Πολλαπλούν Μυέλωμα Εκδηλούμενο ως Πυρετός Αγνώστου Αιτιολογίας – Ο Ρόλος της Βιοψίας του Μυελού των Οστών στην Διάγνωση

Άννα Μακίνα Κούση, Μαρία Χρυσανθακοπούλου, Κωνσταντίνα Ηλιοπούλου, Ευφροσύνη Ρούλια, Ζωή Αλεξίου, Νικόλαος Καραχάλιος

Περίληψη

Το πολλαπλούν μυέλωμα καθ’ εαυτόν δεν περιλαμβάνεται συνήθως στη διαφορική διάγνωση του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας. Εμείς αναφέρουμε δυο περιπτώσεις ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα που παρουσιάστηκαν με μακράς διαρκείας πυρετό. Οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε άκαρπες σειρές διαγνωστικών εξετάσεων. Η διάγνωση κατοχυρώθηκε με την βιοψία μυελού των οστών. Συζητείται η σχετική βιβλιογραφία.

Multiple Myeloma Presenting as Fever of Unknown Origin. The Role of Bone Marrow Biopsy in the Diagnosis

Makina A, Chrisanthakopoulou M, Iliopoulou K, Roulia E, Alexiou Z, Karachalios N.G

B΄Department of Internal Medicine, General Hospital of Elefsis “Thriassio”, Athens

Abstract

Multiple myeloma itself is not considered to be responsible for fever of unknown origin and is not usually listed among the causes of fever of unknown origin. We report two cases of multiple myeloma presenting as fever of unknown origin. The patients underwent extensive and unfruitful series of diagnostic procedures. The diagnosis established after bone marrow examination by biopsy.

Εισαγωγή

Ο πυρετός αγνώστου αιτιολογίας (ΠΑΑ) παραμένει ένα δύσκολο διαγνωστικό πρόβλημα¹. Οι αιτίες του ΠΑΑ έχουν μεταβληθεί κατά τα τελευταία έτη. Οι νεοπλασματικές διαταραχές έχουν σχεδόν εκτοπίσει τις λοιμώξεις ως την πλέον συχνή αιτία ΠΑΑ. Οι αιματολογικές κακοήθειες, όπως είναι η οξεία και χρόνιες λευχαιμίες, μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές και το πολλαπλούν μυέλωμα, συνήθως δεν παρουσιάζονται με οξείς πυρετούς ή ως ΠΑΑ¹. Εμείς περιγράφουμε δυο περιπτώσεις πολλαπλού μυελώματος σε ενήλικους ασθενείς που παρουσιάστηκαν με ΠΑΑ και στους οποίους η διάγνωση κατοχυρώθηκε με την εξέταση της βιοψίας μυελού των οστών.

Περιγραφή Περιπτώσεων

Περίπτωσης Πρώτη:  Άνδρας ηλικίας 68 ετών εισήχθη στο νοσοκομείο με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας ο οποίος παρατείνετο για 3 μήνες. Στο ιστορικό του ο ασθενής αναφέρει υπέρταση από 10ετίας καλώς ρυθμιζόμενη και σκωληκοειδεκτομή. Δεν καπνίζει και δεν είναι χρήστης αλκοολούχων ποτών. Προ τριών μηνών εμφάνισε αίσθημα αδυναμίας, κοπώσεως και πυρετό κυμαινόμενο μεταξύ 38,5^oC έως 39,7^οC, κυρίως τις απογευματινές ώρες. Ο ασθενής έλαβε δύο σειρές θεραπείας με αντιβιοτικά (κεφαλοσπορίνες, φλουνοροκινολόνες) για 7-10 ημέρες εκάστη χωρίς επίδραση επί των συμπτωμάτων. Στην συνέχεια εισήχθη σε άλλο νοσοκομείο για διάστημα 3 εβδομάδων, όπου υπεβλήθη σε περιεκτική εκτίμηση: Γενική αίματος, βιοχημικός και ορολογικός έλεγχος, αυτοαντισώματα, καλλιέργειες, αξονική τομογραφία θώρακος και κοιλίας, υπερηχογράφημα καρδιάς, ενδοσκόπηση του γαστρεντερικού σωλήνα, βρογχοσκόπηση και αντίδραση Mantoux και όλες ήταν αρνητικές, εξαιρέσει της ταχύτητας καθίζησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ΤΚΕ). Ο ασθενής εξήλθε του νοσοκομείου μετά πάροδο τριών εβδομάδων χωρίς να τεθεί οριστική διάγνωση αλλά με παραμένοντα τον πυρετό. Στον ασθενή χορηγήθηκε πρεδνιζολόνη 25mg ημερησίως για είκοσι ημέρες η οποία προκάλεσε την αποκατάσταση όλων των συμπτωμάτων με την συμπλήρωση της θεραπείας. Δέκα ημέρες αργότερα ο ασθενής εισήχθη στην κλινική μας με πυρετό 38,3^oC έως 39,8^oC με τη διάγνωση, πλέον, του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας. Κατά την φυσική εξέταση διαπιστώθηκαν: Πυρετός 38,7^oC κυρίως το απόγευμα και ο ασθενής εμφανίζετο σχετικώς καλά. Δεν υπήρχε εξάνθημα ή ίκτερος, ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε τα ακόλουθα: αιματοκρίτης 38%, φερριτίνη 130μg/L, TKE 115mm, C-αντιδρώσα πρωτείνη 4μmO/L, χολερυθρίνη 1,2mg, φυσιολογικές τρανσαμινάσες, αλκαλική φωσφατάση 350U/L, γ-GT 200U/L, σφαιρίνη 13Gl, ασβέστιο ορού 9,8mg/L, γενική ούρων φυσιολογική, αρνητικό Bence – Jones στα ούρα. Η αξονική και μαγνητική τομογραφία θώρακος, κοιλίας και σκελετού δεν έδειξαν ιδιαίτερα ευρήματα. Ο έλεγχος για ANCA, anti-ENA, anti-ds-DNA, AMA, ASMA, PANCA και c-ANCA ήταν αρνητικός. Η βιοψία ήπατος ήταν φυσιολογική, χωρίς να διαπιστωθούν σημεία διάχυτων ή κοκκιοματωδών διηθήσεων. Η βιοψία του μυελού των οστών έδειξε στοιχεία χαρακτηριστικά του πολλαπλού μυελώματος. Μετά ταύτα, ο ασθενής υπεβλήθη σε χημειοθεραπεία με δοχορουβισίνη, βινκριστίνη και δεξαμεθαζόνη και κατέστη απύρετος την πέμπτη ημέρα. Έκτοτε παρακολουθείται σε Αιματολογική κλινική.

Περίπτωση δεύτερη: Γυναίκα ηλικίας 60 ετών εισήχθη στο νοσοκομείο για πυρετό 38,3 ^οC -39,6^οC διάρκειας δύο μηνών. Η ασθενής ασχολείται με οικιακά, δεν καπνίζει, δεν καταναλώνει οινόπνευμα και δεν λαμβάνει οποιοδήποτε φάρμακο. Η ασθενής παραπονείται για γενική αδυναμία, κόπωση, πυρετό και απώλεια βάρους (3kg σε 2 μήνες). Η θερμοκρασία του σώματος ήταν 38,5 ^οC, αριθμός σφύξεων 100/λεπτό, αναπνευστική συχνότητα 18/λεπτό και η αρτηριακή πίεση 115/65mmHg. Κατά την φυσική εξέταση διαπιστώθηκαν τα εξής: η ασθενής ήταν ωχρή και είχε όψη χρονίως πασχούσης με διαταραχή της διανοητικής κατάστασης. Δεν ψηλαφ              ώνται λεμφαδένες. Η εξέταση των πνευμόνων, καρδιάς και κοιλιάς ήταν φυσιολογική. Εργαστηριακώς διαπιστώθηκαν: αιμοσφαιρίνη 5g/dl και αιματοκρίτης 32%, λευκά αιμοσφαίρια 7.200/mm³ με φυσιολογικό λευκοκυτταρικό τύπο^. αιμοπετάλια 250.000/mm³, TKE 105mm^. ο βιοχημικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός εκτός μικρής αύξησης του ασβεστίου του ορού 10,9mg/dl. Τα ούρα ήταν φυσιολογικά. Το λεύκωμα Bence – Jones των ούρων ήταν αρνητικό. Οι καλλιέργειες διαφόρων υλικών ήταν αρνητικές. Ο ορολογικός έλεγχος για ηπατίτιδα Α, Β και C, ίο Epstein-Barr και CMV κυτταρομεγαλοϊό ήταν αρνητικός. Εξετάσεις για σαλμονέλλα, βρουκέλλα και για τα αυτοαντισώματα ΑΝΑ, αντί-ΕΝΑ, αντί-ds-DNA, AMA, ASMA, p-ANCA και c-ANCA ήταν αρνητικός. Η αντίδραση Mantoux ήταν αρνητική. Η βιοψία ήπατος ήταν αρνητική. Ο ακτινογραφικός έλεγχος με αξονική και μαγνητική τομογραφία θώρακος, κοιλίας και σκελετικού συστήματος δεν ήταν διαγνωστικός. Η γενόμενη οστεομυελική βιοψία έδειξε την παρουσία πολλαπλού μυελώματος. Η ασθενής ετέθη σε θεραπεία πολλαπλού μυελώματος και τέσσερα έτη αργότερα, που είχαμε την τελευταία πληροφόρηση, είναι καλά.

Συζήτηση

Παρά την χρήση των κατάλληλων διαγνωστικών μεθόδων, οι αιτίες του ΠΑΑ συχνά παραμένουν αδιάγνωστες πράγμα το οποίο καθιστά περίπλοκο το πρόβλημα της διαγνώσεως του ΠΑΑ^1,2. Πάντως, δεν υπάρχει κάποιος χρυσός κανόνας που δύναται να εφαρμοστεί στην κατοχύρωση της διαγνώσεως. Οι αιτίες του ΠΑΑ έχουν μεταβληθεί κατά την τελευταία εικοσαετία. Οι νεοπλασματικές νόσοι τώρα έχουν αντικαταστήσει τις λοιμώξεις ως η πλέον συχνή αιτία του ΠΑΑ. Τα περισσότερα νεοπλάσματα, συνοδεύονται με/ή όχι θερμοκρασίες χαμηλού βαθμού με ορισμένες σημαντικές εξαιρέσεις. Το υπερνέφρωμα και λεμφώματα συνοδεύονται με υψηλούς οξυκόρυφους πυρετούς ή μπορεί να εμφανίζονται ως ΠΑΑ. Οι αιματολογικές κακοήθειες, όπως είναι οι οξείες και χρόνιες λευχαιμίες, μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές και πολλαπλούν μυέλωμα, συνήθως δεν εκδηλώνονται με οξείς πυρετούς ή ως ΠΑΑ.

Η διαγνωστική μελέτη του ασθενούς με ΠΑΑ συχνά συμπεριλαμβάνει μη επεμβατικές και επεμβατικές παρεμβάσεις οι οποίες ενίοτε αδυνατούν να εξηγήσουν τον πυρετό^1,2. Ο κατάλογος των εργαστηριακών εξετάσεων συμπεριλαμβάνει καλλιέργειες και ορολογικές εξετάσεις, απεικονιστικές μελέτες ή βιοψίες των δερματικών βλαβών και λεμφαδένων μπορεί να παράσχουν ενδείξεις για την διάγνωση του πυρετού^1,2. Παρά ταύτα, ο πυρετός εξακολουθεί να παρατείνεται και παραμένει ανεξήγητος σε ορισμένους ασθενείς^1,2. Η σημασία της εξετάσεως του μυελού των οστών αποτελεί κατά τα τελευταία χρόνια συχνά αιτούμενη εξέταση στην έρευνα των περιπτώσεων ΠΑΑ, ανεξάρτητα των υπολοίπων εργαστηριακών παραμέτρων³. Η καλλιέργεια του μυελού των οστών μπορεί να γίνει κατά τον αυτό χρόνο και ειδικότερα είναι χρήσιμη στην διάσπαρτη βακτηριακή, μυκητιασική και φυματιώδη λοίμωξη. Ορισμένες των καταστάσεων επιδρούν είτε αμέσως ή εμμέσως στον μυελό των οστών. Η εξέταση του μυελού των οστών είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη για ασθενείς που είναι ανοσοκατασταλμένοι. Η αντίδραση του μυελού των οστών ποικίλλει και εξαρτάται από τις λοιμώδεις και μη λοιμώδεις αιτίες⁴.

Η εξέταση του μυελού των οστών είναι μία από τις πλέον παλαιότερες και πλέον πολύτιμες εξετάσεις στην αξιολόγηση των αιματολογικών διαταραχών. Η σχετική ευκολία της τεχνικής της βιοψίας του μυελού των οστών έχει καταστήσει αυτήν ως μέθοδο ρουτίνας στη διάγνωση λοιμώξεων, αιματολογικών διαταραχών, μεταστατικών όγκων και μεταβολικών διαταραχών^4,5. Η χρήση της εκτιμήθηκε από τους Hot et al⁶ σε 280 ανοσοεπαρκείς ασθενείς με εμπύρετο νόσο αγνώστου αιτιολογίας, διάρκειας τουλάχιστον τριών εβδομάδων με μη διάγνωση μετά τον κατάλληλο ελάχιστο διαγνωστικό έλεγχο και 130 υποβλήθηκαν σε βιοψία μυελού των οστών. Γενικά, ειδική διάγνωση ήταν επιτυχής με την βιοψία του μυελού των οστών και ιστολογικής εξετάσεως σε 31 περιπτώσεις. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η βιοψία του μυελού των οστών είναι χρήσιμη εξέταση για τη διάγνωση του παρατεινόμενου πυρετού σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Στη βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών με ΠΑΑ οφειλόμενο σε πολλαπλούν μυέλωμα^7-10 και τονίζεται ότι συμπεριλαμβάνουν το πολλαπλούν μυέλωμα στην διαφορική διάγνωση του ΠΑΑ για την ελάττωση των μη απαραίτητων εξετάσεων, ταχείας κατοχυρώσεως της διαγνώσεως και εφαρμογής αποτελεσματικής θεραπείας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Καραχάλιος ΓΝ. Πυρετός Αγνώστου Αιτιολογίας. Αθήνα, Εκδόσεις ΕΛΛΗΝ, 2003.
2. Cunha BA. Fever of unknown origin: focused diagnostic approach based in clinical clues from the history, clinical examination and laboratory tests. Infect Clin North Am 2007; 21: 1137-1187.
3.  Laing RBS. Fever of unknown origin. An old friend revisited. Arch Intern Med 1992; 152: 21-22.
4. Jha A, Adhikari RC, Sarda R. Bone marrow evaluation in patients with fever of unknown origin. J Pathol Nepal 2012; 2: 231-240.
5. Hammerstom J. Bone marrow aspiration. Use and benefits. Tiasskr-Nor-Laegeforen 1992; 112: 909-911.
6. Hot A, Jaisson I, Girard Ch, et al. Yield of bone marrow examination in diagnosing the source of fever unknown origin. Arch Intern Med 2009; 169; 2018-2023.
7. Lambotte O, Royer B, Gent P, et al. Multiple myeloma presenting as fever of unknown origin. Eur J Intern Med 2002; 14: 94-97.
8. Mueller PS, Terrell CL, Gertz MA. Fever of unknown origin caused by multiple myeloma: a report of 9 cases. Arch Intern Med 2002; 162: 1305-1309.
9. Vella FS, Simone B, Glannelli G, et al. Case of multiple myeloma mimicking an infection disease with fever, intrahepatic cholestasis, renal failure and pulmonary insufficiency. Am J Hematol 2003; 72: 36-42.
10. Mumoli N, Cei M, Incensati R, Verzuri S. Multiple myeloma in a patient with a fever of unknown origin CMAJ 2004; 170: 1809-1810.
11. Cunha BA, Bouvarden H, Hamid NS. Fever of unknown origin (FUO) caused by multiple myeloma: the diagnosis value on the Naprosyn test. Hear Lung 2006; 35: 358-362.