κλινική περίπτωση του συγκεκριμένου ασθενούς αποτέλεσε εξαρχής μια διαγνωστική πρόκληση, εξαιτίας των πολλαπλών συννοσηροτήτων που πιθανόν συνέβαλαν πολυπαραγοντικά στη συμπτωματολογία. Η υπόθεση εργασίας που διαμορφώθηκε στην πορεία, τελικά δεν ήταν δυνατόν να επιβεβαιωθεί με ακρίβεια, λόγω της μη ολοκλήρωσης του ελέγχου και της αδυναμίας παρακολούθησης του ασθενούς σε βάθος χρόνου. Η διαρροϊκή συνδρομή, για παράδειγμα, θα μπορούσε να οφείλεται τόσο στο ιστορικό Ca παχέος εντέρου (υποτροπή νόσου;), όσο και στον σακχαρώδη διαβήτη ή σε κάποια λοίμωξη γαστρεντερικού που υποχώρησε ή διέλαθε της προσοχής. Η νεφρική νόσος θα μπορούσε εξίσου να οφείλεται σε διαβητική νεφροπάθεια ή σε εξωηπατική εκδήλωση χρόνιας ιογενούς ηπατικής νόσου, ενώ δεν θα πρέπει να λησμονείται η παρουσία του πολλαπλού μυελώματος στο ιστορικό του ασθενούς ως επιπλέον αιτία παρόμοιας νεφρικής σωληναριακής βλάβης.

Το σύνδρομο Fanconi προκαλεί γενικευμένη δυσλειτουργία του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου με συνέπεια την εμφάνιση αμινοξυουρίας χωρίς υπολευκωματιναιμία, γλυκοζουρίας, υποφωσφαταιμίας λόγω φωσφατουρίας, νεφρικής σωληναριακής οξέωσης, υποκαλιαιμίας λόγω καλιουρίας και υποουριχαιμίας λόγω ουρικοζουρίας. Όπως αναφέρθηκε και προηγουμένως, η νεφρική σωληναριακή οξέωση τύπου ΙΙ, υποκατηγορία της οποίας είναι και το σύνδρομο Fanconi, χαρακτηρίζεται από μειωμένη ικανότητα επαναρρόφησης διττανθρακικών στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, γεγονός που οδηγεί στην νεφρική βλάβη και υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων. Αίτια της κλινικής αυτής οντότητας μπορούν να είναι πρωτοπαθή, οικογενή ή κληρονομούμενα, με εμφάνιση σε παιδιατρική κυρίως ηλικία, όπως η κυστίνωση, η τυροσιναιμία, το σύνδρομο Lowe, η γαλακτοζαιμία, η νόσος του Wilson και η νόσος του Dent. Αντίθετα, ανάμεσα στα δευτεροπαθή αίτια του συνδρόμου αναγνωρίζονται οι παραπρωτεϊναιμίες, για παράδειγμα το πολλαπλούν μυέλωμα, η αμυλοείδωση, τα φάρμακα, όπως η τενοφοβίρη, οι αμινογλυκοσίδες, οι τετρακυκλίνες, η δηλητηρίαση από μόλυβδο κ.α⁴. Η κλασματική απέκκριση φωσφόρου (TmPO4/GFR) και τα επίπεδα του ιόντος αυτού στο αίμα πιθανόν αποτελούν δείκτες παρακολούθησης και επιβεβαίωσης της παρουσίας του συνδρόμου, αν και απαιτείται περαιτέρω μελέτη¹.

Ως παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση νεφρικής βλάβης σε ασθενείς υπό αγωγή με τενοφοβίρη έχουν αναγνωριστεί έως τώρα η ηλικία, το ανδρικό φύλο, η προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια, η συγχορήγηση νεφροτοξικών φαρμακευτικών ουσιών, μεταξύ των οποίων και οι αναστολείς πρωτεάσης, προηγούμενη θεραπεία με αντεφοβίρη, αλλά και οι συννοσηρότητες, όπως ο διαβήτης και η αρτηριακή υπέρταση^5,3.

Χαρακτηριστικά, λοιπόν, το σύνδρομο Fanconi προκαλεί ελάττωση των επιπέδων ουρικού οξέος στο αίμα και ουρικοζουρία, εύρημα το οποίο δεν επαληθεύτηκε στην περίπτωση που εξετάζουμε. Και πάλι, πιθανόν να ενοχοποιείται γι’ αυτό η πλασματοκυτταρική δυσκρασία, στο βαθμό που έχει καταγραφεί υπερουριχαιμία στους πάσχοντες από αυτήν, ενώ και η ίδια αποτελεί αίτιο συνδρόμου Fanconi με τη σειρά της. Ως άλλη ιδιαίτερη εκδήλωση της δυσλειτουργίας του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου περιγράφεται και η γλυκοζουρία με φυσιολογικά επίπεδα γλυκαιμίας, η οποία επίσης δεν παρατηρήθηκε. Καταλαβαίνει λοιπόν κανείς τη δυσκολία τεκμηρίωσης και την περιπλοκότητα των διαφοροδιαγνωστικών προβλημάτων στον ασθενή αυτόν. Να σημειωθεί ωστόσο πως δεν είναι πάντοτε απαραίτητη η ταυτόχρονη εκδήλωση όλου του φάσματος κλινικών και εργαστηριακών χαρακτηριστικών ώστε να τεθεί η (κλινική, αρχικά) διάγνωση του συνδρόμου, καθώς ορισμένοι συγγραφείς περιγράφουν περιπτώσεις όπου άρκεσε η de novo εμφάνιση τριών από μια ομάδα πέντε επιλεγμένων τέτοιων διαταραχών, μεταξύ των οποίων υποφωσφατιαμία, αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στο αίμα, πρωτεϊνουρία, γλυκοζουρία και υποουριχαιμία, για να θεωρηθεί πως υπήρχε σύνδρομο Fanconi⁹.

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της EASL⁶, όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με τενοφοβίρη για την αντιμετώπιση της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β χρήζουν παρακολούθησης παραμέτρων νεφρικής λειτουργίας, όπως η κρεατινίνη ορού, ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) και τα επίπεδα φωσφόρου πλάσματος, αρχικά ανά 3 μήνες για το πρώτο έτος και στη συνέχεια ανά 6μηνο, ειδικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση νεφρικής βλάβης. Επιπλέον, σε ασθενείς υπό αγωγή με τενοφοβίρη, συστήνονται και τα εξής: αποφυγή χορήγησης άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων, διόρθωση δοσολογίας φαρμάκων με νεφρική απέκκριση ή γνωστή νεφροτοξική δράση βάσει νεφρικής λειτουργίας, επιβεβαίωση της πιθανότητας εγγύς σωληναριακής βλάβης δια μέσου του προσδιορισμού της κλασματικής απέκκρισης φωσφόρου (αυξημένες τιμές του TmPO4/GFR) και τέλος, ενδεχόμενη διακοπή της τενοφοβίρης εφόσον τα επίπεδα φωσφόρου στο αίμα είναι χαμηλότερα του 1mg/dL ή αν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <50 mL/min.

Συμπεράσματα

Συνοψίζοντας, θα ήταν χρήσιμο να  τονίσουμε τη μεγάλη σημασία της συνεκτίμησης όλων των παραγόντων κινδύνου νεφρικής νόσου πριν την έναρξη της αγωγής με τενοφοβίρη και την ιδιαίτερη σημασία της στενής παρακολούθησης των ασθενών αυτών, εφ’ όσον αποφασισθεί η χορήγηση του φαρμάκου. Με δεδομένη την μεγάλη και ευρεία θεραπευτική αξία του παράγοντα αυτού, καθώς και τα υψηλά ποσοστά επιτυχίας στην αντιμετώπιση της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας Β και των σοβαρότατων επιπλοκών της σε βάθος χρόνου, η ιατρική κοινότητα πρέπει να βρίσκεται σε εγρήγορση για την πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών, ιδιαίτερα στις ομάδες εκείνες των ασθενών οι οποίοι χαρακτηρίζονται και από πολλαπλές συννοσηρότητες. Ο σακχαρώδης διαβήτης, οι παραπρωτεϊναιμίες, η αρτηριακή υπέρταση, το φύλο, η ηλικία, η προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία, η χρήση νεφροτοξικών φαρμάκων (γενταμυκίνη, σισ-πλατίνη, ακεταζολαμίδη) και ιδιαίτερα η προηγηθείσα θεραπεία με αντεφοβίρη ή/και αναστολείς πρωτεάσης φαίνεται πως αποτελούν παράγοντες κινδύνου οι οποίοι πρέπει να αναγνωριστούν εγκαίρως. Η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και της οξεοβασικής ισορροπίας συγχρόνως με την κλινική απόφαση για την έναρξη, συνέχιση, προσαρμογή ή διακοπή της θεραπείας με τενοφοβίρη, ολοκληρώνουν το πολύπτυχο πάνω στο οποίο και βασίζεται η ομαλή έκβαση της κλινικής πορείας των ασθενών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Conti F, Vitale G, Cursaro C, Bernardi M, Andreone P. Tenofovr-induced Fanconi syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfection ,Ann Hepatol. 2016 Mar-Apr; 15(2):273-276. Doi: 10.5604/16652681.1193725.
2. David M Gracey, Paul Snelling, Paul McKenzie, Simone I Strasser. Tenofovir-associated Fanconi syndrome in patients with chronic Hepatits B monoinfection. AntiViral Therapy 2013; 18:945-948.
3. Viganò M, Brocchieri A, Spinetti A, Zaltron S, Mangia G, Facchetti F, Fugazza A, et al. Tenofovir-induced Fanconi syndrome in chronic hepatitis B monoinfected patients that reverted after tenofovir withdrawal. J Clin Virol 2014; 61(4): 600-603.
4. Foreman JW. Fanconi syndrome and other proximal tubule disorders. In: Comprehensive Clinical Nephrology. 5th ed. Johnson RJ, Feehally J, Floege J., Eds. Saunders Elsevier, Philadelphia, 2014: 590-600.
5. Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, Chan HL, Chien RN, Liu CJ, Gane E, Locarnini S, Lim SG, Han KH¹, Amarapurkar D, Cooksley G, Jafri W, Mohamed R, HouJ L, ChuangW L, Lesmana LA, Sollano JD, Suh DJ, Omata M. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int. 2012 Jun; 6(3):531-561. doi: 10.1007/s12072-012-9365-4. Epub 2012 May 17.
6. European Association For the Study of The Liver (EASL) EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57: 167-185.
7. Buti M, Tsai N, Petersen J, Flisiak R, Gurel S, Krastev Z, Aguilar Schall R, et al. Seven-year efficacy and safety of treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B virus infection. Dig Dis Sci 2014.
8. Cooper RD, Wiebe N, Smith N, Keiser P, Naicker S, Tonelli M. Systematic review and meta-analysis: renal safety of tenofovir disoproxilfumarate in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2010; 51: 496-505.
9. Gara N, Zhao X, Collins MT, Chong WH, Kleiner DE, Jake Liang T, Ghany MG, Hoofnagle JH. Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jun;35(11):1317-1325. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05093.x. Epub 2012 Apr 16.