Ο Ρόλος της Σεκουκινουμάμπης στη Θεραπεία της Αγκυλωτικής Σπονδυλίτιδας

Γεώργιος Κ. Βοσβοτέκας

Περίληψη

Η σεκουκινουμάμπη είναι ένα πλήρες ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της ιντερλευκίνης 17-Α. Είναι το πρώτο φάρμακο αυτής της κατηγορίας που χρησιμοποιείται στη θεραπεία των ασθενών με δραστήρια αγκυλωτική σπονδυλίτιδα. Σε αυτό το άρθρο ανασκοπείται η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σεκουκινουμάμπης στην αγκυλωτική σπονδυλίτιδα και γίνεται περιληπτική αναφορά στη φαρμακολογία της. Από τις δημοσιευθείσες μελέτες φάσεως ΙΙΙ βρέθηκε ότι η σεκουκινουμάμπη χορηγούμενη σε υποδόριο δόση των 150mg βελτίωσε τα σημεία, συμπτώματα και εκβάσεις των ασθενών όπως επίσης και τη λειτουργική κατάσταση και ήταν καλώς ανεκτή, τόσο σε παρακολούθηση 16 εβδομάδων, όσο και κατά τη μακράς διαρκείας (πέραν των 2 ετών) παρακολούθηση. Επίσης, βρέθηκε ότι η σεκουκινουμάμπη ήταν αποτελεσματική σε αμφοτέρους τους με ασθενείς TNFα αναστολέα-naive και σε ασθενείς μη ανεχόμενους ή ανθιστάμενους στον TNFα – αναστολέα. Όθεν, η σεκουκινουμάμπη είναι αποτελεσματική και παρέχει σημαντική και συνεχή βελτίωση στους ασθενείς όσον αφορά τη δραστηριότητα της νόσου, την ποιότητα ζωής τους, την ελάττωση της λειτουργικής διαταραχής, την κόπωση και την βελτίωση της επίδρασης της νόσου στην αποδοτικότητα έργου σε ασθενείς με δραστήρια αγκυλωτική σπονδυλίτιδα.

The Role of Secukinumab in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

Vosvotekas K. Georgios

Rheumatologist, Director of Rheumatology Department, Euromedica General Clinic of Thessaloniki

Abstract

Secukinumab is a complete human monoclonal antibody against the proinflammatory cytokine interleukin 17-A. It is the first drug of this class approved for use in the treatment of patients with active ankylosing spondylitis. This article reviews the efficacy and safety of secukinumab in ankylosing spondylitis and summarizes its pharmacology. Based on the ongoing phase III studies it was found that secukinumab administered at a subcutaneous dose of 150mg improved patients’ signs, symptoms and outcomes as well as functional status and was well tolerated in both 16-week and long-term (2 years) follow-up. Also, it was found that secukinumab was efficacious in both TNFα inhibitor-naive patients and in patients intolerant or resistant to the TNFα-inhibitor. Therefore, secukinumab is effective and provides significant and continuous improvement in patient-reported disease activity, in quality of life, reduction of functional impairment, fatigue and impact of disease on work productivity in patients with active ankylosing spondylitis.

Εισαγωγή

Η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ) είναι χρόνια φλεγμονώδης νόσος που προσβάλλει κυρίως τον αξονικό σκελετό και η οποία συχνά έχει ως αποτέλεσμα την εξελικτική, μη αναστρέψιμη ανατομική βλάβη, αναπηρία, διαταραχή της λειτουργίας και ελαττωμένη ποιότητα ζωής. Τα άτομα με ΑΣ δεν έχουν μόνον άλγος και περιορισμούς των φυσικών δραστηριοτήτων, αλλά επίσης εμφανίζουν ελαττωμένη κοινωνική συμπεριφορά και ανικανότητα για εργασία^1,2. Η επίπτωση της ΑΣ παγκοσμίως είναι 0,1-1,4%².

Οι παραδοσιακές θεραπείες εκλογής για ασθενείς με ΑΣ περιλαμβάνουν τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) και τη φυσικοθεραπεία. Τα NSAIDs είναι συχνά ανεπαρκή για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και η χρήση τους συνοδεύεται με γαστρεντερικές και καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, ενώ τα τροποποιητικά αντιρευματικά φάρμακα της νόσου έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα³. Για την αντιμετώπιση της ΑΣ προτάθηκε η θεραπεία με anti-TNF παράγοντες σε ασθενείς στους οποίους τα NSAIDs δεν κατέστη δυνατόν να επιτύχουν επαρκή έλεγχο της νόσου ελαττώνοντας το άλγος και βελτιώνοντας την κινητικότητα και ποιότητα ζωής^3,4. Πάντως, έχει αναφερθεί ότι 25-40% των ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο δεν ανταποκρίνονται ή δεν ανέχονται τη θεραπεία με αυτούς του παράγοντες^5,6.

Διάφορες θεραπευτικές στρατηγικές στοχεύουσες σε ποικίλες φλεγμονώδεις οδούς συμπεριλαμβανομένων του αποκλεισμού του υποδοχέως της ιντερλευκίνης-6, ανταγωνιστών της ιντερλευκινής-1 και άλλων, έχουν δείξει σε μεγάλες μελέτες την αποτυχία σημαντικής κλινικής αποτελεσματικότητας στην ΑΣ^5,7,8.

Είναι γνωστό ότι η ιντερλευκίνη-17 είναι το κλειδί της φλεγμονώδους κυτταροκίνης στην ανάπτυξη της ΑΣ, πρωτότυπο μορφή των σπονδυλοαρθρίτιδων. Διάφορες ενδείξεις έχουν διαπιστώσει ότι η οδός της ιντερλευκίνης-17 είναι ο πολλαπλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος στις σπονδυλοαρθροπάθειες⁹. Μελέτες έχουν δείξει αύξηση των επιπέδων της IL-17 και IL-23 σε ασθενείς με ΑΣ, γεγονός που υποδεικνύει ότι η IL-23 παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΑΣ. Όθεν, ο IL-23 / IL-17 ανοσολογικός άξονας αντιπροσωπεύει υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο στην ΑΣ με τη χρήση φαρμάκων που αποκλείουν αυτήν την οδό^10,11.

Οι βιολογικές επιδράσεις της IL-17 περιλαμβάνουν την απαγωγή της IL-6, IL-8, TNF-a, χημειοκίνες, μεταλλοπρωτεϊνασών και RANKL στα κύτταρα στόχους, όπως οι ινοβλάστες στα επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, χονδροκύτταρα και οστεοβλάστες. Η IL-17 έχει προστατευτικό ρόλο στην ανοσία του βλεννογόνου εναντίον των βακτηρίων και μυκήτων, κατά συνέπεια η IL-17 προάγει την φλεγμονή η οποία προκαλεί καταστροφή του οστού και χόνδρου όταν αυτή εκφράζεται χρονίως.

Η σεκουκινουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο πλήρες ανθρώπινο μονοκλωνικό IgG1/κ αντίσωμα το οποίο ειδικώς συνδέεται και εξουδετερώνει την προφλεγμονώδη κυτταροκίνη IL-17 και αναστέλλει την αλληλεπίδρασή της με τον IL-17 υποδοχέα¹².

Στο άρθρο αυτό γίνεται ανασκόπηση της σεκουκινουμάμπης ως πρώτο παράγοντα αναστολεώς της IL-17 στη θεραπεία των ασθενών με αγκυλωτική σπονδυλίτιδα.

Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες της Σεκουκινουμάμπης

Η σεκουκινουμάμπη είναι ένα πλήρες ανθρώπινο IgG1/κ μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο εκλεκτικώς συνδέεται για την εξουδετέρωση της προφλεγμονώδους κυτταροκίνης ιντερλευκίνη IL-17A. Η σεκουκινουμάμπη δρα δια της στοχοποιήσεως της IL-17Α και αναστολής της αλληλεπιδράσεως με τον IL-17 υποδοχέα που είναι η έκφραση επί διαφόρων κυτταρικών τύπων περιλαμβανομένων των κερατινοκυττάρων. Αποτέλεσμα είναι ότι η σεκουκινουμάμπη αναστέλλει την απελευθέρωση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών, χημειοκινών και διαμεσολαβητών της ιστικής βλάβης και ελαττώνει την IL-17 διαμεσολάβηση που συμβάλλουν στην αυτοάνοση και φλεγμονώδη νόσο. Παραλλήλως, η σεκουκινουμάμπη δεν διαταράσσει τις άλλες ανοσολογικές λειτουργίες¹³.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της σεκουκινουμάμπης έχουν μελετηθεί μετά ενδοφλέβιο και υποδόριο χορήγηση σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με κατά πλάκας ψωρίαση και είναι παρόμοιες σε ασθενείς με ΑΣ^14,15.

Μετά την απλή υποδόριο χορήγηση δόσεως της σεκουκινουμάμπης 150 mg ή 300mg, η μεγίστη συγκέντρωση στον όρο επιτυγχάνεται μετά την παρέλευση 5-6 ημερών. Η βιοδιαθεσιμότητα της σεκουκινουμάμπης είναι 79%. Η σεκουκινουμάμπη έχει χαμηλό ολικό όγκο κατανομής. Ο όγκος κατανομής αυξάνεται με την αύξηση του σωματικού βάρους^14,15. Η κάθαρση της σεκουκινουμάμπης είναι χαμηλή (0,16L/ημερησίως) και ο τελικός χρόνος ημισείας ζωής έχει εκτιμηθεί στις 25,7 ημέρες. Λόγω του μεγάλου μοριακού μεγέθους και επειδή η ανέπαφος Ig διηθείται από τον νεφρό μόνο σε πολύ μικρό βαθμό, η σεκουκινουμάμπη δεν είναι πιθανόν να αποβάλλεται στα ούρα ή εκκρίνεται στα χοληφόρα¹⁶.

Δεν υπάρχουν μελέτες αφορούσες στην επίδραση της νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας επί της φαρμακοκινητικής της σεκουκινουμάμπης. Η σεκουκινουμάμπη απεκκρίνεται μέσω ενδοκυτταρικού καταβολισμού^5,16. Η κάθαρση της σεκουκινουμάμπης δεν επηρεάζεται από την ηλικία, γένος και φύλο. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής της σεκουκινουμάμπης αυξάνεται με την αύξηση του σωματικού βάρους¹⁶.

Ανεπιθύμητες Ενέργειες και Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις

Η σεκουκινουμάμπη είναι καλώς ανεκτή με παρόμοια συχνότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων μεταξύ της σεκουκινουμάμπης και placebo στις δημοσιευθείσες μελέτες. Η θεραπεία με σεκουκινουμάμπη έχει πιθανό αυξημένο κίνδυνο για λοιμώξεις. Λοιμώξεις ή παρασιτώσεις παρατηρούνται στο 34% με σεκουκινουμάμπη και 12% με placebo – (MEASURE1 16 εβδομάδων ελεγχόμενη μελέτη). Οι περισσότερες των αναφερθεισών λοιμώξεων δεν ήταν σοβαρές και κανείς ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω σοβαρής λοίμωξης. Η ρινοφαρυγγίτις ήταν η συχνότερα λοίμωξη.Λοιμώξεις από Candida παρατηρήθηκαν σε ελάχιστους ασθενείς. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις φυματιώσεως. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις παροξύνσεως φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, η σεκουκινουμάμπη έχει την πιθανότητα για ανοσογονικότητα. Σε σπάνιες περιπτώσεις αναπτύχθηκαν αντισώματα εναντίον του φαρμάκου, αλλά αυτά εξουδετερώθηκαν στο ≈50% των περιπτώσεων και δεν συνοδεύονταν με ανώμαλη φαρμακοκινητική ή απώλεια της αποτελεσματικότητας¹⁶.

Κλινική Αποτελεσματικότητα της Σεκουκινουμάμπης

Η κλινική αποτελεσματικότητα της σεκουκινουμάμπης μελετήθηκε σε σημαντικό αριθμό ενηλίκων ασθενών  με ενεργό ΑΣ¹⁷.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σεκουκινουμάμπης αξιολογήθηκε σε 590 ασθενείς σε δυο τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, placebo-ελεγχόμενες φάσεως III μελέτες σε ασθενείς με ενεργό ΑΣ οι οποίοι δεν ανταποκρίνονταν στην προηγούμενη θεραπεία με NSAIDs, κορτικοστεροειδή ή θεραπεία με αντιρευματικά τροποποιητικά φάρμακα της νόσου. Οι ασθενείς αυτών των μελετών είχαν διεγνωσμένη ΑΣ για 2,7 έως 5,8 έτη. Για αμφότερες τις μελέτες, το πρωτοπαθές καταληκτικό σημείο ήταν τουλάχιστον 20% βελτίωση του κριτηρίου της Assessment Spondyloarthritis International Society (ASAS 20) κατά την 16^η εβδομάδα. Στην Ankylosing Spondylitis Study 1 (As study 1) και Ankylosing Spondylitis Study 2 (As study 2) 27% και 38,8% των ασθενών αντιστοίχως, είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με anti-TNFa παράγοντα και διέκοψαν τον anti-TNFa παράγοντα για είτε αποτυχίας της αποτελεσματικότητας ή μη ανοχής. Η AS study 1 (MEASURE 1) εκτίμησε 371 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν σεκουκινουμάμπη 10mg/kg ενδοφλεβίως κατά τις εβδομάδες 0,2 και 4, ακολούθως έλαβαν σεκουκινουμάμπη υποδορίως σε δόση 75mg ή 150mg ή placebo κάθε 4 εβδομάδες της ενάρξεως γενομένης από την 8^η εβδομάδα. Το πρωτοπαθές καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της ASAS 20 ήταν 61% με υποδόριο χορήγηση σεκουκινουμάμπης σε δόση 150mg , 60% με υποδόριο χορήγηση σεκουκινουμάμπης σε δόση 75mg και 29% με placebo. Η κατά Bayesian στατιστική ανάλυση έδειξε ότι η πιθανότητα η σεκουκινουμάμπη να προκαλέσει μεγαλύτερους ρυθμούς απαντήσεως ήταν 99,8%. Γενικότερα, η σεκουκινουμάμπη ήταν καλώς ανεκτή και τα πλέον συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν η κεφαλαλγία και ρινοφαρυγγίτις¹⁷.

Στην Φάση III σε διπλές-τυφλές, πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες placebo ελεγχόμενες μελέτες οι οποίες ολοκληρώθηκαν όσον αφορά την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της σεκουκινουμάμπης έναντι placebo σε ασθενείς με ενεργό ΑΣ οι MEASURE 1 και MEASURE 2 διαχωρίστηκαν με βάση την προηγούμενη θεραπεία με TNF αναστολέα. Η ανεπαρκής απάντηση στον TNF αναστολέα ορίζετο ως να είχαν ενεργό νόσο μετά ≥3 μήνες ή η θεραπεία διεκόπη οφειλομένη στην μη ανοχή τουλάχιστον μίας δόσεως.

Στην δεύτερη Φάση III μελέτη, MEASURE 2, τυχαιοποιημένη περιελάμβανε 219 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν υποδόριες ενέσεις σεκουκινουμάμπης σε δόση 150mg ή 75mg και placebo καταρχάς τις εβδομάδες 1,2 και 3 και κάθε 4 εβδομάδες, αρχομένης από την εβδομάδα 4. Το πρωτοπαθές καταληκτικό σημείο ήταν η επίτευξη της ASAS 20 απαντήσεως την 16^η εβδομάδα. Στην MEASURE 2 μελέτη παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση όλων των προκαθορισθέντων τελικών σημείων εξαιρέσει της ASAS 20 μερικής υποχωρήσεως με την υποδόριο χορήγηση 150mg σεκουκινουμάμπης. Οι απαντήσεις με την υποδόριο χορήγηση 75mg σεκουκινουμάμπης δεν διέφεραν σημαντικά από τις απαντήσεις με placebo. Η συχνότητα των ASAS 40 απαντήσεων κατά την 16^η εβδομάδα ήταν 36% με υποδόριο σεκουκινουμάμπη σε δόση 150mg και 26% με δόση σεκουκινουμάμπης  75mg συγκριτικά με 11% με placebo¹⁷.

Η συνεχής παρακολούθηση της MEASURE 2 μελέτης έδειξε ότι η σεκουκινουμάμπη σε δόση 150mg παρέσχε συνεχή βελτίωση στα σημεία, συμπτώματα, φυσική λειτουργία και ποιότητα ζωής σε 52 εβδομάδες στο 82,6% των ασθενών που ολοκλήρωσαν την μελέτη. Οι αναφερθείσες βελτιώσεις των εκβάσεων των ασθενών από το οριακό ήταν επίσης συνεχείς ή αυξημένες από την εβδομάδα 16 έως την εβδομάδα 52¹⁸. Συνεχής ή παρατεταμένη βελτίωση της κλινικής απαντήσεως αναφέρθηκε για αμφότερα TNF-naive και αντι-TNF -IR άτομα¹⁹.

Η σεκουκινουμάμπη ήταν καλώς ανεκτή με παρόμοια συχνότητα ανεπιθύμητων συμβαμάτων και σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων μεταξύ των ασθενών με σεκουκινουμάμπη και placebo στις τρεις μελέτες. Οι πλέον συχνές αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες με την σεκουκινουμάμπη ήταν ρινοφαρυγγίτις και κεφαλαλγία.

Προσφάτως, ο Baraliakos και συνεργάτες²⁰ ανακοίνωσαν τα αποτελέσματα παρακολουθήσεως 219 ασθενών με ΑΣ που έλαβαν 150mg, 75mg ή placebo τις εβδομάδες 1,2 και 3 και κάθε 4 εβδομάδες από την εβδομάδα 4. Κατά το χρονικό διάστημα παρακολουθήσεως διάρκειας πέραν των 3 ετών η σεκουκινουμάμπη είχε ως αποτέλεσμα τη συνεχή βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων και της φυσικής λειτουργίας των ασθενών με ΑΣ που παρέμειναν στη δόση των 150mg. Η συχνότητα διακοπής ήταν χαμηλή και η σεκουκινουμάμπη ήταν καλώς ανεκτή με ευνοϊκή εικόνα ασφαλείας, σύμφωνα με τις προηγούμενες αναφορές.

Συμπεράσματα – Προτάσεις

Η σεκουκινουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα εναντίον της προφλεγμονώδους κυτταροκίνης IL-17A και έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΑΣ παρέχοντας δε πολύ καλά αποτελέσματα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών και τις συστάσεις διαφόρων οργανισμών η χρήση της σεκουκινουμάμπης συνιστάται σε ασθενείς με ΑΣ εφ’ όσον πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια:

• Ακτινολογικό κριτήριο – Ιερολαγονίτιδα τουλάχιστον βαθμού 2 αμφοτεροπλεύρως ή βαθμού 3 ή 4 μονόπλευρα και
• Τουλάχιστον ένα από τα κλινικά κριτήρια:
  • Χαμηλό οσφυϊκό άλγος και δυσκαμψία για περισσότερο των 3 εβδομάδων που βελτιώνεται με την άσκηση αλλά δεν υφίεται με την ανάπαυση.
  • Περιορισμός της κινήσεως της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης σε αμφότερα οβελιαίο και μετωπιαίο επίπεδο.
  • Περιορισμός εκπτύξεως του θώρακος σχετικά προς τις φυσιολογικές τιμές αντίστοιχα για την ηλικία και φύλο
• Αποτυχία της συμβατικής θεραπείας με 2 ή περισσότερα NSAIDs λαμβανόμενα συνεχώς στο μέγιστο δυνατόν
• Δείκτης δραστηριότητας της νόσου (BASDAI αξιολόγηση).

Κριτήρια απαντήσεως, αξιολογούμενα σε 16 εβδομάδες:

• Ελάττωση του δείκτη BASDA κατά 50% της τιμής προ της θεραπείας ή κατά 2cm ή περισσότερο

Συστάσεις:

• Η σεκουκινουμάμπη συνίσταται ως θεραπεία εκλογής για ενήλικους ασθενείς με ενεργό αγκυλωτική σπονδυλίτιδα στους οποίους η νόσος απαντά ανεπαρκώς στην συμβατική θεραπεία (NSAIDs ή αναστολείς TNF-α)
• Η αξιολόγηση της απαντήσεως στη σεκουκινουμάμπη γίνεται μετά 16 εβδομάδες θεραπείας και συνεχίζεται μόνον εάν υπάρχει ένδειξη απαντήσεως οριζόμενη ως:

• Ελάττωση δείκτη δραστηριότητας (BASDA) κατά 50% της τιμής προ της θεραπείας ή κατά 2cm ή περισσότερο
• Ελάττωση της οπτικής αναλογικής του άλγους (VAS) κατά 2cm ή περισσότερο.
• Η συνιστώμενη δόση της σεκουκινουμάμπης για τους ασθενείς με αγκυλωτική σπονδυλίτιδα είναι 150mg υποδορίως κατά τις εβδομάδες 0, 1, 2, 3 και 4, ακολούθως κάθε 4 εβδομάδες. Το φάρμακο μπορεί επίσης να χορηγηθεί κάθε 4 εβδομάδες χωρίς τις εβδομαδιαίες δόσεις φορτίσεως.
• Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με την σεκουκινουμάμπη για μακρό διάστημα εφ’ όσον είναι αποτελεσματική και δεν προκαλεί ανεπιθύμητες επιδράσεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Brown J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet 2007; 236: 1379-1390.
2. Garg N, van den Bosch F, Deodhar A. The concepts of spondyloarthritis: where are we now? Best Pract Res Clin Rheumatol 2014; 28: 663-672.
3. Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, et al. 2010 Update of the ASAS/ EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 896-904.
4. Van der Heijde D, Dijkman B, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005; 52: 582-591.
5. Shah R, Perry L, Deodhar A. The role of secukinumab in the treatment of ankylosing spondylitis. Immunotherapy 2015; 7: 132-136.
6. Toussirot E. The IL 23/ Th 17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases. Inflamm Allergy Drug Targets 2012; 11: 159-168.
7. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial at anakrina in active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005; 64: 296-298.
8. Sieper J, Braun J, Kay J, et al. Sarilumab for the treatment of ankylosing spondylitis: results of a Phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study (ALIGN). Ann Rheum Dis 2015; 75: 1051-1057.
9. Kenna IJ, Davidson SI, Duan R, et al. Enrichment of circulating interleukin – 17 – secreting interleukin – 23 receptor – positive γ/δ cells in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2012; 64: 1420-1429.
10. Toussirot E. Current therapeutics of spondyloarthritis. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 2469-2477.
11. Tang C, Chen S, Qian H, et al. Interleukin – 23: as a drug target for autoimmune inflammatory diseases. Immunology 2012; 135: 112-124.
12. Harron N, Inman RD, Learch TJ, et al. The impact of tumor necrosis factor alpha inhibitors on radiographic progression in ankylosing spondylitis. Anthritis Rheum 2013; 65: 2645-2654.
13. Novartis: COSENTYX (secukinumab) injection for subcutaneous use: prescribing information. 2016. http://www.accessdata.fda.gov. Assessed 25 May 2016.
14. Koenders MI, van den Berg WB. Secukinumab for rheumatology: development and its potential place in therapy. Drug Des Devel. Ther 2016; 10: 2069-2080.
15. Σταυροπούλου Π. Σεκουκινουμάμπη: Τρέχουσα θεραπεία 1^ης γραμμής για την ψωρίαση. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2017; 2: 18-25.
16. Blair HA, Dhillon S. Secukinumab: A review in ankylosing spondylitis. Drugs 2016; 76: 1023-1030.
17. Baeten D, Baraliakos X, Braun J, et al. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 382: 1705-1713.
18. Baeten D, Sieper J, Braun J, et al. Secukinumab, an interleukin-17A inhibitor, in ankylosing spondylitis. N Engl J Med 2015; 373: 2534-2548.
19. Sieper J, Braun J, Baraliakos X. et al. Secukinumab efficacy in anti-TNF-naive patients and patients previously exposed to anti-TNF therapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 3 study (MEASURE 2) in active ankylosing spondylitis. Presented at: The EURAL Rome, Italy, 10-13 June 2015 (THU 0210).
20. Baraliakos X, Kivitz AJ, Deodhar AA, et al. Long-term effects of interleukin – 17A inhibition with secukinumab in active ankylosing spondylitis: 3-year efficacy and safety results from an extension of the Phase 3 MEASURE trial. Clin Exp Rheumatol 2017; May 15.