Home » Οι Ευεργετικές Επιδράσεις του Εμβολιασμού στα Καρδιαγγειακά Συμβάντα: Έμφραγμα Μυοκαρδίου, Εγκεφαλικό Επεισόδιο, Καρδιακή Ανεπάρκεια
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

Οι Ευεργετικές Επιδράσεις του Εμβολιασμού στα Καρδιαγγειακά Συμβάντα: Έμφραγμα Μυοκαρδίου, Εγκεφαλικό Επεισόδιο, Καρδιακή Ανεπάρκεια

, , , , ,

Περίληψη

Η γρίπη και οι πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις θεωρούνται πιθανοί παράγοντες κινδύνου ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων, ιδίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Ο εμβολιασμός έναντι λοιμώξεων του αναπνευστικού συστήματος σε ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως μια αποτελεσματική παρέμβαση με κριτήρια κόστους-οφέλους προς βελτίωση της κλινικής έκβασης των ασθενών αυτών. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι ο εμβολιασμός έναντι του ιού της γρίπης οδηγεί σε  μείωση της θνησιμότητας, των οξέων στεφανιαίων επεισοδίων, και των νοσηλειών σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και καρδιακή ανεπάρκεια ή μόνο καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο, υπάρχει ένας περιορισμένος αριθμός τυχαιοποιημένων προοπτικών κλινικών μελετών για τον εμβολιασμό ενάντια στον πνευμονιόκοκκο και επομένως χρειάζονται επιπρόσθετα δεδομένα. Επιπλέον, περισσότερη διερεύνηση απαιτείται για τον ρόλο του εμβολιασμού στην πρωτογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου, την ιδανική δοσολογία και τον σωστό χρόνο εμβολιασμού. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός με τον οποίο ο εμβολιασμός προστατεύει μπορεί να σχετίζεται με το ανοσολογικό και φλεγμονώδες μοντέλο της αθηρογένεσης. Η παρούσα ανασκόπηση σκοπό έχει την παρουσίαση των νεότερων δεδομένων  και στην κατανόηση του μηχανισμού με τον οποίο ο εμβολιασμός έναντι της γρίπης και του στρεπτόκοκκου της πνευμονίας μπορεί να συμβάλλει στην ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια και εγκεφαλικό επεισόδιο.

Beneficial Effects of Vaccination on Cardiovascular Events: Myocardial Infarction, Stroke, Heart Failure

Lambros Markosa, Katerina Fountoulakia, Sotirios Tsiodrasb, Eftychia Polyzogopouloucc, Christophoros Olympiosa, John Parissisd

a Department of Cardiology, “Thriassio” General Hospital of Elefsina, Athens, Greece, b 4th Department of Internal Medicine, University of Athens Medical School, “Attikon” University Hospital, Athens, Greece; c Emergency Medicine Department, University of Athens Medical School, “Attikon” University Hospital, Athens, Greece, d Heart Failure Unit, Department of Cardiology, University of Athens Medical School, “Attikon” University Hospital, Athens, Greece

Abstract

Influenza and pneumococcal infections have been suggested to be potential risk factors for causing adverse cardiovascular events, especially in high-risk patients. Vaccination against respiratory infections in patients with established cardiovascular disease (CVD) could serve as a potential cost-effective intervention to improve their clinical outcomes and cardiac societies have encouraged it. Previous studies have shown that influenza vaccination reduce mortality, acute coronary syndromes and hospitalization in patients with coronary heart disease (CHD) and/or heart failure (HF). However, there is a paucity of randomized prospective clinical trials in the field of the pneumococcal vaccination, and additional higher-quality evidence is needed. Furthermore, questions around the role of vaccination in the primary prevention of CVD, the optimal dose and timing are largely unanswered. The pathophysiologic mechanism in which vaccination provides cardiovascular protection may be related to the modification of the immune-inflammatory model of atherogenesis. The present review summarizes the current evidence and understanding for vaccination against influenza and streptococcus pneumoniae in CHD, HF and stroke and highlights its beneficial effect in the reduction of ad-verse cardiovascular events.

Εισαγωγή

Η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί μία από τις βασικές αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας παγκοσμίως, κυρίως στον ηλικιωμένο πληθυσμό [1]. Η γρίπη και οι πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις έχουν προταθεί ως παράγοντες κινδύνου επιπρόσθετα στους κλασικούς, όπως το κάπνισμα, η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρκία, ο σακχαρώδης διαβήτης και η υπέρταση [2-4]. Καθώς τα καρδιαγγειακά επεισόδια παρουσιάζουν μεγαλύτερη συχνότητα τους χειμερινούς μήνες και κατά την διάρκεια επιδημικών εξάρσεων γρίπης, η αγγειακή βλάβη θα μπορούσε να αποδοθεί στη μεταβολή θερμοκρασίας [5]. Ωστόσο, υπάρχουν αυξανόμενες εν-δείξεις ότι η γρίπη από μόνη της θα μπορούσε να πυροδοτήσει καρδιαγγειακό επεισόδιο, αυξάνοντας έτσι τα σχετιζόμενα με αυτή ποσοστά νοσηρότητας και θνητότητας.

Οι μηχανισμοί με τους οποίους η λοίμωξη από τον ιό της γρίπης αυξάνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακό επεισόδιο, μπορεί να σχετίζεται με τους προφλεγμονώδεις μεσολαβητές, την συμπαθητική διέγερση και την ενεργοποίηση του καταρράκτη πήξης, προκαλώντας ρήξη στην ευάλωτη αθηρωματική πλάκα. Επιβαρυντικούς παράγοντες αποτελούν οι αυξημένες μεταβολικές απαιτήσεις λόγω της αδρενεργικής διέγερσης, η υπερδυναμική κυκλοφορία και η επαγόμενη από την λοίμωξη αναπνευστική δυσχέρεια και υποξυγοναιμία. Επιπλέον, η γρίπη φαίνεται να προκαλεί άμεση βλάβη στο μυοκάρδιο μέσω της αύξησης των επιπέδων των προφλεγμονωδών  κυτοκινών  [6,7] .

    Ο εμβολιασμός αποτελεί αποδεδειγμένα την πιο αποτελεσματική στρατηγική για τον περιορισμό της λοίμωξης από τον ιό της γρίπης [8,9]. Υπάρχουν λίγα δεδομένα σχετικά με το ρόλο του εμβολιασμού στην πρωτογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου, ωστόσο το όφελος του εμβολιασμού σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, όπως οι ηλικιωμένοι και ασθενείς με χρόνια νοσήματα, ως προς τη μείωση της σοβαρής νόσησης και θνητότητας, διαφαίνεται στις σύγχρονες οδηγίες. Τόσο η Αμερικάνικη όσο και η Ευρωπαϊκή  Καρδιολογική Εταιρεία προτείνουν τον ετήσιο αντιγριπικό εμβολιασμό στους ασθενείς με τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσο [11-13]. Από την άλλη η αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι του πνευμονιόκοκκου δεν έχει τεκμηριωθεί πλήρως, λόγω έλλειψης προοπτικών τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών και αρνητικών αποτελεσμάτων από άλλες σχετικές μελέτες [14-15]. Οι συστάσεις για τον εμβολιασμό έναντι του πνευμονιόκοκκου βασίζονται περισσότερο σε συμπεράσματα ειδικών και αναδρομικές επιδημιολογικές μελέτες. Τα αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων μελετών και των μετα-αναλύσεων ως προς την επίδραση του εμβολιασμού έναντι της γρίπης και του πνευμονιόκοκκου στα καρδιαγγειακά νοσήματα συνοψίζονται στους πίνακες 1 και 2 αντίστοιχα.

Στεφανιαία Νόσος 

Η αθηρωμάτωση δεν θεωρείται μόνο μια διαταραχή συσσώρευσης λιπιδίων στο αρτηριακό τοίχωμα, αλλά είναι κυρίως μια ανοσολογικά επαγώμενη φλεγμονώδης νόσος, με ενεργοποίηση του ενδογενούς και επίκτητου ανοσολογικού μηχανισμού ως απάντηση σε διάφορα ενδογενή και εξωγενή αντιγόνα [16-18]. Πρόκειται για μια χρόνια διεργασία με περιόδους οξείας αποσταθεροποίησης που οδηγούν σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα. Η συστηματική φλεγμονή και η αθηρωμάτωση σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα, όπως ρευματοειδή αρθρίτιδα, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα και αρτηρίτιδες μεσαίων και μεγάλων αγγείων συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο πρώιμης στεφανιαίας νόσου και εγκεφαλικού επεισοδίου που σχετίζεται με το βαθμό φλεγμονής [19]. Ακόμα και η μη καρδιακή σαρκοείδωση φαίνεται να επηρεάζει την καρδιά μέσω μείωσης της στεφανιαίας εφεδρείας ροής [20].

Μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο οι αθηρωματικές πλάκες σε απόσταση από την αρχική βλάβη φαίνεται να αναπτύσσονται γρηγορότερα και να παρουσιάζουν αυξημένη δραστηριότητα πρωτεασών. Αυτό το φαινόμενο συνεχίζεται για αρκετούς μήνες μετά από το οξύ επεισόδιο και επάγεται από αύξηση των κυττάρων της ενδογενούς άμυνας [21]. Ο ίδιος μηχανισμός συστηματικής φλεγμονής ο οποίος οδηγεί σε εξέλιξη και αστάθεια της πλάκας ευθύνεται και για τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο μετά από μείζονα καρδιακή ή εξωκαρδιακή χειρουργική επέμβαση [22]. Ακόμα και το ψυχολογικό stress με μηχανισμούς αλληλοσχετιζόμενους με το κεντρικό νευρικό και ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή που επιδεινώνει την αθηροσκλήρωση και αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο [23].

Οι λοιμώξεις ως διεγέρτης φλεγμονής συνδέονται με την δημιουργία, την εξέλιξη και την αστάθεια των αθηρωματικών πλακών [24]. Πολλαπλοί φλεγμονώδεις παράγοντες, στους οποίους συμπεριλαμβάνεται και ο ιός της γρίπης, έχει βρεθεί ότι διεγείρουν τοπικούς προ-αθηροσκλυρυντικούς μηχανισμούς, όπως την έκφραση μορίων προσκόλλησης, την παραγωγή MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), την οξείδωση της LDL, η οποία οδηγεί σε ενεργοποίηση του ενδοθηλίου, την μετανάστευση λευκοκυττάρων και τελικά τον σχηματισμό του λιπιδαιμικού πυρήνα [24-27]. Οι λοιμώξεις έχουν επίσης συσχετιστεί με  αύξηση του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος συμβάλλοντας στην εξέλιξη της αθηρωματικής πλάκας [24]. Σε πειραματικό μοντέλο αθηροσκλήρωσης βρέθηκε ότι η προσβολή από τον ιό της γρίπης προάγει τη φλεγμονή, τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων και την εναπόθεση ινικής στην αθηρωματική πλάκα, με τρόπο παρόμοιο με την δημιουργία ασταθούς πλάκας στο έμφραγμα του μυοκαρδίου [28]. Επιπλέον, σε πειραματικά μοντέλα, οι βακτηριακές εξωτοξίνες φαίνεται να προκαλούν σπασμό των στεφανιαίων αγγείων και να επηρεάζουν τη συσπαστικότητα του μυοκαρδίου, δράση που αποδίδεται σε μεγάλο βαθμό στην παραγωγή θρομβοξάνης [29]. Σε ασθενείς οι οποίοι νοσηλεύτηκαν για πνευμονία της κοινότητας, η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και η υπερπαραγωγή της θρομβοξάνης Β2 πιθανά να εξηγεί τα αυξημένα ποσοστά εμφράγματος του μυοκαρδίου ως πρώιμη επιπλοκή της πνευμονίας. Σε αυτούς τους ασθενείς η χορήγηση ασπιρίνης 100mg την ημέρα φάνηκε ανεπαρκής στον περιορισμό της βιοσύνθεσης της θρομβοξάνης [30].

Παράγοντες όπως ο πυρετός, η αφυδάτωση, η ταχυκαρδία, οι αυξημένες μεταβολικές απαιτήσεις,  η υποξαιμία και η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης (π.χ. στη σοβαρή σήψη) μπορούν να συμβάλουν στην ισχαιμία του μυοκαρδίου επηρεάζοντας την διαστολική πλήρωση και τη στεφανιαία αιμάτωση μέσω αδρενεργικής διέγερσης, δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου και υπερπηκτικότητας [7,18].

Έχει περιγραφεί τετραπλάσιος κίνδυνός εκδήλωσης εμφράγματος, εγκεφαλικού επεισοδίου και θανατηφόρου καρδιαγγειακού επεισοδίου τις πρώτες 30 ημέρες νοσηλείας λόγω πνευμονίας και το ποσοστό αυτό παρέμενε αυξημένο για τουλάχιστον 10 έτη παρόλο που προοδευτικά μειωνόταν [31]. Από μελέτη περισσότερων από 22.000 ασθενών (οι οποίοι λειτούργησαν ως ομάδα ελέγχου του εαυτού τους σε περιόδους που δεν νοσούσαν) που ζήτησαν ιατρική εξέταση λόγω λοίμωξης αναπνευστικού διαπιστώθηκε αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση οξέος εμφράγματος κατά τη διάρκεια των πρώτων τριών ημερών (incidence ratio 4.19, 95% CI 3.18-5.53) [32]. Σε άλλη σειρά με περίπου 11.000 ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου και παρόμοιο αριθμό ατόμων ελέγχου, ο προσαρμοσμένος κίνδυνος (adjusted odds ratio) για έμφραγμα μυοκαρδίου ήταν 2,10 (95% Cl 1.38-3.21) και για εγκεφαλικό επεισόδιο διπλασιάστηκε, εντός 7 ημερών από τη λοίμωξη του αναπνευστικού [33].

Έτσι άρχισε να διερευνάται σε πολλές μη τυχαιοποιημένες και τυχαιοποιημένες μελέτες η προστατευτική αξία του εμβολιασμού έναντι του ιού της γρίπης σε σχέση με τα καρδιαγγειακά επεισόδια. Σε μια πληθυσμιακή μελέτη ελέγχου διαπιστώθηκε, κατόπιν προσαρμογής ως προς δημογραφικούς, κλινικούς και συμπεριφορικούς παράγοντες κινδύνου, συσχέτιση του αντιγριπικού εμβολιασμού με μείωση του κινδύνου (OR 0.51, 95% CI 0.33-0.79) εξωνοσοκομειακής ανακοπής [34]. Η τυχαιοποιημένη μελέτη FLUVACS (Flu Vaccination Acute Coronary Syndromes) συμπεριέλαβε 301 ασθενείς στην Αργεντινή οι οποίοι νοσηλεύτηκαν λόγω εμφράγματος μυοκαρδίου ή προγραμματισμένης διαδερμικής παρέμβασης σε περίοδο έξαρσης της γρίπης και διακρίθηκαν σε δύο ομάδες χορήγησης και μη του εμβολίου [35]. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν η καρδιαγγειακή θνητότητα και βρέθηκε χαμηλότερη στην ομάδα των εμβολιασμένων ασθενών (2 vs 8%, relative risk [RR] 0.25, 95% CI 0.07-0.86). Το αποτέλεσμα διατηρήθηκε στον επανέλεγχο μετά από 1 έτος (6 vs 17%, RR 0.34, 95% CI 0.17-0.71). Το ίδιο παρατηρήθηκε και για τα μείζο-να ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) οριζόμενα ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, ή επανεισαγωγή λόγω ισχαιμικού επεισοδίου (11 vs 23%, RR 0.50, 95% CI 0.29-0.85 στους 6 μήνες και 22 vs 37% RR 0.59, 95% CI 0.40-0.86 στον επανέλεγχο του έτους). Το μεγαλύτερο όφελος φάνηκε στους ασθενείς υψηλού κινδύνου βάσει TIMI score και σε εκείνους που παρουσίασαν έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του ST [35]. Η μελέτη FLUCAD (Influenza Vaccination in Secondary Prevention from Coronary Ischemic Events in Coronary Artery Disease) κατέδειξε μείωση των ποσοστών των MACE ή της νοσηλείας λόγω ισχαιμίας του μυοκαρδίου (HR 0.54, 95% Cl 0.29-0.99) σε 658 ασθενείς από την Πολωνία με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο. Ωστόσο, δε βρέθηκε καμία διαφορά ως προς τον καρδιαγγειακό θάνατο (HR 1.06, 95% Cl 0.15-7.56) [36].

Σε μία άλλη τυχαιοποιημένη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία συμμετείχαν 439 ασθενείς μετά από οξύ στεφανιαίο επεισόδιο (ΟΣΣ), βρέθηκε ότι τα πρωτογενή καταληκτικά σημεία MACE στα οποία περιλαμβάνονταν θάνατος, νοσηλεία λόγω ΟΣΣ, νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, και νοσηλεία λόγω εγκεφαλικού επεισοδίου παρουσίαζαν χαμηλότερα ποσοστά στους ασθενείς που είχαν εμβολιαστεί έναντι της γρίπης συγκριτικά με τους μη εμβολιασμένους ασθενείς ελέγχου (9.5 vs 19.3% unadjusted HR 0.70 [0.57-0.86], p=0,004), αποτέλεσμα που οφειλόταν κυρίως στη μείωση των νοσηλειών λόγω ΟΣΣ [37]. Τα ποσοστά καρδιαγγειακού θανάτου δεν εμφάνισαν σημαντική διαφορά (2.3 vs 5.5% unadjusted HR 0.39 [0.14-1.12], p=0.088) [37]. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίχθηκαν και από μετα-ανάλυση 12 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που συμπεριέλαβαν 6.735 υψηλού κινδύνου ασθενείς για μια μέση χρονική περίοδο, διάρκειας 7,9 μηνών [38]. Στην υποομάδα ασθενών (n=815) με πρόσφατο ΟΣΣ (< 1 έτος) το αντιγριππικό εμβόλιο μείωσε σημαντικά τα MACE (risk ratio 0.46, 95% Cl 0.33-0.64, I2=0%) αλλά όχι τον καρδιαγγειακό θάνατο (risk ratio 0.44, 95% Cl 0.17-1.15, I2=38%), ενώ δεν διαπιστώθηκε σημαντική στατιστικά διαφορά τόσο στα MACE όσο και στον καρδιαγγειακό θάνατο στους ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο (n=840) [38].  

Επόμενη μετα-ανάλυση της Cohrane Collaboration με 12.029 ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο από 8 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, ανέδειξε σημαντική μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας στους ασθενείς οι οποίοι εμβολιάστηκαν έναντι της γρίππης (RR 0.44, 95% Cl 0.26-0.76, I2=0%) [39]. Ωστόσο, δεν υπήρχε διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο στην υποομάδα των ασθενών με ΟΣΣ (n=350,  risk ratio 0.46, 95% Cl 0.04-5,2, I2=58%) ή  σταθερή στηθάγχη και εκλεκτική διαδερμική αγγειοπλαστική (n=602, risk ratio 0.35, 95% Cl 0.07-1.73, I2=0%) [39]. Αξίζει να αναφερθεί ότι τα αποτελέσματα των δύο παραπάνω μετα-αναλύσεων δεν ήταν ταυτόσημα παρά το γεγονός ότι συμπεριέλαβαν τις ίδιες 4 τυχαιοποιημένες μελέτες. Μια πιθανή ερμηνεία θα μπορούσε να είναι ο μικρός αριθμός των δειγμάτων και οι ποικίλες εκβάσεις που αναφέρονται στις αρχικές μελέτες  [40].

Σε μία μετα-νάλυση μελετών παρατήρησης, ο εμβολιασμός ενάντια στον πνευμονιόκοκκο σχετίστηκε με σημαντικά μικρότερο κίνδυνο για οξέων στεφανιαίων συνδρόμων αλλά όχι αγγειακού εγκεφαλικού σε ασθενείς άνω των 65 ετών [41]. Όμως, άλλες μελέτες απέτυχαν να δείξουν όφελος ενώ δεν υπάρχουν προοπτικές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που να εκτιμούν την επίδραση του εμβολιασμού έναντι του πνευμονιόκοκκου στην καρδιαγγειακή νόσο [14,15].

Καρδιακή Ανεπάρκεια

Οι λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος αποτελούν μια βασική αιτία απορρύθμισης και νοση-λείας ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και σχετίζονται με αυξημένη ενδονοσοκομειακή θνητότητα [42]. Είναι αξιοσημείωτο ότι 32,2% των ασθενών που εισήχθησαν για πνευμονία είχαν καρδιαγγειακό συμβάν τις επόμενες 30 ημέρες, ενώ ο κίνδυνος θανάτου ήταν 5,5 φορές μεγαλύτερος,  με το ιστορικό  καρδιακής ανεπάρκειας να αποτελεί ισχυρό ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου [43]. Σε ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας οι επιπλοκές από το καρδιαγγειακό σύστημα διαγνώστηκαν εντός της πρώτης εβδομάδας ενώ περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις διαγνώστηκαν το πρώτο 24ώρο. Όλες οι μελέτες σχετικά με τις επιπλοκές από το καρδιαγγειακό σύστημα σε ασθενείς που νοσηλεύονται με πνευμονία της κοινότητας, έδειξαν σαφώς μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας σε σύγκριση με το έμφραγμα του μυοκαρδίου [45].

Τα οφέλη του αντιγριπικού εμβολιασμού στην δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου, αναφέρθηκαν παραπάνω. Ωστόσο, οι ενδείξεις για τον εμβολιασμό ενάντια στην γρίπη και τον πνευμονιόκοκκο στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια δεν είναι επαρκείς, καθώς οι περισσότερες μελέτες είτε δεν συμπεριέλαβαν ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είτε δεν μελέτησαν την επίδραση του εμβολιασμού σε αυτή την υποομάδα ασθενών.

Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν την αξία του αντιγριπικού εμβολιασμού στην πρόληψη των νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, στους ηλικιωμένους ασθενείς [46,47]. Μια μελέτη παρατήρησης εκτίμησε την επίδραση του αντιγριπικού εμβολιασμού σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και/ή ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια και διαπίστωσε ανεξάρτητη σχέση του εμβολιασμού με ελάττωση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή νόσο μόνο κατά την περίοδο έξαρσης της γρίπης [48]. Μια πρόσφατη μελέτη ελέγχου σε 59.202 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια στην Αγγλία μεταξύ των ετών 1990 -2013 κα-τέληξε στο συμπέρασμα ότι ο αντιγριπικός εμβολιασμός συσχετίζεται με χαμηλότερο ποσοστό νοσηλειών για καρδιαγγειακή νόσο (incidence rate ratio [95% Cl] 0.73 [0.71-0.76]), συμπεριλαμβάνοντας και την νοσηλεία λόγω απορρύθμισης της καρδιακής ανεπάρκειας [49].

H post hoc ανάλυση της μελέτης PARADIGM-HF έδειξε ότι ο εμβολιασμός σχετίζεται με μικρότερο ποσοστό θνησιμότητας από κάθε αιτία (HR 0.81 [0.67-0.97], p=0.015), ενώ δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην συνδυασμένη έκβαση καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Ενδεχομένως η περιορισμένη διάρκεια παρακολούθησης να ευθύνεται για τα ευρήματα αυτά. Η post hoc ανάλυση κατέδειξε επιπλέον ότι από τους 8.000 συμμετέχοντες είχαν εμβολιαστεί μόνο ποσοστό 21% και παρείχε ενδιαφέρουσες πληροφορίες ως προς τα ποσοστά εμβολιασμού στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια στις διάφορες χώρες. Τα μεγαλύτερα ποσοστά εμφανίζονται στην Ολλανδία (77,5%), στη Μεγάλη Βρετανία (77,2%) και στο Βέλγιο (67,5%), ενδιάμεσο ποσοστό παρουσιάζουν οι ΗΠΑ (53%), 10-30% χώρες όπως η Σλοβακία, η Βραζιλία και η Κορέα, ενώ λιγότερο από 2% χώρες όπως η Κίνα, η Ρωσία και η Ινδία. Σημαντικοί προβλεπτικοί παράγοντες εμβολιασμού ήταν η μεγαλύτερη ηλικία και η χαμηλότερη λειτουργική τάξη κατά New York Heart Association [50].

  Όσον αφορά στον εμβολιασμό για τον πνευμονιόκοκκο σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις και χρειάζεται περαιτέρω έρευνα.

Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο

Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η λοίμωξη αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΙΕΕ). Ο αυξημένος κίνδυνος για εγκεφαλική ισχαιμία μετά από πρόσφατη λοίμωξη φαίνεται να συσχετίζεται με την επηρεασμένη λειτουργία των μονοπατιών της πρωτεΐνης C και της ενδογενούς ινωδόλυσης [51]. Σε πειραματικό μοντέλο με μολυσμένα ποντίκια, παρατηρήθηκε ότι ο ιός της γρίπης ενεργοποίησε ένα καταρράκτη κυτοκινών μέσω του οποίου επιδεινώθηκε η ισχαιμική εγκεφαλική βλάβη και αυξήθηκε ο κίνδυνος ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας μετά από θρομβόλυση με ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογόνου [52].

Σε μια προοπτική μελέτη ελέγχου η οποία περιλάμβανε 11 μονάδες αντιμετώπισης εγκεφαλικών επεισοδίων στην Ιταλία, διαπιστώθηκε ιστορικό προηγηθείσας λοίμωξη σε τουλάχιστον 1 στους 10 ασθ-νείς οι οποίοι νοσηλεύτηκαν για οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο [53]. Η ανάλυση της προοπτικής πληθυσμιακής μελέτης καταγραφής South London Stroke Register μεταξύ των ετών 1995 με 2004 ανέδειξε μια εποχιακή κατανομή των ΙΕΕ με σημαντική αύξηση των συμβάντων εντός δύο εβδομάδων από τη λοίμωξη  με τον ιό της γρίπης [54]. Σε μια μελέτη ελέγχου συσχετίστηκε η πρόσφατη λοίμωξη του αναπνευστικού με σημαντική αύξηση του κινδύνου των ισχαιμικών επεισοδίων καρδιοεμβολικής αιτιολογίας ή/και λόγω αθηρωμάτωσης των τραχηλικών αγγείων, κυρίως σε ασθενείς χωρίς γνωστούς αγγειακούς παράγοντες κινδύνου και με βαρύτερη νευρολογική εικόνα κατά την εισαγωγή τους [55].

Σε μια πρόσφατη αναδρομική πληθυσμιακή μελέτη ελέγχου διαπιστώθηκε ότι ο αντιγριπικός εμβολιασμός μείωσε τον κίνδυνο ΙΕΕ και ΟΕΜ στους ασθενείς άνω των 65 ετών, ακόμα και σε όσους είχαν συμπτωματολογία παρόμοια με εκείνη της γριππώδους συνδρομής [56]. Από την ανάλυση της Taiwan National Health Insurance Research Database προέκυψε ότι ο εμβολιασμός ενάντια στην γρίπη, αποτελεί ανεξάρτητο προστατευτικό και δοσοεξαρτώμενο παράγοντα μείωσης του κινδύνου για ΙΕΕ σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και παράγοντες κινδύνου για ΙΕΕ ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, το ιστορικό υπέρτασης ή καρδιακής νόσου και την αντιπηκτική αγωγή [57]. Πρόσφατη μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών και προοπτικών μελετών παρατήρησης κατέδειξε ότι ο αντιγριπικός εμβολιασμός μπορεί να σχετίζεται με την μείωση του κινδύνου για την ΙΕΕ (RR 0.87, 95% Cl 0.79-0.96, p=0.004) [58]. Το εύρημα αυτό δεν επαληθεύτηκε για το εμβόλιο ενάντια στον πνευμονιόκοκκο ή τον συνδυασμό των δύο εμβολίων [58]. Υπάρχει ανάγκη περαιτέρω μελετών για να επιβεβαιωθεί ο προστατευτικός ρόλος και των δύο εμβολίων ως προς τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου.

Πιθανοί Καρδιαγγειακοί Προστατευτικοί Μηχανισμοί του Εμβολιασμού

Ποικίλοι μηχανισμοί συνδέουν αιτιολογικά την οξεία αναπνευστική λοίμωξη με τα καρδιαγγειακά συμβάντα, όπως: αύξηση των προφλεγμονωδών και προθρομβωτικών κυτοκινών, δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, αύξηση της διατμητικής τάσης, ενίσχυση της προθρομβωτικής δραστηριότητας και αναστολή των αντιθρομβωτικών μηχανισμών, μείωση του χρόνου σχηματισμού θρόμβου, υπερέκφραση του ιστικού παράγοντα, υπεργλοιότητα του αίματος, απώλεια των αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων της HDL, αύξηση της διακίνησης μακροφάγων εντός του αρτηριακού τοιχώματος, έκλυση ενδογενών κατεχολαμινών, ταχυκαρδία, υποξαιμία, αφυδάτωση και ψυχολογικό στρες [6,7,24]. Ο προστατευτικός ρόλος του εμβολιασμού επικεντρώνεται στην πρόληψη της λοίμωξης και κατ’ επέκταση των παραπάνω παραγόντων [6,18].

Επιπρόσθετα, ο καρδιοπροστατευτικός ρόλος του εμβολιασμού μπορεί να σχετίζεται με τροποποίηση στο ανοσοφλεγμονώδες μοντέλο της αθηροσκλήρωσης [18]. Αυτή η διαπίστωση βασίζεται σε μελέτες που αναφέρουν προστατευτικό ρόλο του εμβολίου πέρα από την εποχή έξαρσης της γρίπης, υποδεικνύοντας ειδικές ανοσολογικές ιδιότητες του ιού της γρίπης και του στρεπτόκοκκου της  πνευμονίας. Έχει προταθεί μια «αντιγονική ομοιότητα» μεταξύ λοιμωδών παραγόντων και αντιγόνων της αθηρωματικής πλάκας [7,18]. Πρόσφατα, ο υποδοχέας της βραδυκινίνης 2 αναγνωρίστηκε ως πιθανός βασικός διαμεσολαβητής μοριακών διεργασιών που σχετίζονται με τον καρδιοπροστατευτικό ρόλο του αντιγριπικού εμβολίου [59]. Έχει προταθεί η υπόθεσης της διαμεσολάβησης αντισωμάτων που οφείλονται στον αντιγριπικό εμβολιασμό και δρουν ως αγωνιστές στην ενεργοποίηση επαγώμενου από τον υποδοχέα της βραδυκινίνης 2 μονοπατιού, το οποίο συμβάλλει στην προστασία απέναντι στην καρδιαγγειακή νόσο [59]. Το εμβόλιο ενάντια στον πνευμονιόκοκκο οδηγεί στην παραγωγή IgM αντισωμάτων με κοινούς επιτόπους με τα αντισώματα ενάντια στην οξειδωμένη LDL. Σε πειραματικά μοντέλα  αυτή η μοριακή μίμηση φαίνεται να παρεμ-βαίνει και να καθυστερεί την πρόσληψη της οξειδωμένης LDL από τα μακροφάγα, διαδικασία σχηματισμού  των αφροκυττάρων και της αθηρωματικής πλάκας [61,62].

Στις οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις, η παραγωγή παραγόντων όπως ο TNF-a και η ιντερλευκίνη-1-βήτα μπορεί να επηρεάσει τη μυοκαρδιακή συσταλτικότητα [60,63,64]. Επιπλέον, εκφράζονται κυτοκίνες οι οποίες οδηγούν σε αρνητικό remodeling και αυξημένη παραγωγή των ιστικών αναστολέων των μεταλ-λοπρωτεινασών, με αποτέλεσμα την αυξημένη ίνωση και τη διάταση της αριστερής κοιλίας, συμβάλλοντας στην εκδήλωση καρδιακής ανεπάρκειας [60]. Μεταβολές σχετιζόμενες με τη λοίμωξη παρεμβαίνουν και στην καρδιονεφρική λειτουργία με κατακράτηση υγρών, υπερφόρτωση όγκου και περαιτέρω επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας έως και την εκδήλωση μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας [65]. Σε οφειλόμενους στην γρίπη θανάτους, ιστολογικά έχει διαπιστωθεί μυοκαρδίτιδα και παρουσία μυοκαρδιακής νέκρωσης [66]. Άμεση σχέση μεταξύ της άμβλυνσης της φλεγμονής και της αθηροσκλήρωσης από τον εμβολιασμό και του φαινότυπου της καρδιακής ανεπάρκειας δεν έχει επιβεβαιωθεί, αν και φαίνεται να περιορίζει την εξέλιξη της ισχαιμικής μυοκαρδιοπάθειας [60]. Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για να διευκρινιστεί η επίδραση του εμβολιασμού στην ισχαιμική έναντι της μη ισχαιμικής μυοκαρδιοπάθειας [60].

Όταν εξετάζονται τα δεδομένα από αναδρομικές και επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν στον αντιγριππικό εμβολιασμό και την καρδιαγγειακή νόσο, θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στα σφάλμα-τα που μπορεί να προκύψουν λόγω μεροληπτικής αξιολόγησης μεταξύ εμβολιασμένων και μη ατόμων ως προς το επίπεδο υγειονομικής τους συνείδησης. Τα εμβολιασμένα άτομα, οι αποκαλούμενοι και «υγιείς χρήστες» αποτελούν ένα πληθυσμό με υψηλότερο επίπεδο εκπαίδευσης και επιδεικνύουν υγιεινές συμπεριφορές όχι μόνο ως προς τον εμβολιασμό αλλά και τις διατροφικές συνήθειες, τη σωματική δραστηριότητα και τους προληπτικούς ιατρικούς ελέγχους [18]. Αυτό το σφάλμα θα πρέπει συνεπώς να λαμβάνεται υπόψη στη στατιστική ανάλυση.

Προοπτικές

 Η ιδανική δόση του αντιγριπικού εμβολίου παραμένει αδιευκρίνιστη. Πρόσφατα, το υψηλής δοσολογίας σκεύασμα εκκρίθηκε σε Η.Π.Α και Καναδά για του σταθερούς ιατρικά ασθενείς άνω των 65 ετών. Η καρδιακή ανεπάρκεια όπως είναι γνωστό συμβάλλει στην εντονότερη ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Υπάρχουν δεδομένα που ενισχύουν την άποψη ότι αυτή η ενεργοποίηση του συμπαθητικού περιορίζει την ανοσολογική απάντηση μέσω τροποποίησης της δράσης των β2-αδρενεργικών υποδοχέων (β2-AR)[67]. Οι τελευταίοι εκφράζονται σε Τ και Β λεμφοκύτταρα. Η άμεση επίδραση των κατεχολαμινών μέσω των β2-ΑR υποδοχέων στη γονιδιακή ρύθμιση των κυτοκινών μειώνει την ανοσολογική απάντηση στον εμβολιασμό [68]. Σε πειραματικά μοντέλα in vitro διαπιστώθηκε ότι η αύξηση των υποδοχέων β2-AR εμποδίζει την σύνθεση IFNγ [67]. Ως εκ τούτου, άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια παρουσιάζουν περιορισμένη ανοσολογική απάντηση σε σχέση με υγιή άτομα [69]. Σημειώνεται επίσης ότι η λήψη β αναστολέων, οι οποίοι περιορίζουν την αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα του αντιγριπικού εμβολιασμού στην καρδιακή ανεπάρκεια [70]. Σε μια τυχαιοποιημένη πιλοτική μελέτη σε 28 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, εφαρμόστηκε αντιγριπικός εμβολιασμός με  κανονική δόση (15μg) συγκριτικά με την διπλάσια δόση (30μg) [71]. O εμβολιασμός με την διπλάσια δόση είχε σαν αποτέλεσμα την υψηλότερη ανοσολογική απάντηση σε 2-4 εβδομάδες, ενώ οι τίτλοι αντισωμάτων 4-6 μήνες μετά τον εμβολιασμό ήταν στα ίδια ικανοποιητικά και προστατευτικά επίπεδα ανεξαρτήτως αρχικής δόσης [71]. Αυτή η μελέτη δεν εκτίμησε την ανταπόκριση στην δόση σε σχέση με τις κλινικές εκβάσεις, όπως την εργαστηριακά επιβεβαιωμένη γρίπη ή την απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας. Μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, φάσης IIIb-IV μελέτη αποτελεσματικότητας έδειξε ότι το υψηλής δόσης απενεργοποιημένο, τριδύναμο, αντιγριπικό εμβόλιο παρέχει περισσότερη προστασία ως προς την επιβεβαιωμένη εργαστηριακά νόσο σε ασθενείς άνω των 65 ετών  σε σύγκριση με το εμβόλιο κανονικής δόσης [72]. Είναι φανερό ότι χρειάζονται περισσότερες μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες για την εκτίμηση του οφέλους από το εμβόλιο υψηλής δόσης στη μείωση των νοσηλειών και της θνητότητας σε ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο και καρδιακή ανεπάρκεια.

Ένα άλλο κλινικό ζήτημα που αναμένει απάντηση είναι η διάρκεια της καρδιαγγειακής προστασίας που προσφέρει ο αντιγριπικός εμβολιασμός. Σε μερικές μελέτες ο χρόνος αυτός ξεπερνάει την επιδημική περίοδο της γρίπης και προσεγγίζει το έτος, ενώ σε άλλες περιορίζεται στην επιδημική περίοδο [14,36,37,73]. Φαίνεται ότι ο πρώιμος εμβολιασμός (Σεπτέμβριος- μέσα Νοεμβρίου για το βόρειο ημισφαίριο) παρέχει μεγαλύτερη προστασία από τα επεισόδια οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου, σε σύγκριση με όψιμο εμβολιασμό (μετά τα μέσα Νοεμβρίου), (OR 0.90, 95% Cl 0.82-1.00, p = 0.42) και ο επαναλαμβανόμενος εμβολιασμός (για 5 συνεχείς εποχές) προστατεύει περισσότερο από τον μεμονωμένο [13].

Γνωρίζοντας ότι η ανοσολογικά επαγώμενη φλεγμονή αποτελεί κεντρικό χαρακτηριστικό της αθηρογένεσης, η ενεργητική ανοσοποίηση θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί εναντίον της φλεγμονής και της αθηροσκλήρυνσης. Την μεγαλύτερη πρόκληση αποτελεί η αναγνώριση αντιγόνων τα οποία θα μπορού-σαν να αποτελέσουν στόχους ανοσοτροποποιητικής θεραπείας. Εκτός από τους εμβολιασμούς οι οποίοι στρέφονται εναντίον εξωγενών αντιγόνων, υπάρχουν αρκετές ελπιδοφόρες μελέτες οι οποίες ερευνούν τον εμβολιασμό εναντίον ενδογενών αντιγόνων, όπως η LDL και η Apo-B [16,24,74].

Συμπεράσματα

Σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, ο αντιγριπικός εμβολιασμός μπορεί να μειώσει την καρδιαγγειακή θνητότητα και τα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια (MACE). Ωστόσο, καθώς οι διαθέσιμες έως τώρα μελέτες έχουν ένα βαθμό κινδύνου μεροληπτικού λάθους και τα αποτελέσματα τους δεν υπήρξαν πάντα σταθερά, υπάρχει σαφής ανάγκη για περισσότερα και ποιοτικότερα δεδομένα. Επιπλέον, οι ενδείξεις  για πρωτογενή προστατευτική αποτελεσματικότητα του αντιγριπικού εμβολιασμού είναι λιγοστές. Επιβεβαίωση ενός τέτοιου οφέλους για τα άτομα με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο ακριβείς συστάσεις. Ομοίως, παρατηρείται έλλειψη μεγάλων προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών ως προς την επίδραση του εμβολιασμού ενάντια στον πνευμονιόκοκκο στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου.

Λαμβάνοντας υπόψη την γήρανση του πληθυσμού και την αυξημένη αντίσταση στα αντιβιοτικά, ο εμβολιασμός θα μπορούσε να αποτελέσει μια οικονομική και ασφαλή παρέμβαση πρώτης γραμμής για την προστασία από τις λοιμώξεις και τις επιπλοκές τους από το καρδιαγγειακό σύστημα [18]. Τα χαμηλά ποσοστά εμβολιασμού θα πρέπει να αποτελέσουν το έναυσμα για καλύτερα οργανωμένες και πιο αποτελεσματικές ενημερωτικές εκστρατείες του κοινού για τη δημόσια υγεία. Ο εμβολιασμός σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και καρδιακή ανεπάρκεια, ακόμα και κατά την ενδονοσοκομειακή αντιμετώπιση του ασθενούς, θα μπορούσε να εφαρμοστεί με σκοπό τη συμμόρφωση με τις σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας.

Πίνακας 1. Μελέτες RCT Εκτίμησης Της Επίδρασης Του Ιού Της Γρίπης Στα Καρδιαγγειακά Νοσήματα

Gurfinkel et al. [35], Eur Heart J 2004;25: 25–31 (FLUVACSΠροοπτική RCT  Νοσηλευόμενοι ασθενείς με ΟΕΜ τις πρώτες 72 ώρες και διενέργεια PCI/200 and 101Χωρίς εμβολιασμό/ 12 μήνες  ΑντιγριπικόΕμβολιασμένη ομάδα vs. ομάδας ελέγχου: μείωση πρωτευόντων καταληκτικών σημείων  (ΚΑΣ, θάνατος; 6 vs. 17%, RR 0.34 [95% CI 0.17–0.71], p = 0.002)
Ciszewski et al. [36], Eur Heart J 2008;29: 1350–1358 (FLUCAD)Προοπτική RCT  Εξωνοσοκομειακοί ασθενείς με ΚΑΝ/658Placebo/298 ημέρεςΑντιγριπικόΕμβολιασμένη ομάδα vs ομάδα ελέγχου: Καμία διαφορά στα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία (ΚΑΣ θάνατος: 0.63 vs. 0.76%, HR 1.06 [95% CI 0.15–7.56], p = 0.95), μείωση στεφανιαίων επεισοδίων (MACE ή νοσηλεία για ισχαιμία μυοκαρδίου: 6.02 vs. 9.97%, HR 0.54 [95% CI 0.29–0.99], p = 0.047)
Ciszewski et al. [36], Eur Heart J 2008;29: 1350–1358 (FLUCAD)Προοπτική RCT  Νοσηλευόμενοι ασθενείς με ΟΣΣ εντός 8 εβδομάδων/439Χωρίς εμβολιασμό/ 12 μήνες  ΑντιγριπικόΕμβολιασμένη ομάδα vs ομάδα ελέγχου:Μείωση των πρωτευόντων καταληκτικών σημείων (συνδυασμός MACE, περιλαμβάνεται θάνατος και νοσηλεία λόγω ΟΣΣ, ΚΑ και εγκεφαλικό επεισόδιο. 9.5 vs. 19.3%, unadjusted HR 0.70 [95% CI 0.57–0.86], p = 0.004). Χωρίς σημαντική διαφορά σε θάνατο λόγω ΚΑΣ  (2.3 vs. 5.5%, unadjusted HR 0.39 [95% CI 0.14–1.12], p = 0.088)
Vardeny et al. [50], JACC Heart Fail 2016;4:152–158Post-hoc PARADIGM – HF μελέτη  Συμπτωματική ΚΑ, LVEF ≤40%/8,099  Χωρίς εμβολιασμό (1,769 εμβολιασμένοι vs. 6,630 μη εμβολιασμένοι ασθενείς)/12 μήνες  ΑντιγριπικόΑντιγριπικός εμβολιασμός: Μείωση όλων των αιτιών θνητότητας (HR 0.81 [95% CI 0.67–0.97], p = 0.015)  

ΚΑΝ: καρδιαγγειακή νόσος, RCΤ: τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, ΟΕΜ: έμφραγμα μυοκαρδίου, PCI: διαδερμική αγγειοπλαστική στεφανιαίων αγγείων, ΚΑΣ: καρδιοαγγειακό σύμβαμα, CAD: στεφανιαία νόσος, MACE: μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα, ΟΣΣ: οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ΚΑ: καρδιακή ανεπάρκεια.

Πίνακας 2. Μετα-Αναλύσεις Εκτίμησης της Επίδρασης Του Εμβολιασμού για τον Ιο Της Γρίπης και τον Πνευμονιόκοκκο Στις Καρδιαγγειακές Παθήσεις

ΔημοσίευσηΜέθοδοςΟμάδα μελέτης / δείγμα, nΤύπος εμβολίουΑποτελέσματα
Udell et al. [38], JAMA 2013;310: 1711–1720Μέτα-ανάλυση 12 RCTsΆτομα υψηλού κινδύνου ΚΑΝ/6,735  ΑντιγριπικόΑντιγριπικός εμβολιασμός: μείωση MACE (RR 0.64 [95% CI 0.48–0.86], p = 0.003)  
Clar et al. [39], Cochrane Database Syst Rev 2015; CD005050  Μέτα -ανάλυση 8 RCTsΆτομα με ή χωρίς ΚΑΝ/12,029  ΑντιγριπικόΘνησιμότητα λόγω ΚΑΣ αναφέρεται σε 4 μελέτες δευτερογενούς πρόληψης – Αντιγριπικός εμβολιασμός: μείωση θνησιμότητας λόγω ΚΑΣ (RR 0.45, [95% CI 0.26–0.76], p = 0.003)
Tsivgoulis et al [58], J Neurol Sci 2018;386: 12–18  Μέτα -ανάλυση 12 μελετών (5 RCTs and 7 προοπτικών μελετών παρατήρησης)  Άτομα με ή χωρίς ΚΑΝ/543,311 (47.4% εμβολιασμένα)  Αντιγριπικό σε 8 μελέτες Εμβόλιο πνευμονικόκκου σε 2 μελέτες Και τα 2 εμβόλια σε 2 μελέτες  Αντιγριπικός εμβολιασμός: μείωση ΙΕΕ (RR 0.87, [95% CI 0.79–0.96]  p =0.004). Εμβολιασμός πνευμονιοκόκκου: δεν σχετίζεται (RR 1.38, [95% CI 0.60– 3.16], p = 0.45)  
Ren et al. [41], Open Heart 2015;2: e000247  Μέτα -ανάλυση 8 μελετών παρατήρησης  ΟΣΣ/230,426Εμβόλιο πνευμονιοκόκκουΕμβολιασμός πνευμονιοκόκκου: μείωση των ΟΣΣ επεισοδίων σε ασθενείς ≥ 65 ετών(pooled OR 0.83 [95% CI 0.71–0.97], I2 = 77.0%)

ΚΑΝ: καρδιαγγειακή νόσος, RCΤ: τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, ΚΑΣ: καρδιοαγγειακό σύμβαμα; MACE: μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα, ΙΕΕ: ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο,  ΟΣΣ: οξύ στεφανιαίο σύνδρομο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet. 2006 May; 367(9524): 1747–57.
  2. Wong ND. Epidemiological studies of CHD and the evolution of preventive cardiology. Nat Rev Cardiol. 2014 May; 11(5): 276–89.
  3. Warren-Gash C, Smeeth L, Hayward AC. Influenza as a trigger for acute myocardial infarction or death from cardiovascular disease: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2009 Oct; 9(10): 601–10.
  4. Bova IY, Bornstein NM, Korczyn AD. Acute infection as a risk factor for ischemic stroke. Stroke. 1996 Dec; 27(12): 2204–6.
  5. Liu C, Yavar Z, Sun Q. Cardiovascular response to thermoregulatory challenges. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015 Dec; 309(11):H1793–812.
  6. Vardeny O, Solomon SD. Influenza vaccination: a one-shot deal to reduce cardiovascular events. Eur Heart J. 2017 Feb; 38(5): 334–7.
  7. Madjid M, Naghavi M, Litovsky S, Casscells SW. Influenza and cardiovascular disease: a new opportunity for prevention and the need for further studies. Circulation. 2003 Dec; 108(22): 2730–6.
  8. Nichol KL, Wuorenma J, von Sternberg T. Benefits of influenza vaccination for low-, intermediate-, and high-risk senior citizens. Arch Intern Med. 1998 Sep; 158(16): 1769–76.
  9. Ahmed AE, Nicholson KG, Nguyen-VanTam JS. Reduction in mortality associated with influenza vaccine during 1989-90 epidemic. Lancet. 1995 Sep; 346(8975): 591–5.
  10. Vaccines against influenza WHO position paper – November 2012. Wkly Epidemiol Rec. 2012 Nov; 87(47): 461–76.
  11. Davis MM, Taubert K, Benin AL, Brown DW, Mensah GA, Baddour LM, et al. American Heart Association; American College of Cardiology. Influenza vaccination as secondary prevention for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association/American College of Cardiology. Circulation. 2006 Oct; 114(14): 1549–53.
  12. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. Authors/Task Force Members; Document Reviewers. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016 Aug; 18(8): 891–975.
  13. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. ESC Scientific Document Group. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 Aug; 37(29): 2315–81.
  14. Siriwardena AN, Gwini SM, Coupland CA. Influenza vaccination, pneumococcal vaccination and risk of acute myocardial infarction: matched case-control study. CMAJ. 2010 Oct; 182(15): 1617–23.
  15. Ochoa-Gondar O, Vila-Corcoles A, Rodriguez-Blanco T, de Diego-Cabanes C, Hospital-Guardiola I, Jariod-Pamies M; EPIVAC Research Group. Evaluating the clinical effectiveness of pneumococcal vaccination in preventing myocardial infarction: the CAPAMIS study, three-year follow-up. Vaccine. 2014 Jan; 32(2): 252–7.
  16. Shah PK, Chyu KY, Dimayuga PC, Nilsson J. Vaccine for atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec; 64(25): 2779–91.
  17. Santos-Gallego CG, Picatoste B, Badimón JJ. Pathophysiology of acute coronary syndrome. Curr Atheroscler Rep. 2014 Apr; 16(4): 401.
  18. Ciszewski A. Cardioprotective effect of influenza and pneumococcal vaccination in patients with cardiovascular diseases. Vaccine. 2018 Jan; 36(2): 202–6.
  19. Mason JC, Libby P. Cardiovascular disease in patients with chronic inflammation: mechanisms underlying premature cardiovascular events in rheumatologic conditions. Eur Heart J. 2015 Feb; 36(8): 482–9c.
  20. Santos-Gallego CG, Weiss AJ, Sanz J. Noncardiac sarcoid actually affects the heart by reducing coronary flow reserve. Atherosclerosis. 2017 Sep; 264: 74–6.
  21. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, et al. Myocardial infarction accelerates atherosclerosis. Nature. 2012 Jul; 487(7407): 325–9.
  22. Santos-Gallego CG, Wallert M, Peter K. Myocardial infarction caused by surgery: blame inflammation not the surgeon. Atherosclerosis. 2016 Dec; 255: 113–6.
  23. Heidt T, Sager HB, Courties G, Dutta P, Iwamoto Y, Zaltsman A, et al. Chronic variable stress activates hematopoietic stem cells. Nat Med. 2014 Jul; 20(7): 754–8.
  24. Pothineni NV, Subramany S, Kuriakose K, Shirazi LF, Romeo F, Shah PK, et al. Infections, atherosclerosis, and coronary heart disease. Eur Heart J. 2017 Nov; 38(43): 3195–201.
  25. Haidari M, Wyde PR, Litovsky S, Vela D, Ali M, Casscells SW, et al. Influenza virus directly infects, inflames, and resides in the arteries of atherosclerotic and normal mice. Atherosclerosis. 2010 Jan; 208(1): 90–6.
  26. Park IW, Wang JF, Groopman JE. HIV-1 Tat promotes monocyte chemoattractant protein-1 secretion followed by transmigration of monocytes. Blood. 2001 Jan; 97(2): 352–8.
  27. Li D, Mehta JL. Antisense to LOX-1 inhibits oxidized LDL-mediated upregulation of monocyte chemoattractant protein-1 and monocyte adhesion to human coronary artery endothelial cells. Circulation. 2000 Jun; 101(25): 2889–95.
  28. Naghavi M, Wyde P, Litovsky S, Madjid M, Akhtar A, Naguib S, et al. Influenza infection exerts prominent inflammatory and thrombotic effects on the atherosclerotic plaques of apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2003 Feb; 107(5): 762–8.
  29. Sibelius U, Grandel U, Buerke M, Mueller D, Kiss L, Kraemer HJ, et al. Staphylococcal alpha-toxin provokes coronary vasoconstriction and loss in myocardial contractility in perfused rat hearts: role of thromboxane generation. Circulation. 2000 Jan; 101(1): 78–85.
  30. Cangemi R, Casciaro M, Rossi E, Calvieri C, Bucci T, Calabrese CM, et al. SIXTUS Study Group; SIXTUS Study Group. Platelet activation is associated with myocardial infarction in patients with pneumonia. J Am Coll Cardiol. 2014 Nov; 64(18): 1917–25.
  31. Corrales-Medina VF, Alvarez KN, Weissfeld LA, Angus DC, Chirinos JA, Chang CC, et al. Association between hospitalization for pneumonia and subsequent risk of cardiovascular disease. JAMA. 2015 Jan; 313(3): 264–74.
  32. Warren-Gash C, Hayward AC, Hemingway H, Denaxas S, Thomas SL, Timmis AD, et al. Influenza infection and risk of acute myocardial infarction in England and Wales: a CALIBER self-controlled case series study. J Infect Dis. 2012 Dec; 206(11): 1652–9.
  33. Clayton TC, Thompson M, Meade TW. Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case-control study through a general practice database. Eur Heart J. 2008 Jan; 29(1): 96–103.
  34. Siscovick DS, Raghunathan TE, Lin D, Weinmann S, Arbogast P, Lemaitre RN, et al. Influenza vaccination and the risk of primary cardiac arrest. Am J Epidemiol. 2000 Oct; 152(7): 674–7.
  35. Gurfinkel EP, Leon de la Fuente R, Mendiz O, Mautner B. Flu vaccination in acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary interventions (FLUVACS) Study. Eur Heart J. 2004 Jan; 25(1): 25–31.
  36. Ciszewski A, Bilinska ZT, Brydak LB, Kepka C, Kruk M, Romanowska M, et al. Influenza vaccination in secondary prevention from coronary ischaemic events in coronary artery disease: FLUCAD study. Eur Heart J. 2008 Jun; 29(11): 1350–8.
  37. Phrommintikul A, Kuanprasert S, Wongcharoen W, Kanjanavanit R, Chaiwarith R, Sukonthasarn A. Influenza vaccination reduces cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome. Eur Heart J. 2011 Jul; 32(14): 1730–5.
  38. Udell JA, Zawi R, Bhatt DL, Keshtkar-Jahromi M, Gaughran F, Phrommintikul A, et al. Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis. JAMA. 2013 Oct; 310(16): 1711–20.
  39. Clar C, Oseni Z, Flowers N, Keshtkar-Jahromi M, Rees K. Influenza vaccines for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 May; 201(5):CD005050.
  40. LeBras MH, Barry AR. Influenza Vaccination for Secondary Prevention of Cardiovascular Events: A Systematic Review. Can J Hosp Pharm. 2017 Jan-Feb; 70(1): 27–34.
  41. Ren S, Newby D, Li SC, Walkom E, Miller P, Hure A, et al. Effect of the adult pneumococcal polysaccharide vaccine on cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2015 Jun; 2(1):e000247.
  42. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, Stough WG, Gheorghiade M, Greenberg BH, et al.; OPTIMIZE-HF Investigators and Hospitals. Factors identified as precipitating hospital admissions for heart failure and clinical outcomes: findings from OPTIMIZE-HF. Arch Intern Med. 2008 Apr; 168(8): 847–54.
  43. Violi F, Cangemi R, Falcone M, Taliani G, Pieralli F, Vannucchi V, et al. SIXTUS (Thrombosis-Related Extrapulmonary Outcomes in Pneumonia) Study Group. Cardiovascular Complications and Short-term Mortality Risk in Community-Acquired Pneumonia. Clin Infect Dis. 2017 Jun; 64(11): 1486–93.
  44. Corrales-Medina VF, Musher DM, Wells GA, Chirinos JA, Chen L, Fine MJ. Cardiac complications in patients with community-acquired pneumonia: incidence, timing, risk factors, and association with short-term mortality. Circulation. 2012 Feb; 125(6): 773–81.
  45. Santos-Gallego CG, Badimon JJ. Cardiac Complications After Community-Acquired Pneumonia. Am J Cardiol. 2016 Jan; 117(2): 310.
  46. Nichol KL, Nordin J, Mullooly J, Lask R, Fillbrandt K, Iwane M. Influenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly. N Engl J Med. 2003 Apr; 348(14): 1322–32.
  47. Davis JW, Lee E, Taira DA, Chung RS. Influenza vaccination, hospitalizations, and costs among members of a Medicare managed care plan. Med Care. 2001 Dec; 39(12): 1273–80.
  48. Liu IF, Huang CC, Chan WL, Huang PH, Chung CM, Lin SJ, et al. Effects of annual influenza vaccination on mortality and hospitalization in elderly patients with ischemic heart disease: a nationwide population-based study. Prev Med. 2012 Jun; 54(6): 431–3
  49. Mohseni H, Kiran A, Khorshidi R, Rahimi K. Influenza vaccination and risk of hospitalization in patients with heart failure: a self-controlled case series study. Eur Heart J. 2017 Feb; 38(5): 326–33.
  50. Vardeny O, Claggett B, Udell JA, Packer M, Zile M, Rouleau J, et al. PARADIGM-HF Investigators. Influenza Vaccination in Patients With Chronic Heart Failure: the PARADIGM-HF Trial. JACC Heart Fail. 2016 Feb; 4(2): 152–8.
  51. Macko RF, Ameriso SF, Gruber A, Griffin JH, Fernandez JA, Barndt R, et al. Impairments of the protein C system and fibrinolysis in infection-associated stroke. Stroke. 1996 Nov; 27(11): 2005–11.
  52. Muhammad S, Haasbach E, Kotchourko M, Strigli A, Krenz A, Ridder DA, et al. Influenza virus infection aggravates stroke outcome. Stroke. 2011 Mar; 42(3): 783–91.
  53. Consoli D, Vidale S, Aguglia U, Bassi P, Cavallini A, Galati F, et al. Previous infection and the risk of ischaemic stroke in Italy: the IN2 study. Eur J Neurol. 2015 Mar; 22(3): 514–9.
  54. Toschke AM, Heuschmann PU, Wood O, Wolfe CD. Temporal relationship between influenza infections and subsequent first-ever stroke incidence. Age Ageing. 2009 Jan; 38(1): 100–3.
  55. Paganini-Hill A, Lozano E, Fischberg G, Perez Barreto M, Rajamani K, Ameriso SF, et al. Infection and risk of ischemic stroke: differences among stroke subtypes. Stroke. 2003 Feb; 34(2): 452–7.
  56. Chiang MH, Wu HH, Shih CJ, Chen YT, Kuo SC, Chen TL. Association between influenza vaccination and reduced risks of major adverse cardiovascular events in elderly patients. Am Heart J. 2017 Nov; 193: 1–7.
  57. Kao PF, Liu JC, Hsu YP, Sung LC, Yang TY, Hao WR, et al. Influenza vaccination might reduce the risk of ischemic stroke in patients with atrial fibrillation: A population-based cohort study. Oncotarget. 2017 Nov; 8(68): 112697–711.
  58. Tsivgoulis G, Katsanos AH, Zand R, Ishfaq MF, Malik MT, Karapanayiotides T, et al. The association of adult vaccination with the risk of cerebrovascular ischemia: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci. 2018 Mar; 386: 12–8.
  59. Veljkovic V, Glisic S, Veljkovic N, Bojic T, Dietrich U, Perovic VR, et al. Influenza vaccine as prevention for cardiovascular diseases: possible molecular mechanism. Vaccine. 2014 Nov; 32(48): 6569–75.
  60. Bhatt AS, DeVore AD, Hernandez AF, Mentz RJ. Can Vaccinations Improve Heart Failure Outcomes?: Contemporary Data and Future Directions. JACC Heart Fail. 2017 Mar; 5(3): 194–203.
  61. Caligiuri G, Khallou-Laschet J, Vandaele M, Gaston AT, Delignat S, Mandet C, et al. Phosphorylcholine-targeting immunization reduces atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2007 Aug; 50(6): 540–6.
  62. Binder CJ, Hörkkö S, Dewan A, Chang MK, Kieu EP, Goodyear CS, et al. Pneumococcal vaccination decreases atherosclerotic lesion formation: molecular mimicry between Streptococcus pneumoniae and oxidized LDL. Nat Med. 2003 Jun; 9(6): 736–43.
  63. Kumar A, Thota V, Dee L, Olson J, Uretz E, Parrillo JE. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1beta are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum. J Exp Med. 1996 Mar; 183(3): 949–58.
  64. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1990 Jul; 323(4): 236–41.
  65. Tomiyama H, Yamashina A. Vascular Dysfunction: A Key Player in Chronic Cardio-renal οSyndrome. Intern Med. 2015; 54(12): 1465–72.
  66. Paddock CD, Liu L, Denison AM, Bartlett JH, Holman RC, Deleon-Carnes M, et al. Myocardial injury and bacterial pneumonia contribute to the pathogenesis of fatal influenza B virus infection. J Infect Dis. 2012 Mar; 205(6): 895–905.
  67. Wahle M, Neumann RP, Moritz F, Krause A, Buttgereit F, Baerwald CG. Beta2-adrenergic receptors mediate the differential effects of catecholamines on cytokine production of PBMC. J Interferon Cytokine Res. 2005 Jul; 25(7): 384–94.
  68. Montminy M. Transcriptional regulation by cyclic AMP. Annu Rev Biochem. 1997; 66(1): 807–22.
  69. McElhaney JE, Herre JM, Lawson ML, Cole SK, Burke BL, Hooton JW. Effect of congestive heart failure on humoral and ex vivo cellular immune responses to influenza vaccination in older adults. Vaccine. 2004 Jan; 22(56): 681–8.
  70. Sribhutorn A, Phrommintikul A, Wongcharoen W, Chaikledkaew U, Eakanunkul S, Sukonthasarn A. The Modification Effect of Influenza Vaccine on Prognostic Indicators for Cardiovascular Events after Acute Coronary Syndrome: Observations from an Influenza Vaccination Trial. Cardiol Res Pract. 2016; 2016: 4097471.
  71. Van Ermen A, Hermanson MP, Moran JM, Sweitzer NK, Johnson MR, Vardeny O. Double dose vs. standard dose influenza vaccination in patients with heart failure: a pilot study. Eur J Heart Fail. 2013 May; 15(5):  560–4.
  72. DiazGranados CA, Dunning AJ, Kimmel M, Kirby D, Treanor J, Collins A, et al. Efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults. N Engl J Med. 2014 Aug; 371(7): 635–45.
  73. Blaya-Nováková V, Prado-Galbarro FJ, Sarría-Santamera A. Effects of annual influenza vaccination on mortality in patients with heart failure. Eur J Public Health. 2016 Oct; 26(5): 890–2.
  74. Yamashita T, Sasaki N, Kasahara K, Hirata K. Anti-inflammatory and immune-modulatory therapies for preventing atherosclerotic cardiovascular disease. J Cardiol. 2015 Jul; 66(1): 1–8.

Άφησε σχόλιο

Κάνε κλίκ εδώ για να αφήσεις σχόλιο