Οι Μικροί Αεραγωγοί στο Άσθμα και στη ΧΑΠ

Μιλτιάδης Μαρκάτος

Γενικά

Κατά την τελευταία δεκαετία, υπάρχουν όλο και περισσότερες αποδείξεις ότι οι μικροί  αεραγωγοί συμβάλλουν σημαντικά στην παθοφυσιολογία και στην κλινική έκφραση του άσθματος και της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ). Το αυξημένο ενδιαφέρον οφείλεται, τουλάχιστον εν μέρει, στην ανακάλυψη προηγμένων τεχνικών και μεθόδων αξιολόγησής τους, καθώς και στην ανάπτυξη καινοτόμων σκευασμάτων μικροσωματιδιακών εισπνοών με καλύτερη στόχευση στους μικρούς αεραγωγούς.¹

Στον ανθρώπινο πνεύμονα, οι αεραγωγοί διακλαδίζονται ακανόνιστα σε 24 αλληλοδιάδοχες γενεές θυγατρικών βρόγχων. Ως μικροί αεραγωγοί ορίζονται εκείνοι με εσωτερική διάμετρο <2mm και αντιστοιχούν στις γενιές μετά την 8^η έως και τα τελικά και αναπνευστικά βρογχιόλια. Λόγω των πολλαπλών διακλαδώσεων του τραχειοβρογχικού δέντρου, ο συνολικός όγκος και η επιφάνεια των μικρών αεραγωγών είναι πολύ μεγαλύτερα από εκείνα των μεγάλων αεραγωγών. Οι μικροί αεραγωγοί είναι οδοί χαμηλής αντίστασης και συνδράμουν φυσιολογικά κατά λιγότερο από 10% στις συνολικές αντιστάσεις του πνεύμονα. Συνεπώς απαιτείται καταστροφή μεγάλου μέρους αυτών προτού εμφανιστούν συμπτώματα και προτού ο συμβατικός λειτουργικός έλεγχος των πνευμόνων φανεί παθολογικός. Γι’ αυτό και οι μικροί αεραγωγοί έχουν περιγραφεί ήδη από τη δεκαετία του 70 ως η «σιωπηλή ζώνη» των πνευμόνων.

Οι τεχνικές οι οποίες χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση των μικρών αεραγωγών είναι πολλές. Ενδεικτικά οι σημαντικότερες είναι η σπειρομετρία, η ταλαντωσιμετρία, η πληθυσμογραφία, η έκπλυση αζώτου και διάφορες απεικονιστικές τεχνικές.

Από την άλλη, η αύξηση της ακρίβειας της εναπόθεσης των φαρμάκων μπορεί να βελτιώσει τη στόχευση τους σε ασθένειες, να μειώσει την έκθεση του φαρμάκου στους αεραγωγούς και τις παρενέργειες και να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Οι αναπνευστικές συσκευές χορήγησης μικροσωματιδιακών φαρμάκων επιτυγχάνουν υψηλότερη ολική εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες, καλύτερη περιφερική πνευμονική διείσδυση και προστιθέμενο κλινικό όφελος, σε σύγκριση με τη θεραπεία με συσκευές χορήγησης μεγαλοσωματιδιακών φαρμάκων.

Οι Μικροί Αεραγωγοί στο Άσθμα

Όσον αφορά το άσθμα, υπάρχουν αρκετά στοιχεία για την ανάδειξη ενός ξεχωριστού κλινικού φαινότυπου ασθενών που έχουν δυσλειτουργία των μικρών αεραγωγών (Small Airways Dysfunction, SAD), η οποία ανευρίσκεται σε όλα τα θεραπευτικά στάδια και φαίνεται να συνδέεται με κακό έλεγχο της νόσου. H SAD έχει υποεκτιμηθεί, αν και συμβάλλει σημαντικά στην απόφραξη των αεραγωγών, κύριο χαρακτηριστικό του άσθματος. Μελέτες υποδεικνύουν ότι η επικράτηση της SAD αυξάνεται όσο αυξάνεται και η βαρύτητα του άσθματος. Επιπρόσθετα, η SAD μπορεί να αποτελέσει έναν ευαίσθητο πρώιμο δείκτη για τη νόσο, ανεξάρτητα από τη φαινοτυπική προσέγγιση. Ηπιότερη φλεγμονή και SAD έχει φανεί ότι ανευρίσκονται και σε άλλους κλινικούς φαινότυπους άσθματος, όπως το νυκτερινό άσθμα, το άσθμα που προκαλείται από άσκηση και το αλλεργικό άσθμα. Αυτοί οι φαινότυποι υποστηρίζουν τη στόχευση της εισπνεόμενης φαρμακευτικής αγωγής προς τους μικρούς αεραγωγούς.²

Στους ασθενείς με SAD και άσθμα η νόσος δεν ελέγχεται με τον καλύτερο δυνατό τρόπο, αλλά παρόλα αυτά παρουσιάζουν σχετικά φυσιολογικές τιμές στις συμβατικές μετρήσεις της πνευμονικής λειτουργίας τους, όπως η μέτρηση του FEV₁. Αυτοί οι ασθενείς μπορούν να αναγνωριστούν κλινικά από την υψηλότερη από 1,5 βαθμολογία του ερωτηματολογίου ACQ, από τα επίμονα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας, από την τακτική χρήση θεραπείας ανακούφισης ή από την αυξημένη χρήση κορτικοειδών από του στόματος κατά τη διάρκεια μιας ιογενούς λοίμωξης του αναπνευστικού. Οι ασθενείς αυτοί διατηρούν συνήθως FEV₁ υψηλότερο από το 80% του προβλεπόμενου, αλλά έχουν μειωμένη βίαιη εκπνευστική ροή μεταξύ 25% και 75% της βίαιης ζωτικής χωρητικότητας (FEF_25-75) κάτω του 60% του προβλεπόμενου. Το κύριο μειονέκτημα για τη χρήση του FEF_25-75 είναι ότι τείνει να είναι λιγότερο αναπαραγώγιμος από το FEV₁ επειδή είναι ένας δείκτης εξαρτώμενος από τον εκπνεόμενο όγκο. Όταν είναι εφικτό, η παρουσία ενός παθολογικού δείκτη FEF_25-75 πρέπει να υποστηρίζεται και από άλλες αναπνευστικές δοκιμασίες για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση της SAD. Μια τέτοια δοκιμασία είναι η ταλαντωσιμετρία, η οποία είναι ανεξάρτητη από την προσπάθεια, ενεργείται κατά τη διάρκεια της κανονικής ήρεμης αναπνοής και απαιτεί ελάχιστη συνεργασία από τον ασθενή. Η αντίσταση στα 5 Hz (R5) αντιπροσωπεύει εκείνη των μεγάλων και μικρών αεραγωγών, ενώ η αντίσταση στα 20 Hz (R20) αντιπροσωπεύει εκείνη των μεγαλύτερων αεραγωγών, επομένως η διαφορά μεταξύ των δύο τιμών (R5-R20) είναι η αντίσταση που αντιπροσωπεύει τους μικρούς αεραγωγούς.³

Οι Μικροί Αεραγωγοί στη ΧΑΠ

Η SAD αποτελεί ένα βασικό χαρακτηριστικό και στη ΧΑΠ. Οι βασικές ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στη ΧΑΠ με SAD είναι η αναδιαμόρφωση των αεραγωγών, η προσκόλληση βλέννας, η διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα και το εμφύσημα.

H SAD είναι παρούσα σε όλα τα στάδια της ΧΑΠ, αλλά φαίνεται ότι η σπουδαιότητά της είναι μεγαλύτερη κατά τα αρχικά στάδια της νόσου. Η SAD φαίνεται ότι αποτελεί πρόδρομη διαταραχή για την ανάπτυξη εμφυσήματος και θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν τους μικρούς αεραγωγούς στη ΧΑΠ μπορούν να μειώσουν το ρυθμό της ανάπτυξης εμφυσήματος. Τέτοιου είδους φαρμακευτική στόχευση θα πρέπει να επικεντρωθεί νωρίτερα και όχι αργότερα στη φυσική ιστορία της ΧΑΠ.⁴

Η Μικροσωματιδιακή Θεραπεία

Οι περισσότερες εισπνεόμενες θεραπείες δεν φθάνουν επαρκώς στους μικρούς αεραγωγούς. Αν και το μέγεθος των σωματιδίων μπορεί να ποικίλει σημαντικά μεταξύ συσκευών εισπνοής, οι συσκευές εισπνοής μετρημένης δόσης υπό πίεση (pMDIs) και οι περισσότερες συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης (DPIs) εκπέμπουν σωματίδια φαρμάκου πολύ μεγάλα για να στοχεύσουν αποτελεσματικά τους μικρούς αεραγωγούς. Συνολικά, αυτές οι συσκευές αποθέτουν περίπου το 20% της δόσης του φαρμάκου στους πνεύμονες, με υψηλή αναλογία του φαρμάκου να εναποτίθεται στο στοματοφάρυγγα και να προκαλεί συχνά τοπικές αντιδράσεις αλλά και στο γαστρεντερικό σωλήνα και να προκαλεί συστηματική απορρόφηση. ​​Ωστόσο, οι πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις στη μηχανική των συσκευών εισπνοής έχουν οδηγήσει σε μια νέα γενιά συσκευών που εκπέμπουν αερόλυμα φαρμάκου μικρών σωματιδίων και με βραδύτερες ταχύτητες, έτσι ώστε να αυξάνεται η εναπόθεση στους πνεύμονες (περίπου στο 50%) και, το σημαντικότερο, να εξασφαλίζεται περισσότερο αποτελεσματική διείσδυση του αερολύματος στην περιφέρεια του πνεύμονα.¹

Λόγω της υψηλής εναπόθεσης φαρμάκων στους πνεύμονες και της καλύτερης στόχευσης των μικρών αεραγωγών, αυτές οι νέες συσκευές εισπνοής θα πρέπει θεωρητικά να είναι πιο αποτελεσματικές στην περιφέρεια των πνευμόνων σε ασθενείς με άσθμα και ΧΑΠ. Πράγματι, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα μικροσωματιδιακά αερολύματα βελτιώνουν τους δείκτες φλεγμονής στους ασθενείς με άσθμα ή ΧΑΠ και SAD. Ωστόσο, είναι ενδιαφέρον να δει κανείς εάν η χρήση μικροσωματιδιακών αερολυμάτων οδηγεί σε πρόσθετο όφελος ασθενείς με άσθμα ή ΧΑΠ όταν συγκρίνονται άμεσα με μεγαλοσωματιδιακά αερολύματα.

Μια πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, αποκάλυψε ότι, σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που περιλαμβάνουν επιλεγμένους ασθενείς με άσθμα που πληρούν αυστηρά κριτήρια εισαγωγής, η χρήση μικροσωματιδιακού αερολύματος είχε παρόμοια αποτελεσματικότητα με τα μεγαλοσωματιδιακά αερολύματα. Ωστόσο, οι ασθενείς που συμμετέχουν σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν αντιπροσωπεύουν την ετερογένεια των ασθενών με άσθμα που παρατηρείται στην καθημερινή κλινική πρακτική της πραγματικής ζωής. Δυστυχώς, μόνο το 6% των ασθενών με άσθμα στην πραγματική ζωή ταιριάζουν με τα κριτήρια εισαγωγής των ελεγχόμενων κλινικών μελετών, θέτοντας έτσι σε αμφισβήτηση την εφαρμογή των αποτελεσμάτων των ελεγχόμενων κλινικών μελετών σε ασθενείς που θεραπεύονται στην καθημερινή κλινική πράξη.⁵

Πράγματι, σε μελέτες άσθματος «πραγματικής ζωής» (real life), η θεραπεία με μικροσωματιδιακά αερολύματα οδήγησε σε καλύτερο έλεγχο του άσθματος, σε βελτιωμένους δείκτες ποιότητας ζωής και σημαντικά χαμηλότερη ημερήσια δόση ICS, σε σύγκριση με τη θεραπεία με μεγαλοσωματιδιακά αερολύματα.⁵ Πρόσφατα, η αποτελεσματικότητα της μικροσωματιδιακής θεραπείας με χορήγηση ICS μέσω pMDIs συγκρίθηκε με εκείνη της μεγαλοσωματιδιακής θεραπείας ICS μέσω pMDIs, σε παιδιά με άσθμα που είτε ξεκίνησαν ή επέκτειναν την χρήση ICS για ένα έτος. Το  μικροσωματιδιακό ICS ήταν πιο αποτελεσματικό από το μεγαλοσωματιδιακό ICS ως προς τον έλεγχο του άσθματος και τόσο αποτελεσματικό όσο η προσθήκη ενός LABA στην αγωγή.⁶

Δεδομένα που αποκτήθηκαν από μελέτες μεγάλης κλίμακας για το άσθμα διαπίστωσαν ότι η συνολική επίπτωση τουλάχιστον ενός ανεπιθύμητου συμβάντος ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν μικροσωματιδιακή BDP μέσω pMDI  (46%) από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν το ίδιο φάρμακο με μεγαλοσωματιδιακό αερόλυμα (59%), και ήταν ίση με εκείνη του εικονικού φαρμάκου (51%). Τα περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρθηκαν ως ήπια.[7]

Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι τα μικροσωματιδιακά αερολύματα ICS/LABA έχουν εξαιρετικό προφίλ ασφαλείας. Παρέχουν πιο απομακρυσμένη εναπόθεση στους πνεύμονες. Παρόλα αυτά προκαλούν λιγότερη καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, όπως εκτιμάται από τα επίπεδα κορτιζόλης, από ότι η ισοδύναμη δόση ενός μεγαλοσωματιδιακού αερολύματος ICS/LABA. Επίσης, έχουν μικρότερη στοματοφαρυγγική εναπόθεση και επομένως παρουσιάζουν μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα.

Οι αεροθάλαμοι χρησιμοποιούνται με τα pMDIs για να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα της χορήγησης αεροζόλ. Θεωρητικά, τα μικροσωματιδιακά αερολύματα μειώνουν την ανάγκη για χρήση αεροθαλάμου καθώς παρέχουν μικρότερη δύναμη κρούσης στο οπίσθιο φαρυγγικό τοίχωμα του ασθενούς και άρα μειωμένη εναπόθεση στον στοματοφάρυγγα, και ένα βραδύτερο εκνέφωμα. Λόγω των παραπάνω χαρακτηριστικών τα μικροσωματιδιακά αερολύματα εναποθέτουν μεγαλύτερη ποσότητα φαρμάκου στους πνεύμονες. Η αυξημένη εναπόθεση φαρμάκου περιφερικά στους πνεύμονες εγείρει ερωτηματικά σχετικά με την πιθανή αυξημένη συστηματική δράση που μπορεί να έχει το αερόλυμα, ιδίως το ICS. Ωστόσο, μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα όσο και σε ασθενείς με άσθμα δείχνουν ότι αυτό δεν συμβαίνει. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών είναι ιδιαίτερα σημαντικά δεδομένου ότι υποδεικνύουν ότι η χρήση των μικροσωματιδιακών αερολυμάτων με ή χωρίς τη χρήση αεροθαλάμου δεν επηρεάζει το προφίλ ασφάλειας του προϊόντος.⁸

Πάντως, η  προσθήκη αεροθαλάμου σε μικροσωματιδιακό αερόλυμα μειώνει περαιτέρω την εναπόθεση στο φάρυγγα, βελτιώνει την παροχή φαρμάκου στους πνεύμονες και μπορεί να αποτελέσει μια πολύτιμη επιλογή για ορισμένες ομάδες ασθενών, όπως π.χ. άτομα με δυσκολίες στην επίτευξη μιας επαρκούς τεχνικής εισπνοής.

Η Μελέτη ATLANTIS

Η SAD αναγνωρίζεται καλά στο άσθμα, αλλά ο ρόλος της στη βαρύτητα και τον έλεγχο της νόσου δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Το κενό αυτό προσπαθεί να καλύψει η μελέτη ATLANTIS. Η μελέτη αυτή αποσκοπεί στην εύρεση του βέλτιστου συνδυασμού βιοδεικτών, λειτουργικών εξετάσεων του αναπνευστικού ή/και απεικόνισης, ώστε να εκτιμηθεί καλύτερα η παρουσία και η έκταση της SAD σε ασθενείς με άσθμα. Πρόκειται για τη μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη ειδικά σχεδιασμένη γι’ αυτόν το σκοπό και την πρώτη μελέτη για τον προσδιορισμό του τρόπου με τον οποίο οι διαταραχές των μικρών αεραγωγών οδηγούν στην κλινική έκφραση του άσθματος. Περιλαμβάνει 773 ασθενείς με άσθμα και 99 υγιείς μάρτυρες.⁹

Τα αποτελέσματα της μελέτης αποδείχτηκαν ιδιαίτερα σημαντικά. Φάνηκε ότι η SAD αναπτύσσεται σε ασθματικούς ασθενείς σε όλα τα στάδια της νόσου και υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ της βαρύτητας του άσθματος και της SAD. Τα αποτελέσματα της μελέτης ATLANTIS είναι πολύ χρήσιμα για να βοηθήσουν τους γιατρούς στην αξιολόγηση της SAD. Φάνηκε ότι με δύο αρκετά απλές και πάνω απ’ όλα διαθέσιμες στα περισσότερα κέντρα, δοκιμασίες, την σπιρομετρία και την ταλαντωσιμετρία, μπορούμε να εντοπίσουμε και να αξιολογήσουμε τη SAD. Με τη σπιρομετρία, και συγκεκριμένα με τον FEF_25-75 και τον FEF₅₀, μπορούμε να αναλύσουμε το τμήμα της δυναμικής εκπνευστικής καμπύλης που έχει στενή συσχέτιση με τους μικρούς αεραγωγούς. Επιπρόσθετα, τα αποτελέσματα από την ταλαντωσιμετρία, κυρίως με τις παραμέτρους R5-R20 και X5 (οι οποίες συνδέονται με τους μικρούς αεραγωγούς), μπορούν να παράσχουν πολύ χρήσιμα δεδομένα για πιο ακριβή διάγνωση και πιο επιτυχημένη θεραπεία.⁹

Περαιτέρω, στη μελέτη ATLANTIS κατέστη δυνατό να φαινοτυπηθούν οι ασθματικοί ασθενείς με σοβαρό SAD. Τα δεδομένα της μελέτης επέτρεψαν τη φαινοτύπηση δύο ομάδων ασθενών με άσθμα (ομάδες 1 και 2). Η κύρια διαφορά στις ομάδες αυτές είναι το διαφορετικό επίπεδο βαρύτητας του άσθματος, με την ομάδα 2 να πάσχει από σοβαρότερη παθολογία. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών της ομάδας 2 είναι η μεγάλη διάρκεια του άσθματος, η καπνιστική συνήθεια και τα σοβαρά συμπτώματα. Αυτός ο φαινότυπος θα μπορούσε να είναι πολύ χρήσιμος για τους ιατρούς ώστε να κάνουν μια ασφαλή διάγνωση και πάνω απ’ όλα να επιλέξουν θεραπεία προτιμώντας μικροσωματιδιακό αερόλυμα.¹⁰

Επίλογος

Πλήθος παθοφυσιολογικών στοιχείων που προέρχονται από κλινικές μελέτες αναδεικνύουν τη SAD ως φαινότυπο με σημαντικές κλινικές επιπτώσεις στο άσθμα και τη ΧΑΠ. Η επίδραση των μικρών αεραγωγών υποδηλώνει ότι πρέπει να εντάξουμε τη θεραπεία της SAD στη θεραπεία ασθενών με άσθμα ή ΧΑΠ. Μια πρόσφατη ανασκόπηση της διαθέσιμης βιβλιογραφίας δείχνει ότι, σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, η θεραπεία με μικροσωματιδιακό αερόλυμα είναι τόσο καλή όσο και η θεραπεία με μεγαλοσωματιδιακό αερόλυμα. Ωστόσο, καμία από αυτές τις τυχαιοποιημένες μελέτες δεν επέλεξε ασθενείς με τεκμηριωμένη SAD, όπου η επίδραση μια στοχευμένης μικροσωματιδιακής θεραπείας θα μπορούσε ενδεχομένως να είναι μεγαλύτερη. Παρόλα αυτά, τελευταία, μελέτες «πραγματικής ζωής» δείχνουν σταθερά ότι η θεραπεία με μικροσωματιδιακά αερολύματα πλεονεκτεί έναντι της μεγαλοσωματιδιακής θεραπείας σε ασθενείς με άσθμα, ΧΑΠ και SAD, προσφέροντας καλύτερο έλεγχο της νόσου. Είναι επομένως αναγκαία η ανάπτυξη στοχευμένων τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών σε πληθυσμούς με SAD και άσθμα ή ΧΑΠ ώστε να απαντηθούν τα ερωτήματα που εγείρονται και να βελτιωθεί περαιτέρω η θεραπευτική μας αποτελεσματικότητα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Lavorini F, Pedersen S, Usmani OS, Aerosol Drug Management Improvement Team (ADMIT). Dilemmas, confusion, and misconceptions related to small airways directed therapy, CHEST 2016, doi: 10.1016/j.chest.2016.07.035.
2. Usmani OS, Singh D, Spinola M, et al., The prevalence of small airways disease in adult asthma: A systematic literature review, Respiratory Medicine 2016; 116: 19-27.
3. Lipworth et al., Unlocking the quiet zone: the small airway asthma phenotype, Lancet Respir Med 2014; 2: 497–506.
4. Higham A, Quinn AM, Cançado JED, Singh D. Respiratory Research (2019) 20:49, The pathology of small airways disease in COPD: historical aspects and future directions, https://doi.org/10.1186/s12931-019-1017-y.
5. Usmani OS. Small-airway disease in asthma: pharmacological considerations. Curr Opin Pulm Med. 2015;21(1):55-67.
6. van Aalderen WM, Grigg J, Guilbert TW, et al. Small-particle Inhaled Corticosteroid as First-line or Step-up Controller Therapy in Childhood Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015; 3(5):721-31.
7. Thompson PJ, Davies RJ, Young WF, et al. Safety of hydrofluoalkane-134a beclomethasone dipropionate extrafine aerosol. Respir Med. 1998;92 (suppl A): 33–9.
8. Singh D, Collarini S, Poli G, et al., Effect of AeroChamber Plus™ on the lung and systemic bioavailability of beclomethasone dipropionate/formoterol pMDI. Br J Clin Pharmacol. 2011;72(6):932-9.
9. Postma DS, Brightling C, Baldi S, et al., Exploring the relevance and extent of small airways dysfunction in asthma (ATLANTIS): baseline data from a prospective cohort study, Lancet Respir Med 2019, Published Online, March 12, 2019, http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30051-7
10. Aaron CP. Editorial: Listening in the quiet zone: will evaluation of small airways pay off? Lancet Respir Med 2019, Published online March 12, 2019, http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30049-9.