Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 1 στα Παιδιά – Αντιμετώπιση

Ιωάννα Κωστέρια

Ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1 (ΣΔ1) αποτελεί τη συχνότερη μορφή σακχαρώδη διαβήτη στην παιδική ηλικία με τη συχνότητά του να υπολογίζεται παγκοσμίως στο 0.3%¹ και να παρουσιάζει αύξηση κατά 4% ετησίως.²  Ο ΣΔ1 προκαλείται από την καταστροφή των ινσουλινοπαραγωγών β-κυττάρων του παγκρέατος μέσω αυτοαντισωμάτων και η αντιμετώπισή του βασίζεται στην εξωγενή χορήγηση ινσουλίνης με τρόπο ώστε να υποκαθίσταται όσο το δυνατόν πιστότερα η φυσιολογική λειτουργία του β-κυττάρου και στόχο να εξασφαλίζονται όσο το δυνατόν φυσιολογικότερα επίπεδα σακχάρου (ευγλυκαιμία),  να αποφεύγονται οι οξείες (υπογλυκαιμία και σημαντική υπεργλυκαιμία ή διαβητική κετοξέωση), αλλά και οι μακροπρόθεσμες επιπλοκές του ΣΔ (μικρο- και μακρο- αγγειοπάθεια), με την μικρότερη δυνατή επιβάρυνση της ποιότητας ζωής του παιδιού και της οικογένειάς του. Από την ανακάλυψη της ινσουλίνης πριν από 100 χρόνια μέχρι σήμερα, η διαχείριση του ΣΔ1 έχει αλλάξει ριζικά προς αυτή την κατεύθυνση, με την τεχνολογία να έχει πρωτεύοντα ρόλο ιδίως κατά τα τελευταία χρόνια, και πολλές εξελίξεις να αναμένονται σύντομα.

Η σύγχρονη αντίληψη της αντιμετώπισης του ΣΔ1 βασίζεται στη διαρκή εκπαίδευση του παιδιού και της οικογένειάς του με σκοπό την αποτελεσματική αυτοδιαχείριση του διαβήτη στην καθημερινή ζωή, δίνοντας έμφαση στην ινσουλινοθεραπεία από τη μια και την προαγωγή της υγιεινής διατροφής και την άσκηση από την άλλη. Τα τελευταία χρόνια, τα παιδιά με ΣΔ1 αντιμετωπίζονται σχεδόν αποκλειστικά με το εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας, παραλλαγές του οποίου είναι το σχήμα πολλαπλών ενέσεων (MDI) από τη μια, και η αντλία συνεχούς υποδόριας έγχυσης ινσουλίνης (CSII) από την άλλη. Το σχήμα MDI συνίσταται στη χορήγηση ενός αναλόγου ινσουλίνης βραδείας δράσης μία ή , σπανιότερα, δύο φορές ημερησίως, για την κάλυψη των βασικών μεταβολικών αναγκών σε ινσουλίνη (βασική ινσουλίνη) και τη χορήγηση αναλόγων ταχείας/υπερταχείας δράσης ινσουλίνης ή, σπανιότερα, κρυσταλλικής ινσουλίνης για την κάλυψη των γευματικών αναγκών (κατανάλωση υδατανθράκων) πριν από κάθε γεύμα. Οι αντλίες λειτουργούν αποκλειστικά με ανάλογα ταχείας δράσης, τα οποία χορηγούνται διαρκώς με μεταβαλλόμενο ρυθμό κατά τη διάρκεια του 24ώρου για να καλύψουν τις βασικές ανάγκες σε ινσουλίνη, αλλά και ως γευματικά bolus, στην ίδια λογική με τα σχήματα MDI. Bolus ινσουλίνης μπορεί να χορηγηθούν ακόμη και για τη διόρθωση υπεργλυκαιμιών, ακόμη και χωρίς γεύμα (διορθωτικό bolus).

Τα εντατικοποιημένα σχήματα εξασφαλίζουν μεγαλύτερη ευελιξία στα γεύματα, αλλά και στην καθημερινή δραστηριότητα του παιδιού, χαρακτηρίζονται από λιγότερες υπογλυκαιμίες σε σχέση με τα παλαιότερα συμβατικά σχήματα, ενώ έχει βρεθεί ότι συσχετίζονται με μικρότερα ποσοστά μακροπρόθεσμων επιπλοκών ήδη από τις κλασικές μελέτες DCCT³ και EDIC⁴, ενώ το κυριότερο μειονέκτημά τους είναι ο μεγάλος αριθμός ενέσεων. Ιδανικά, τα ανάλογα βασικής ινσουλίνης πρέπει να χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη διάρκεια δράσης, φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική σταθερότητα, ενώ τα ταχείας δράσης ανάλογα από όσο το δυνατόν ταχύτερη και συντομότερη παρουσία τους στην κυκλοφορία, ώστε να μπορούν να αντιμετωπίζουν αποτελεσματικά τις μεταγευματικές αιχμές γλυκόζης και να μπορούν να χορηγούνται συχνότερα, εξασφαλίζοντας μεγαλύτερη ευελιξία. Για το λόγο αυτό, στην φαρέτρα των κλασικών αναλόγων βραδείας δράσης (glargine, levemir) προστέθηκαν πρόσφατα τα ανάλογα υπεβραδείας δράσης, glargine U200 και degludec. Στην περίπτωση της glargine U200, η διπλάσια συγκέντρωση σε σχέση με την κλασική glargine U100 εξασφαλίζει ένα πιο συμπαγές υποδόριο depot με μικρότερη επιφάνεια που επιτρέπει την πιο βραδεία απελευθέρωση της ινσουλίνης. Στην περίπτωση της degludec, η ινσουλίνη εγχύεται με τη μορφή διεξαμερών που, με την απομάκρυνση μορίων φαινόλης, σχηματίζουν πολυεξαμερή  και στη συνέχεια διμερή, με την απομάκρυνση του ψευδαργύρου, και τελικά μονομερή που εισέρχονται βραδέως στα τριχοειδή και τη συστηματική κυκλοφορία. Και τα δύο ανάλογα παρουσιάζουν μικρότερη διακύμανση της φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής τους κατά τη διάρκεια του 24ώρου αλλά και από ημέρα σε μέρα, εξασφαλίζοντας σταθερότερα επίπεδα γλυκόζης^5-7. Από την άλλη μεριά, στα ανάλογα ταχείας δράσης (aspart, lispro και glulisine) προστέθηκαν τα ανάλογα υπερταχείας δράσης της aspart και της lispro. Στην “faster aspart”, η προσθήκη niacinamide και l-arginine, οδήγησε σε διπλάσια ταχύτερη εμφάνισης στην κυκλοφορία, μεγαλύτερη έκθεση σε ινσουλίνη τα πρώτα 30 λεπτά και 74% εντονότερη δράση της ινσουλίνης τα πρώτα 30 λεπτά, σε σχέση με την κλασική aspart⁸. Στην Ultra Rapid Lispro, το κιτρικό νάτριο και η τρεπροστινίλη ενισχύουν την τοπική αγγειοδιαστολή και την αγγειακή διαπερατότητα με αποτέλεσμα την ταχύτερη και ισχυρότερη δράση τα πρώτα λεπτά μετά την έγχυση, αλλά και συντομότερη διάρκεια δράσης κατά περίπου 44 λεπτά σε σχέση με την κλασική lispro⁹. Οι ιδιότητες των ινσουλινών αυτών αναμένεται να προσδώσουν επιπλέον όφελος και κατά τη χρήση τους στις αντλίες συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης.

Ως προς το σχήμα πολλαπλών ενέσεων, τα νεότερα στυλό ινσουλίνης, επαναχρησιμοποιούμενα ή μιας χρήσης, ελαφρύτερα, με ηχητικά σήματα αλλαγής μονάδων και με δυνατότητα βημάτων μισής μονάδας βελτιώνουν την ασφάλεια και την ευκολία χορήγησης της ινσουλίνης, ειδικά στα παιδιά. Διαθέσιμα έχουν γίνει ακόμη smart caps και smart wrap-ons, αξεσουάρ που τοποθετούνται πάνω στην πένα επιτρέποντας τη διατήρηση αρχείου και την ηλεκτρονική καταγραφή των δόσεων ινσουλίνης μέσω λογισμικού υπολογιστή ή εφαρμογής κινητού¹⁰. Αναμένεται να κυκλοφορήσουν σύντομα και οι έξυπνες πένες (smart pens) που, εκτός από τις παραπάνω ιδιότητες, θα μπορούν -μέσω λογισμικού-να προτείνουν δόση ινσουλίνης, βάση αποθηκευμένων συντελεστών διόρθωσης και αναλογίας υδατανθράκων, αλλά και συνυπολογίζοντας την εναπομείνασα ενεργή ινσουλίνη από προηγούμενο bolus, κατά τρόπο όμοιο με αυτό των «βοηθών δόσης» των αντλιών ινσουλίνης¹¹.

Αναμφισβήτητα, ωστόσο, οι συσκευές με τη μεγαλύτερη διεισδυτικότητα και αποδοχή στην κοινότητα των ανθρώπων με ΣΔ1, οι οποίες και άλλαξαν καθοριστικά τη διαχείρισή του, είναι οι συσκευές συνεχούς (CGMS) ή διαλείπουσας καταγραφής σακχάρου (iGMS). Οι δύο αυτές κατηγορίες διαφέρουν μεταξύ τους ως προς το ότι οι πρώτες πραγματοποιούν αυτόματα μετρήσεις σακχάρου ανά 5 λεπτά, παράγοντας ειδοποιήσεις για υπογλυκαιμίες, υπεργλυκαιμίες, αλλά και για την ταχεία μεταβολή του σακχάρου. Οι δεύτερες, αν και «παρακολουθούν» τη μεταβολή των τιμών σακχάρου, πραγματοποιούν μέτρηση μόνο κατ’ επίκληση του χρήστη. Η μόνο διαθέσιμη τέτοια συσκευή στην Ελλάδα (FreeStyle Libre, Abbott) δεν έχει τη δυνατότητα ειδοποιήσεων. Έτσι, τόσο τα CGMS όσο και τα iGMS, εκτός από την τιμή του σακχάρου και την προβολή του διαγράμματος των προηγούμενων ωρών, δίνουν και την πληροφορία του ρυθμού μεταβολής του σακχάρου τη δεδομένη χρονική στιγμή, με τα βέλη τάσης. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί κατευθυντήριες οδηγίες για την αξιοποίηση των βελών τάσης στον προσδιορισμό της δόσης της ινσουλίνης¹², αλλά και στη διαχείριση της άσκησης¹³. Ακόμη, και τα δύο είδη συσκευών παρέχουν τη δυνατότητα απομακρυσμένης παρακολούθησης του σακχάρου, τόσο από άλλα μέλη της οικογένειας, όσο κι από τη θεραπευτική ομάδα. Οι διαθέσιμοι αυτοί τη στιγμή αισθητήρες των συσκευών  CGMS χρειάζονται καλιμπράρισμα με μέτρηση στο τριοειδικό αίμα μία ή δύο φορές την ημέρα, ενώ ο αισθητήρας του Libre είναι εργοστασιακά καλιμπραρισμένος. Αξίζει ωστόσο να σημειωθεί ότι αναμένονται σύντομα αισθητήρες με  μεγαλύτερη διάρκεια ζωής και χωρίς την ανάγκη καλιμπραρίσματος. Τα δεδομένα που είναι πλέον διαθέσιμα από τα συστήματα συνεχούς/ διαλείπουσας καταγραφής, έφεραν στην επιφάνεια τη σημασία της μικρής διακύμανσης (<36%) των τιμών του σακχάρου κατά τη διάρκεια της ημέρας και κατ’ επέκταση την αξία της διατήρησης των τιμών του σακχάρου εντός προκαθορισμένου στόχου (70-180 mg/dl) για >70% του χρόνου (Time in Range, χρόνος εντός στόχου), με <4% του χρόνου σε τιμές <70 mg/dl και <25% σε τιμές >180 md/dl, αντίστοιχα¹⁴. Οι παράμετροι αυτές (διακύμανση και χρόνος εντός/εκτός στόχου)  προστίθενται στη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) ως δείκτες γλυκαιμικής ρύθμισης, κι ενώ προφανώς υπάρχει μεταξύ τους συσχέτιση, έχουν και ανεξάρτητη επίδραση στην επίπτωση των μακροπρόθεσμων επιπλοκών. Έτσι στα δεδομένα της UKPDS (ΣΔ2)¹⁵ , σύμφωνα με τα οποία μείωση της HbA1c κατά 1% προκαλεί μείωση των μικροαγγειακών επιπλοκών κατά 37%, των εμφραγμάτων μυοκαρδίου κατά 14% και των θανάτων που σχετίζονται με τον διαβήτη κατά 21%. Αντίστοιχα, αύξηση του χρόνου εντός στόχου κατά 10% οδηγεί σε μείωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας κατά 64% και της αλβουμινουρίας κατά 40%¹⁶.  Η χρήση των συστημάτων συνεχούς και διαλείπουσας καταγραφής φαίνεται ότι συμβάλλει βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου^17,18, αλλά και ειδικότερα στην μείωση των υπογλυκαιμιών^19,20. Το όφελος φαίνεται να είναι μεγαλύτερο στα άτομα με χειρότερη αρχική γλυκαιμική ρύθμιση και μικρότερο αριθμό μετρήσεων πριν την έναρξη χρήσης του GCMS/iGMS^21,22, ενώ φαίνεται ακόμη πως δεν ωφελούνται μόνο οι χρήστες αντλίας, αλλά και όσοι βρίσκονται σε σχήματα MDI²³.

Πράγματι, ενώ τα συστήματα CGM μπορούν να χρησιμοποιηθούν αυτόνομα, για την παρακολούθηση της γλυκαιμικής ρύθμισης, αποτελούν και βασικό συστατικό των «κλειστών κυκλωμάτων» που έχουν αναπτυχθεί στον δρόμο της προσπάθειας προς το «τεχνητό πάγκρεας», δηλαδή την πλήρως αυτοματοποιημένη αλληλεπίδραση αντλιών CSII και CGMS μέσω λογισμικών που θα ρυθμίζουν τη χορήγηση ινσουλίνης (ή και γλυκαγόνης) με σκοπό τη διατήρηση της ευγλυκαιμίας, χωρίς καμία ανθρώπινη παρέμβαση. Ξεκινώντας από τις αντλίες που συνεργάζονταν με αισθητήρα γλυκόζης (Sensor Augmented Pumps, SAP) και παρείχαν τη δυνατότητα αναστολής της χορήγησης ινσουλίνης στην υπογλυκαιμία (LGS, Low Glucose Suspend), περάσαμε στις αντλίες με δυνατότητα αναστολής της χορήγησης ινσουλίνης αν το σάκχαρο είναι έως 70 mg/dL πάνω από όριο χαμηλού και προβλέπεται να πέσει  20 mg/dl πάνω από όριο σε λιγότερο από 30 λεπτά κι επανέναρξη αν η τιμή σακχάρου είναι 20 mg/dLπάνω από όριο χαμηλού και προβλέπεται να είναι  40 mg/dl πάνω από  όριο χαμηλού σε 30 λεπτά κι έχει παραμείνει κλειστή για τουλάχιστον 30 λεπτά (Predicted Low Glucose Suspend). Παράλληλα, κυκλοφορεί πλέον στη χώρα μας και το πρώτο εγκεκριμένο «υβριδικό κλειστό κύκλωμα», το οποίο επιτρέπει την αυτόματη μεταβολή, αύξηση και μείωση, του βασικού ρυθμού με τρόπο τέτοιο ώστε το σάκχαρο να παραμένει σε μια  προκαθορισμένη τιμή στόχο (100 ή 120 mg/dl). Λέγονται υβριδικά, μιας και απαιτείται η ανακοίνωση των γευμάτων και η χορήγηση γευματικών bolus για την βέλτιστη απόδοση του συστήματος. Ωστόσο, πιθανές αστοχίες στη γευματική δόση, θα διορθωθούν με τη μετέπειτα αυτόματη μεταβολή του βασικού ρυθμού. Τα πρώτα δεδομένα από τη χρήση του υβριδικού κλειστού κυκλώματος είναι εξαιρετικά ενθαρρυντικά^24,25.

Ως προς τις συσκευές των αντλιών, αξίζει να αναφερθεί ότι πλέον είναι διαθέσιμες στη χώρα μας και οι αντλίες τύπου patch, δηλαδή αντλίες που εφάπτονται απευθείας πάνω στο δέρμα, χωρίς τη μεσολάβησης του σετ έγχυσης με το σωλήνα και την κάννουλα. Οι αντλίες αυτές δεν έχουν οθόνη και η διαχείρισή τους γίνεται μέσω συσκευής τύπου pad. Κάποιες από αυτές τις αντλίες επικοινωνούν με αισθητήρα κι έχουν δυνατότητα PLGS, ενώ κάποια μοντέλα έχουν πάρει έγκριση για χρήση στο πλαίσιο υβριδικού κλειστού κυκλώματος στο εξωτερικό, αλλά δεν είναι ακόμη διαθέσιμα στη χώρα μας.

Είναι γεγονός ότι οι αρχικές μελέτες για τη χρήση των αντλιών χωρίς τον αισθητήρα συνεχούς καταγραφής είχαν αντιφατικά αποτελέσματα ως προς τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου^26,27. Φαίνεται, ωστόσο, ότι, ακόμη και με παρόμοια επίπεδα HbA1c, οι χρήστες των αντλιών παρουσιάζουν λιγότερες μακροπρόθεσμες επιπλοκές του ΣΔ, ενδεχομένως λόγω μιας πιο «φυσικής» μίμησης της φυσιολογικής λειτουργίας του παγκρέατος που εκθέτει τον οργανισμό σε χαμηλότερα επίπεδα ινσουλίνης από αυτά των σχημάτων MDI^28,29.

Τέλος, εν αναμονή των νεότερων τεχνολογικών εξελίξεων που θα μας φέρουν ένα βήμα πιο κοντά στο τεχνητό πάγκρεας, με συσκευές ολοένα και πιο αξιόπιστες αλλά και πιο διακριτικές, η ερευνητική δραστηριότητα στρέφεται και σε άλλους τομείς με ελπιδοφόρα έως τώρα αποτελέσματα. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι οι «έξυπνες ινσουλίνες», πρακτικά ινσουλίνες που περιβάλλονται από υλικά που ανταποκρίνονται και προσαρμόζουν την απελευθέρωση της ινσουλίνης στα μεταβαλλόμενα επίπεδα του σακχάρου στο αίμα, αλλά και τα μονομερή ινσουλίνης με σκοπό την ταχύτερη απορρόφηση από την κυκλοφορία^30,31. Ενθαρρυντικά, ωστόσο, αποτελέσματα έρχονται και από τις μελέτες δευτερογενούς και τριτογενούς πρόληψης του ΣΔ1, δηλαδή τις μελέτες για την αναχαίτιση του ΣΔ1 σε άτομα με θετικά αυτοαντισώματα, πριν την εκδήλωση των κλινικών συμπτωμάτων ή ακόμη και μετά την εκδήλωση των συμπτωμάτων, για τη διατήρηση της υπολειπόμενης ενδογενούς έκκρισης της ινσουλίνης, κυρίως  με τη χρήση ανοσορρυθμιστικών παραγόντων, όπως τα rituximab, otelixizumab/teplizumab, alefacept, ATG, golimumab, anti-IL-21 και abatacept³².

Είναι προφανές ότι η αντιμετώπιση των παιδιών με ΣΔ1 έχει αλλάξει ριζικά και συνεχίζει να αλλάζει. Κι ενώ ακόμη βρισκόμαστε μακριά από την επίτευξη των στόχων του καλού γλυκαιμικού ελέγχου σε παγκόσμιο επίπεδο, είναι σίγουρο πως η εξασφάλιση της πρόσβασης στην ινσουλίνη-καθόλου δεδομένη, ακόμη και σε χώρες όπως οι ΗΠΑ-, στις τεχνολογικές εξελίξεις, σε έναν υγιεινό μοντέλο διατροφής και άσκησης από το μια, αλλά και η συνεχιζόμενη εκπαίδευση των οικογενειών σε ένα πλαίσιο εμπιστοσύνης, κατανόησης, υποστήριξης και ενθάρρυνσης από τη θεραπευτική ομάδα, η οποία οφείλει να αφουγκράζεται και να αναζητά λύσεις για τα όποια εμπόδια σε ατομικό, οικογενειακό και κοινωνικό/πολιτειακό επίπεδο, θα μας φέρει πιο κοντά σε ένα καλύτερο μέλλον για τα παιδιά με ΣΔ1.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. IDF Atlas; 2021; ISBN 9782930229980.
2. Maahs D,M, West NA, Lawrence JM, Mayer-Davis EJ. Epidemiology of type 1 diabetes. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2010; 39: 481–97, doi:10.1016/j.ecl.2010.05.011.
3. DCCT The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 977–986, doi:10.1056/NEJM199309303291401 [doi].
4. Group, T.W.T. for the D.C. and C.T. of D.I. and C.R. Sustained Effect of Intensive Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus on Development and Progression of Diabetic Nephropathy The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study.
5. Goldberg EF, Barreto T. Concepts and clinical use of ultra-long basal insulin. Diabetol. Metab. Syndr. 2016; 8. doi:10.1186/s13098-015-0117-1.
6. Pettus J, Cavaiola ST, Tamborlane WV, Edelman S. The past, present, and future of basal insulins. Diabetes. Metab. Res. Rev. 2016; 32: 478–496, doi:10.1002/DMRR.2763.
7. Becker RHA, Dahmen R, Bergmann K, et al. New insulin glargine 300 Units · mL-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units · mL-1. Diabetes Care 2015; 38: 637–643, doi:10.2337/DC14-0006.
8. Heise T, Pieber TR, Danne T, et al. A Pooled Analysis of Clinical Pharmacology Trials Investigating the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of Fast-Acting Insulin Aspart in Adults with Type 1 Diabetes. Clin. Pharmacokinet. 2017; 56: 551–559, doi:10.1007/S40262-017-0514-8.
9. Linnebjerg H, Zhang, Qianyi, et al. Pharmacokinetics and Glucodynamics of Ultra Rapid Lispro (URLi) versus Humalog® (Lispro) in Younger Adults and Elderly Patients with Type 1 Diabetes Mellitus: A Randomised Controlled Trial. Clin. Pharmacokinet. 123AD; 59: 1589–1599, doi:10.1007/s40262-020-00903-0.
10. Masierek M, Nabrdalik K, Janota O, et al. The Review of Insulin Pens—Past, Present, and Look to the Future. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13 doi:10.3389/FENDO.2022.827484.
11. Ilkowitz J, Wissing V, Gallagher MP. Pediatric Smart Insulin Pen Use: The Next Best Thing. J. Diabetes Sci. Technol. 2021. doi:10.1177/19322968211041362.
12. Ziegler R, von Sengbusch S, Kröger J, et al. Therapy Adjustments Based on Trend Arrows Using Continuous Glucose Monitoring Systems. J. Diabetes Sci. Technol. 2019. doi:10.1177/1932296818822539.
13. Moser O, Riddell MC, Eckstein ML, et al. Glucose management for exercise using continuous glucose monitoring (CGM) and intermittently scanned CGM (isCGM) systems in type 1 diabetes: position statement of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and of the International Society f. Diabetologia 2020; 63: 2501–2520.
14. Battelino, T.; Danne, T.; Bergenstal, R.M.; Amiel, S.A.; Beck, R.; Biester, T.; Bosi, E.; Buckingham, B.A.; Cefalu, W.T.; Close, K.L.; et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care 2019; 42: 1593–1603, doi:10.2337/dci19-0028.
15. Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ  Br. Med. J. 2000,; 321, 405. doi:10.1136/BMJ.321.7258.405.
16. Beck RW; Bergenstal RM, Riddlesworth TD, et al. Validation of time in range as an outcome measure for diabetes clinical trials. Diabetes Care 2019; 42: 400–405, doi:10.2337/DC18-1444/-/DC1.
17. Battelino T, Conget I, Olsen B, et al. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. Diabetologia 2012; 55: 3155–3162, doi:10.1007/S00125-012-2708-9.
18. Beck RW, Riddlesworth T, Ruedy K, et al. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Adults With Type 1 Diabetes Using Insulin Injections: The DIAMOND Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 317: 371–378, doi:10.1001/JAMA.2016.19975.
19. Pickup JC, Sutton AJ. Severe hypoglycaemia and glycaemic control in Type 1 diabetes: Meta-analysis of multiple daily insulin injections compared with continuous subcutaneous insulin infusion. Diabet. Med. 2008; 25: 765–774, doi:10.1111/j.1464-5491.2008.02486.x.
20. Poolsup N.,Suksomboon N, Kyaw AM. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness of continuous glucose monitoring (CGM) on glucose control in diabetes. Diabetol. Metab. Syndr. 2013; 5: 39, doi:10.1186/1758-5996-5-39.
21. Sanderson EE, Abraham MB, Smith GJ, et al. Continuous glucose monitoring improves glycemic outcomes in children with type 1 diabetes: Real-world data from a population-based clinic. Diabetes Care 2021; 44: e171–e172, doi:10.2337/dc21-0304.
22. Tyndall V, Stimson RH, Zammitt NN, et al. Marked improvement in HbA1c following commencement of flash glucose monitoring in people with type 1 diabetes. Diabetologia 2019; 1349–1356, doi:10.1007/s00125-019-4894-1.
23. Cardona-Hernandez R, Schwandt A, Alkandari H, et al. Glycemic Outcome Associated With Insulin Pump and Glucose Sensor Use in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Data From the International Pediatric Registry SWEET. Diabetes Care 2021; 44: 1176–1184, doi:10.2337/dc20-1674.
24. Karageorgiou V, Papaioannou TG, Bellos I, et al. Effectiveness of artificial pancreas in the non-adult population: A systematic review and network meta-analysis. Metabolism. 2019; 90: 20–30, doi:10.1016/j.metabol.2018.10.002.
25. Da Silva J, Lepore G, Battelin T, et al. Real-world Performance of the MiniMed^TM 780G System: First Report of Outcomes from 4’120 Users. Diabetes Technol. Ther. 2021.
26. Wilson DM, Buckingham BA, Kunselman EL, et al. A two-center randomized controlled feasibility trial of insulin pump therapy in young children with diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 15–19, doi:10.2337/DIACARE.28.1.15.
27. DiMeglio LA, Pottorff TM, Boyd SR, et al. A randomized, controlled study of insulin pump therapy in diabetic preschoolers. J. Pediatr. 2004; 145: 380–4, doi:10.1016/j.jpeds.2004.06.022.
28. Zabeen B, Craig ME, Virk SA, et al. Insulin Pump Therapy Is Associated with Lower Rates of Retinopathy and Peripheral Nerve Abnormality. PLoS One 2016; 11: doi:10.1371/JOURNAL.PONE.0153033.
29. Kosteria I, Schwandt A, Davis E, et al.  Lipid profile is associated with treatment regimen in a large cohort of children and adolescents with Type 1 diabetes mellitus: a study from the international SWEET database . Diabet. Med. 2019; 1–10, doi:10.1111/dme.13963.
30. Rege NK, Phillips NFB, Weiss MA. Development of glucose-responsive “smart” insulin systems. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2017; 24: 267–278, doi:10.1097/MED.0000000000000345.
31. Home PD, Mehta R. Insulin therapy development beyond 100 years. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9: 695–707, doi:10.1016/S2213-8587(21)00182-0.
32. Dayan CM, Korah M, Tatovic D, et al. Changing the landscape for type 1 diabetes: the first step to prevention. Lancet 2019; 394: 1286–1296, doi:10.1016/S0140-6736(19)32127-0.

CMJ 2022; 2: 89-93