Πολλαπλούν Μυέλωμα και Νέες Θεραπείες

Μελέτιος-Αθανάσιος Δημόπουλος, Ιωάννης Ντάνασης-Σταθόπουλος

Εισαγωγή

Το πολλαπλό μυέλωμα είναι μια πλασματοκυτταρική δυσκρασία και αποτελεί το 1 – 1.8% όλων των διαγνώσεων καρκίνου. Είναι η δεύτερη συχνότερη αιματολογική κακοήθεια και η εκτιμώμενη επίπτωση στην Ευρώπη είναι 4.5-6 διαγνώσεις ανά 100.000 άτομα ανά έτος. Παρά τη σημαντική πρόοδο στην επιβίωση των ασθενών κατά τα τελευταία 20 έτη, μόνο 10-15% των ασθενών έχουν επιβίωση εφάμιλλη με το γενικό πληθυσμό. Πρόσφατα, δημοσιεύτηκαν ανανεωμένες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Αιματολογίας (European Hematology Association)¹, την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παθολογικής Ογκολογίας (European Society of Medical Oncology)², τη Διεθνή Ομάδα Εργασίας για το Πολλαπλό Μυέλωμα (International Myeloma Working Group)³ και το Ευρωπαϊκό Δίκτυο Μυελώματος (European Myeloma Network)^4,5.

Κριτήρια Ανταπόκρισης

Ο έλεγχος της ελάχιστα υπολειπόμενης νόσου (minimal residual disease – MRD) κατά την εκτίμηση της ανταπόκρισης στο πολλαπλό μυέλωμα αποτελεί μια από τις σημαντικότερες εξελίξεις. Η MRD αξιολογείται τόσο στο μυελό των οστών με τις τεχνικές αλληλούχισης επόμενης γενιάς (next-generation sequencing) και κυτταρομετρίας ροής επόμενης γενιάς (next-generation flow cytometry), όσο και στο υπόλοιπο σώμα με το συνδυασμό τομογραφίας ποζιτρονικής εκπομπής και αξονικής τομογραφίας (positron emission tomography / computed tomography – PET/CT). H επίτευξη MRD αρνητικότητας στο μυελό έχει συσχετιστεί με παρατεταμένο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS) και παράταση της ολικής επιβίωσης (OS) τόσο σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς όσο και σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα. Τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότερες κλινικές μελέτες εντάσσουν την επίτευξη MRD αρνητικότητας ως καταληκτικό σημείο, καθώς και ως ορόσημο για τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Τέτοιες μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη και τα αποτελέσματά τους αναμένονται ώστε να διευκρινιστεί περαιτέρω η αξία της MRD στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.

Ασυμπτωματικό Πολλαπλό Μυέλωμα

Οι ασθενείς με ασυμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα χαρακτηρίζονται από την παρουσία μονοκλωνικής γαμμαπάθειας με παθολογική παραπρωτεΐνη τουλάχιστον 3gr/dl, διήθηση του μυελού από πλασματοκύτταρα σε ποσοστό πάνω από 10% και λιγότερο από 60%, και την απουσία συμπτωμάτων (αναιμία, νεφρική βλάβη, οστική νόσος, υπερασβεστιαιμία) ή τιμές βιοδεικτών που καθορίζουν τη συμπτωματική νόσο.

Η στενή παρακολούθηση των ασθενών παραμένει η ενδεδειγμένη προσέγγιση στην καθημερινή κλινική πρακτική. Ωστόσο, οι ασθενείς με ασυμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα υψηλού κινδύνου για εκτροπή σε συμπτωματική νόσο θα πρέπει να ενθαρρύνονται να συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες για να διευκρινιστεί πιθανό όφελος ολικής επιβίωση με την έναρξη θεραπείας πριν την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων της νόσου.

Συμπτωματικό Πολλαπλό Μυέλωμα

Θεραπεία 1^ης γραμμής

Η επιλογή της θεραπείας για τους ασθενείς με συμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα εξαρτάται από παράγοντες που σχετίζονται τόσο με τον ίδιο τον ασθενή όπως η ηλικία και η γενική κατάσταση, όσο και από παράγοντες που σχετίζονται με τα χαρακτηριστικά του νοσήματος.

Για τους ασθενείς κάτω των 70 ετών χωρίς σοβαρά συμπαραμαρτούντα νοσήματα, συστήνεται εισαγωγική θεραπεία και ακολούθως μεγαθεραπεία με μελφαλάνη και αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών.

Όσον αφορά στο είδος της εισαγωγικής θεραπείας, ο συνδυασμός της μπορτεζομίμπης με τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη (VRd) προσφέρει πιθανότατα το βέλτιστο όφελος μεταξύ των διαθέσιμων συνδυασμών που βασίζονται στη μπορτεζομίμπη. Ωστόσο, δεν υπάρχουν μελέτες που να το συγκρίνουν άμεσα με άλλους αποτελεσματικούς συνδυασμούς όπως το VTd (μπορτεζομίμπη, θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη) και το DaraVTd (δαρατουμουμάμπη, μπορτεζομίμπη, θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη). Ο τετραπλός συνδυασμός φαρμάκων DaraVTd είναι αποτελεσματικότερος από την τριπλέτα VTd και αποτελεί τη νέα θεραπεία εκλογής. Εάν δεν είναι διαθέσιμος, μπορεί να χορηγηθούν εναλλακτικά VTd ή VCD (μπορτεζομίμπη, κυκλοφωσφαμίδη και δεξαμεθαζόνη). Οι συνδυασμοί της δαρατουμουμάμπης και της ισατουξιμάμπης με το VRd ως Dara-VRd και Isa-VRd βρίσκονται υπό αξιολόγηση σε τρέχουσες κλινικές μελέτες και μπορεί μελλοντικά να αποτελέσουν και αυτά θεραπείες εκλογής για την εισαγωγική θεραπεία σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Η εισαγωγική θεραπεία συστήνεται να διαρκεί 4 έως 6 κύκλους.

Η καρφιλζομίμπη είναι ένας νεότερος αναστολέας πρωτεάσωματος και αρκετές μελέτες αξιολογούν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του συνδυασμού με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (KRd) σε ασθενείς επιλέξιμους για αυτόλογη μεταμόσχευση. Σε πρόσφατη μελέτη της Γαλλικής ομάδας μυελώματος (IFM), νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα έλαβαν τέσσερις κύκλους εισαγωγικής θεραπείας με KRd, ακολούθως υποβλήθηκαν σε αυτόλογη μεταμόσχευση, στην συνέχεια έλαβαν τέσσερις κύκλους θεραπείας εδραίωσης με το ίδιο σχήμα και ακολούθως θεραπεία συντήρησης για ένα χρόνο με λεναλιδομίδη. Μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση,  64.3% των ασθενών πέτυχε πλήρη ύφεση της νόσου με 92.6% εξ’αυτών χωρίς ανιχνεύσιμη ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο (MRD) με βάση την πολυπαραμετρική κυτταρομετρία ροής (MFC) και 63% με βάση την αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS). Το διάμεσο διάστημα για επίτευξη πλήρους ύφεσης ήταν 10.6 μήνες και το διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν 56.4 μήνες. Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 ήταν αιματολογική τοξικότητα (74%) και λοιμώξεις (22%), ενώ καταγράφηκαν 8 σοβαρά καρδιοαγγειακά συμβάματα (καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή ή εν των βάθει φλεβοθρόμβωση)⁶. Στην μελέτη φάσης 2, FORTE, 474 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εισαγωγική θεραπεία και θεραπεία εδραίωσης με βάση την καρφιλζομίμπη σε συνδυασμό είτε με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (KRd) ή με κυκλοφωσφαμίδη και δεξαμεθαζόνη (KCd), με ή χωρίς αυτόλογη μεταμόσχευση και ακολούθως θεραπεία συντήρησης με καρφιλζομίμπη και λεναλιδομίδη ή μόνο λεναλιδομίδη. Πολύ καλή μερική ανταπόκριση μετά την εισαγωγική θεραπεία πέτυχε το 70% των ασθενών που έλαβαν KRd έναντι του 53% όσων έλαβαν KCd (σχετικός λόγος πιθανοτήτων 2.14, 95% CI 1.44–3.19, p=0.0002). Η επιβίωση ελεύθερη επιδείνωσης/υποτροπής της νόσου ήταν υψηλότερη για την ομάδα που έλαβε θεραπεία συντήρησης με τον συνδυασμό καρφιλζομίμπης και λεναλιδομίδης (75% έναντι 65%) (λόγος σχετικού κινδύνου  0.64 [95% CI 0.44–0.94], p=0.023)⁷.

Η πολυκεντρική μελέτη φάσης 2 MASTER, αξιολόγησε τον συνδυασμό της δαρατουμουμάμπης, ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του CD38 αντιγόνου στην επιφάνεια του πλασματοκυτταρικού κλώνου, με KRd (Dara-KRd) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς υποψήφιους για αυτόλογη μεταμόσχευση καθώς και την εκτίμησης της παρουσίας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου με την χρήση NGS, σαν εργαλείο για την απόφαση συνέχισης ή διακοπής της θεραπείας μετά την μεταμόσχευση. Φαίνεται από τα αποτελέσματα της μελέτης ότι ο συνδυασμός των τεσσάρων φαρμάκων και η αυτόλογη μεταμόσχευση οδηγεί σε υψηλά ποσοστά μη ανιχνεύσιμης MRD (80% με ευαισθησία 10^-5 και 66% με ευαισθησία 10^-6), αναλόγως και της παρουσίας ή όχι, υψηλού κινδύνου κυτταρογενέτικων ανωμαλιών (78%, 82% και 79% για ασθενείς με 0, 1 και με τουλάχιστον 2 κυτταρογενετικές ανωμαλίες). Το 71% των ασθενών πέτυχε δυο συνεχόμενες αξιολογήσεις για μη ανιχνεύσιμη MRD και διέκοψε την θεραπεία. Η πιθανότητα υποτροπής εντός 12 μηνών από τη διακοπή της θεραπείας ήταν υψηλότερη για όσους είχαν τουλάχιστον δύο κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου (27% έναντι 0% και 4%, αντίστοιχα). Έτσι, αυτή η μελέτη δίνει μια πρώτη αξιολόγηση για μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση στην διάρκεια και την εντατικοποίηση ή αποκλιμάκωση της θεραπείας εδραίωσης και συντήρησης,  βάσει της ανταπόκρισης και των χαρακτηριστικών του νοσήματος⁸.

Η θεραπεία εδραίωσης μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση για την βελτιστοποίηση της ανταπόκρισης του νοσήματος χορηγείται σε εξατομικευμένη βάση. Δύο κύκλοι VRd μπορεί να χορηγηθούν σε ασθενείς που έχουν λάβει εισαγωγική θεραπεία με VCd. Μια δεύτερη αυτόλογη μεταμόσχευση μπορεί να χορηγηθεί αμέσως μετά την πρώτη σε ασθενείς με νόσο υψηλού κινδύνου με βάση τα γονιδιακά χαρακτηριστικά καθώς και σε όσους έχουν λάβει εισαγωγική θεραπεία με VCd. Η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού δε φαίνεται να προσφέρει όφελος επιβίωσης ακόμα και στους ασθενείς με νόσου υψηλού κινδύνου συγκριτικά με τη διπλή αυτόλογη μεταμόσχευση.

Η θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για όλους τους ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η χορήγηση μπορτεζομίμπης αποτελεί μια επιλογή για ασθενείς με νόσο υψηλού κυτταρογενετικού κινδύνου.

Η σημασία της θεραπείας συντήρησης με δαρατουμουμάμπη αξιολογήθηκε στο δεύτερο μέρος της ανάλυσης της μελέτης CASSIOPEIA. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση είτε σε θεραπεία συντήρησης με δαρατουμουμάμπη κάθε 8 εβδομάδες για δύο χρόνια ή σε παρακολούθηση (καθώς η συντήρηση με λεναλιδομίδη δεν αποτελούσε εδραιωμένη τακτική τη χρονική περίοδο σχεδιασμού της μελέτης). Το διάμεσο PFS ήταν 46.7% για την ομάδα των ασθενών σε παρακολούθηση ενώ δεν έχει επιτευχθεί ακόμα για όσους έλαβαν θεραπεία συντήρησης (λόγος σχετικού κινδύνου  0.53, 95% CI 0.42–0.68, p<0.0001). Έτσι φαίνεται ότι η θεραπεία συντήρησης με δαρατουμουμάβη μειώνει την πιθανότητα υποτροπής ή θανάτου μετά την μεταμόσχευση⁹. Το όφελος όμως φαίνεται να περιορίζεται σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει την δαρατουμουμάμπη στην αρχική, εισαγωγική θεραπεία.

Για τους ασθενείς που δεν είναι επιλέξιμοι να υποβληθούν σε αυτόλογη μεταμόσχευση λόγω ηλικίας, συννοσηροτήτων ή προσωπικής επιλογής υπάρχουν τρεις συνδυασμοί φαρμάκων εκλογής: VRd, DaraVMP (δαρατουμουμάμπη, μπορτεζομίμπη, μελφαλάνη, πρεδνιζολόνη) και DaraRd (δαρατουμουμάμπη, λεναλιδομίδη, δεξαμεθαζόνη). Ήδη από την αρχική ανάλυση της μελέτης MAIA, είχε φανεί σημαντική παράταση του PFS, με την προσθήκη της δαρατουμουμάμπης στον συνδυασμό λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης. Το 2021 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα για την συνολική επιβίωση (OS) των ασθενών όπου φαίνεται πως ο συνδυασμός με δαρατουμουμάμπη οδηγεί σε αύξηση της επιβίωσης χωρίς σημαντική αύξηση της τοξικότητας (συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 στην ομάδα της δαρατουμουμάμπης ήταν η αιματολογική τοξικότητα και η πνευμονία), ενώ και στις δύο ομάδες η διάμεση συνολική επιβίωση δεν έχει επιτευχθεί¹⁰. Εάν δεν είναι διαθέσιμη η δαρατουμουμάμπη, τόσο ο συνδυασμός VRd πρέπει να προτιμάται και εναλλακτικά οι συνδυασμοί Rd και VMP.

Θεραπεία Ασθενών με Υποτροπιάζον/Ανθεκτικό Πολλαπλό Μυέλωμα

Η θεραπεία των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο εξαρτάται από τις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, την ανθεκτικότητα σε κάθε θεραπεία και το χρονικό διάστημα ανταπόκρισης¹¹.

Η πραγματοποίηση αυτόλογης μεταμόσχευσης στην πρώτη υποτροπή είναι μια επιλογή για τους ασθενείς που έλαβαν αυτόλογη μεταμόσχευση και λεναλιδομίδη συντήρηση στην πρώτη γραμμή θεραπείας και παρέμειναν σε ύφεση για τουλάχιστον 36 μήνες.

Οι ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία πρώτης γραμμής με βάση τη μπορτεζομίμπη χωρίς λεναλιδομίδη ή δαρατουμουμάμπη πρέπει να λάβουν μια τριπλέτα φαρμάκων με βάση τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη σε συνδυασμό με καρφιλζομίμπη (KRd), ή δαρατουμουμάμπη (DaraRd), ή ιξαζομίμπη (IRd) ή ελοτουζουμάμπη (EloRd). Ο συνδυασμός DaraRd προσφέρει το μεγαλύτερο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS), ενώ οι συνδυασμοί KRd και EloRd προσφέρουν όφελος ολικής επιβίωσης (ΟS) έναντι του Rd.

Οι ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη στην πρώτη γραμμή θεραπείας μπορούν να λάβουν PomVd (πομαλιδομίδη, μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη), ή DaraKd (δαρατουμουμάμπη, καρφιλζομίμπη και δεξαμεθαζόνη) ή IsaKd (ισατουξιμάμπη, καρφιλζομίμπη και δεξαμεθαζόνη) ή DaraVd (δαρατουμουμάμπη, μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη) ή SVd (σελινεξόρη, μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη). Ο συνδυασμoί PomVd και DaraKd ως θεραπεία δεύτερης γραμμής είναι οι επιλογές με τα καλύτερα αναμενόμενα αποτελέσματα όσον αφορά το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS) σε ασθενείς με ανθεκτικότητα στη λεναλιδομίδη. Επιπλέον, ο συνδυασμός της βενετοκλάξης με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (VenVd) είναι μια επιλογή για τους ασθενείς με τη διαμετάθεση t(11;14) που έχουν νόσο ανθεκτική στη λεναλιδομίδη και ευαίσθητη σε αναστολείς πρωτεασώματος.

Για τους ασθενείς που έχουν εκτεθεί ή είναι ανθεκτικοί τόσο στη μπορτεζομίμπη όσο και στη λεναλιδομίδη, οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν τους συνδυασμούς DaraKd, IsaPd (ισατουξιμάμπη, πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη), IsaKd, και EloPd (ελοτουζουμάμπη, πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη).

Η τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 APOLLO συμπεριέλαβε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που είχαν λάβει τουλάχιστον 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας συμπεριλαμβανομένης της λεναλιδομίδης και ενός αναστολέα πρωτεασώματος. Οι ασθενείς  τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε πομαλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη (Pd) μόνο ή σε συνδυασμό με δαρατουμουμάμπη (DPd) (υποδορίως ή ενδοφλεβίως). Συνολικά εντάχθηκαν 304 ασθενείς (διάμεση ηλικία 67 έτη) και το διάμεσο χρονικό διάστημα ελεύθερης νόσου επιβίωσης ήταν 12.4 μήνες για την ομάδα της δαρατουμουμάμπης (DPd)  έναντι 6.9 μηνών για την ομάδα που έλαβε Pd. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4 (68% για το σκέλος DPd και 51% για το σκέλος Pd) ενώ η αναιμία και η θρομβοπενία ήταν παρόμοιες και για τις δύο ομάδες. Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η πνευμονία, που ήταν συχνότερη στην ομάδα της δαρατουμουμάμπης. Καταληκτικά, η προσθήκη της δαρατουμουμάμπης στο συνδυασμό πομαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης αποδείχθηκε ασφαλής και μείωσε τον κίνδυνο για υποτροπή της νόσου, ενώ η θεραπεία αυτή εγκρίθηκε από τις ρυθμιστικές αρχές σε ΗΠΑ (FDA) και Ευρώπη (EMA)¹².

Στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 ΙΚΕΜΑ αξιολογήθηκε ο συνδυασμός  καρφιλζομίμπης με δεξαμεθαζόνη και ισατουξιμάμπη (IKd) έναντι της καθιερωμένης θεραπείας μόνο με  καρφιλζομίμπη/δεξαμεθαζόνη (Kd). Εντάχθηκαν 302 ασθενείς που είχαν λάβει 1 έως 3 προηγούμενες θεραπείες (διάμεσος 2) οι οποίοι έλαβαν ένα από τους δύο συνδυασμούς  έως την πρόοδο νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Το διάμεσο χρονικό διάστημα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου δεν είχε επιτευχθεί για την ομάδα της ισατουξιμάμπης (IKd – 179 άτομα) και ήταν 19.15 μήνες για την ομάδα που έλαβε μόνο Kd (λόγος σχετικού κινδύνου : 0.53). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες και στις δύο υποομάδες. Συνοπτικά η προσθήκη της ισατουξιμάμπης αποδείχθηκε ασφαλής και αποτελεσματική βελτιώνοντας σημαντικά το διάστημα ελεύθερο νόσου¹³.

Για τους ασθενείς που είναι ανθεκτικοί σε τρεις τάξεις φαρμάκων, δηλαδή σε αναστολείς πρωτεασώματος (μπορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη), ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες (θαλιδομίδη, λεναλιδομίδη, πομαλιδομίδη) και μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του CD38 (δαρατουμουμάμπη, ισατουξιμάμπη) οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν το συνδυασμό σελινεξόρης και δεξαμεθαζόνης (Sd), τη μονοθεραπεία με μαφοντοτινική μπελαταμπάμπη (belantamab mafodotin) και τη θεραπεία με Τ-λεμφοκύτταρα που εκφράζουν χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR T-cells – idecabtagene vicleucel).

Νεότερες Θεραπευτικές Επιλογές

Η θεραπεία των ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα αποτελεί πραγματική πρόκληση για το θεράποντα ιατρό και η ερευνητική προσπάθεια για ανεύρεση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων είναι συνεχής¹¹.

Το 2021 η έγκριση του idecabtagene vicleucel  άνοιξε νέους ορίζοντες για την ανοσοθεραπεία στο πολλαπλό μυέλωμα και πολλές μελέτες που αξιολογούν διαφορετικά CAR Τ-λεμφοκύτταρα βρίσκονται σε εξέλιξη. Το idecabtagene vicleucel (ide-cel) εγκρίθηκε για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που έχουν λάβει τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και ενός αντι-CD38 μονοκλωνικού αντισώματος, και οι οποίοι έχουν εμφανίσει υποτροπή της νόσου στην πιο πρόσφατη γραμμή θεραπείας. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα κλινικής μελέτης φάσης 2 στην οποία οι 128 βαριά προθεραπευμένοι ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία εμφάνισαν ποσοστό ανταπόκρισης 73% (94/128) και παρέμειναν σε ύφεση για μια διάμεση περίοδο 8.8 μηνών. Το 26% των ασθενών (33/128) πέτυχαν ύφεση της νόσου με μη ανιχνεύσιμη ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD). Η θεραπεία απαιτεί νοσηλεία σε εξειδικευμένα κέντρα με αντίστοιχες υποδομές και οι κυριότερες παρενέργειες της θεραπείας είναι το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (84%), νευρολογική τοξικότητα (18%), αιματολογική τοξικότητα (91% ουδετεροπενία, 70% αναιμία, 63% θρομβοπενία) και λοιμώξεις που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή¹⁴.

Το 2021 δημοσιεύτηκε άλλη μια σημαντική μελέτη φάσης 1β/2 που αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα ενός άλλου CAR T-cell σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (μελέτη CARTITUDE-1). Στη συγκεκριμένη μελέτη συμπεριλήφθησαν 113 ασθενείς που έλαβαν μια έγχυση του ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel). Οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και ενός αντι-CD38 μονοκλωνικού αντισώματος (διάμεση αριθμός 6 προηγούμενων θεραπειών). Συνολικά 97 ασθενείς έλαβαν τη συνιστώμενη δόση των 0.75×10⁶ CAR-θετικών Τ-λεμφοκυττάρων ανά χιλιόγραμμο βάρους. Μετά από διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 12.4 μηνών, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε σε 97% (94/97), ενώ το 67% πέτυχε πλήρη ανταπόκριση (sCR). Οι ανταποκρίσεις ήταν ταχείες και ο διάμεσος χρόνος ήταν 1 μήνας από τη χορήγηση του φαρμάκου. Στους 12 μήνες παρακολούθησης, το 77% των ασθενών δεν είχε εμφανίσει υποτροπή της νόσου και το ποσοστό συνολική επιβίωσης ήταν 89%.  Οι κυριότερες παρενέργειες της θεραπείας ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (95%), νευρολογική τοξικότητα (21%) και η αιματολογική τοξικότητα (95% ουδετεροπενία, 68% αναιμία, 60% θρομβοπενία)¹⁵.

Τα αμφι-ειδικά αντισώματα δεν έχουν λάβει ακόμα έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές αλλά βρίσκονται σε εξέλιξη πολλές κλινικές μελέτες που τα προκαταρκτικά τους αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά. Το αμφι-ειδικό αντίσωμα Teclistamab αναγνωρίζει το αντιγόνο BCMA στα πλασματοκύτταρα και το CD3 στα Τ-λεμφοκύτταρα (BCMAxCD3), ώστε να γεφυρώσει το ενεργοποιημένο λεμφοκύτταρο (μέσω του CD3) με το κύτταρο-στόχο (που φέρει το BCMA). Η κλινική μελέτη φάσης 1 MajesTEC-1 αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Teclistamab σε 157 ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και ένα διάμεσο αριθμό  6 προηγούμενων θεραπειών. Οι 84 ασθενείς έλαβαν το φάρμακο ενδοφλεβίως και οι 73 το έλαβαν υποδορίως, ενώ οι 40 ασθενείς έλαβαν τη συνιστώμενη δόση των 1500 μg/kg εβδομαδιαίως υποδόρια. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 65%, ενώ το 58% των ασθενών πέτυχαν τουλάχιστον πολύ καλή μερική ανταπόκριση. Μετά από διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 7.1 μηνών, το 85% από του ασθενείς που ανταποκρίθηκαν ήταν στη ζωή. Η συχνότερη τοξικότητα από τη θεραπεία ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (70%) και η ουδετεροπενία (65%)¹⁶. Ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που εμφανίζει ανθεκτικότητα σε τρεις τάξεις φαρμάκων (αναστολείς πρωτεασώματος, ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του CD38) παρουσιάζουν ποσοστά ανταπόκρισης άνω του 60%. Επιπλέον, το προφίλ ασφαλείας φαίνεται να είναι ευκολότερα διαχειρίσιμο συγκριτικά με τα CAR T-λεμφοκύτταρα, δεν απαιτούν ειδικές εγκαταστάσεις για τη χορήγησή τους και είναι άμεσα διαθέσιμα για χορήγηση στον ασθενή σε αντίθεση με τα CAR T-λεμφοκύτταρα που απαιτούν ένα χρονικό διάστημα παρασκευής εξατομικευμένα για τον κάθε ασθενή.

Πολλαπλό Μυέλωμα και Εμβολιασμός COVID-19

H αντισωματική απάντηση μετά τον εμβολιασμό έναντι της COVID-19 είναι υποδεέστερη στους ασθενείς με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες συγκριτικά με τους υγιείς^17,18. Οι ασθενείς που έχουν συμπτωματική νόσο και λαμβάνουν ενεργό θεραπεία ειδικά με στοχευμένους παράγοντες έναντι του BCMA εμφανίζουν τη χαμηλότερη ανταπόκριση στον εμβολιασμό έναντι του SARS-CoV-2^17,19,20. Ιδανικά, ο καλύτερος χρόνος εμβολιασμού είναι όταν ο ασθενής δε λαμβάνει θεραπεία ή τουλάχιστον δε λαμβάνει δεξαμεθαζόνη, ωστόσο αυτό μπορεί να μην είναι εφικτό ανάλογα με την πορεία της νόσου. Η τρίτη δόση του εμβολίου έναντι της COVID-19 αυξάνει σημαντικά την αντισωματική απάντηση των ασθενών²⁰. Σημαντικό είναι ότι πάνω από τους μισούς ασθενείς που δεν είχαν αναπτύξει εξουδετερωτικά αντισώματα μετά τις δυο πρώτες δόσεις του εμβολίου, εμφάνισαν αντισωματική απάντηση μετά την αναμνηστική δόση. Η χορήγηση επιπρόσθετων αναμνηστικών δόσεων μπορεί να είναι αναγκαία για τη διατήρηση ικανοποιητικού επιπέδου αντισωματικής απάντησης στη διάρκεια του χρόνου. Λαμβάνοντας επίσης υπόψη την απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και την ευπάθεια των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα στη COVID-19, και γενικά σε λοιμώξεις, τονίζεται η ανάγκη τήρησης των μέτρων ατομικής προστασίας και πρόληψης της μετάδοσης του SARS-CoV-2²¹.

Βιβλιογραφία

1. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up. Hemasphere 2021; 5: e528, doi:10.1097/HS9.0000000000000528.
2. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(dagger). Ann Oncol 2021; 32: 309-322, doi:10.1016/j.annonc.2020.11.014.
3. Moreau P, Kumar SK, San Miguel J, et al. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma: recommendations from the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol 2021; 22: e105-e118, doi:10.1016/S1470-2045(20)30756-7.
4. Bruno B, Wasch R, Engelhardt M, et al. European Myeloma Network perspective on CAR T-Cell therapies for multiple myeloma. Haematologica 2021; 106: 2054-2065, doi:10.3324/haematol.2020.276402.
5. Musto P, Engelhardt M, Caers J, et al. 2021 European Myeloma Network review and consensus statement on smoldering multiple myeloma: how to distinguish (and manage) Dr. Jekyll and Mr. Hyde. Haematologica 2021; 106: 2799-2812, doi:10.3324/haematol.2021.278519.
6. Roussel M, Lauwers-Cances V, Wuilleme S, et al. Up-front carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone with transplant for patients with multiple myeloma: the IFM KRd final results. Blood 2021; 138: 113-121, doi:10.1182/blood.2021010744.
7. Gay F, Musto P, Rota-Scalabrini D, et al. Carfilzomib with cyclophosphamide and dexamethasone or lenalidomide and dexamethasone plus autologous transplantation or carfilzomib plus lenalidomide and dexamethasone, followed by maintenance with carfilzomib plus lenalidomide or lenalidomide alone for patients with newly diagnosed multiple myeloma (FORTE): a randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2021; 22: 1705-1720, doi:10.1016/S1470-2045(21)00535-0.
8. Costa LJ, Chhabra S, Medvedova E, et al. Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone With Minimal Residual Disease Response-Adapted Therapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology 0, JCO.21.01935, doi:10.1200/jco.21.01935.
9. Moreau P, Hulin C, Perrot A, et al. Maintenance with daratumumab or observation following treatment with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and autologous stem-cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021; 22: 1378-1390, doi:10.1016/S1470-2045(21)00428-9.
10. Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021; 22: 1582-1596, doi:10.1016/S1470-2045(21)00466-6.
11. Kastritis E, Terpos E, Dimopoulos MA. How I Treat Relapsed Multiple Myeloma. Blood 2022, 10.1182/blood.2020008734, doi:10.1182/blood.2020008734.
12. Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 801-812, doi:10.1016/S1470-2045(21)00128-5.
13. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2021; 397: 2361-2371, doi:10.1016/S0140-6736(21)00592-4.
14. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2021; 384: 705-716, doi:10.1056/NEJMoa2024850.
15. Berdeja JG, Madduri D, Usmani SZ, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. Lancet 2021; 398: 314-324, doi:10.1016/S0140-6736(21)00933-8.
16. Usmani SZ, Garfall AL, van de Donk N, et al. Teclistamab, a B-cell maturation antigen x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MajesTEC-1): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 study. Lancet 2021; 398: 665-674, doi:10.1016/S0140-6736(21)01338-6.
17. Terpos E, Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, et al. The neutralizing antibody response post COVID-19 vaccination in patients with myeloma is highly dependent on the type of anti-myeloma treatment. Blood Cancer J 2021; 11: 138, doi:10.1038/s41408-021-00530-3.
18. Terpos E, Trougakos IP, Gavriatopoulou M, et al. A. Low neutralizing antibody responses against SARS-CoV-2 in older patients with myeloma after the first BNT162b2 vaccine dose. Blood 2021; 137: 3674-3676, doi:10.1182/blood.2021011904.
19. Ludwig H, Sonneveld P, Facon T, et al. COVID-19 vaccination in patients with multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network. Lancet Haematol 2021; 8: e934-e946, doi:10.1016/S2352-3026(21)00278-7.
20. Terpos E, Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, et al. Booster BNT162b2 Optimizes SARS-CoV-2 Humoral Response in Myeloma Patients; the Negative Effect of anti-BCMA therapy. Blood 2022; 10: 1182/blood.2021014989, doi:10.1182/blood.2021014989.
21. Terpos,E, Engelhardt M, Cook G, et al. Management of patients with multiple myeloma in the era of COVID-19 pandemic: a consensus paper from the European Myeloma Network (EMN). Leukemia 2020; 34: 2000-2011, doi:10.1038/s41375-020-0876-z.

CMJ 2022; 2: 101-106