Μετφορμίνη: Ρόλος στη Θεραπεία του Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου 2

Ηλίας Μυγδάλης

Περίληψη

Η μετφορμίνη είναι ένα αντιδιαβητικό από του στόματος φάρμακο της κατηγορίας των διγουανιδών και είναι φάρμακο πρώτης εκλογής για τη θεραπεία των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Είναι ασφαλές φάρμακο με πολλαπλές φυσιολογικές και μοριακές επιδράσεις συνοδευόμενες με ελάχιστη τοξικότητα. Η μετφορμίνη ελαττώνει την υπογλυκαιμία δια της ελάττωσης της απορροφήσεως γλυκόζης στο έντερο, αύξησης της πρόσληψης γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και διεγέρσεως της έκκριση από το βήτα- κύτταρα του παγκρέατος. Η μετφορμίνη έχει ευνοϊκές επιδράσεις επί του γλυκαιμικού ελέγχου, σωματικού βάρους, καλή ασφάλεια και χαμηλό κόστος και πέραν αυτών βελτιώνει ορισμένα λιπίδια, φλεγμονώδεις δείκτες και ελαττώνει τα καρδιαγγειακά συμπτώματα. Η μετφορμίνη έχει αμελητέο κίνδυνο για υπογλυκαιμία στη μονοθεραπεία και ολίγες φαρμακευτικές επιδράσεις. Η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία και σε θεραπεία συνδυασμό με άλλα από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα και την ινσουλίνη.

Metformin: Role on the Treatment of Type Diabetes Mellitus

Abstract

Metformin is an oral antidiabetic oral drug that belongs to the biguanides class and is a first-line drug for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. It is a safe medicine with multiple physiological and molecular effects accompanied by minimal toxicity. Metformin reduces hypoglycaemia by reducing glucose absorption in the intestine, increasing glucose uptake in peripheral tissues and stimulating secretion from beta-cells of the pancreas. Metformin has beneficial effects on glycemic control, body weight, good safety and low cost, and besides improves certain lipids, inflammatory markers and reduces cardiovascular symptoms. Metformin has a negligible risk for hypoglycaemia in monotherapy and few drug effects. Metformin can be used in both monotherapy and combination therapy with other oral antidiabetic agents and insulin.

Εισαγωγή

Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι παγκόσμια νόσος, υπολογίζεται δε ότι φτάνει τα 300.000.000 άτομα και εκτιμάται ότι θνητότητα είναι δύο φορές υψηλότερη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔΤ2) έναντι των ατόμων χωρίς διαβήτη¹. Η επίπτωση του ΣΔΤ2 έχει αυξηθεί ταχέως παγκοσμίως. Αυτή έχει αυξηθεί κατά 54% (από 2,8% στο 4,3%). Στις περισσότερες περιπτώσεις του ΣΔΤ2 αυτός συνοδεύεται με άλλη διαταραχή, όπως η παχυσαρκία. Κατά συνέπεια, αυτή η υψηλή αύξηση της συχνότητας για τον ΣΔΤ2 μπορεί να οφείλεται στην αυξημένη συχνότητα της παχυσαρκίας. Έχουν γίνει σημαντικές πρόοδοι στην κατανόηση και θεραπεία του διαβήτη κατά τα τελευταία χρόνια και μετά την ανακάλυψη της ινσουλίνης έχουν εισαχθεί στη θεραπευτική φαρέτρα σημαντικός αριθμός αντιδιαβητικών παραγόντων, όπως οι σουλφονυλουρίες και διγουανίδες για τη βελτίωση της γλυκαιμίας. Η σουλφονυλουρία ήταν η πρώτη από του στόματος θεραπεία για το διαβήτη. Αυτή διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δρα στα ανωμάλως υψηλά επίπεδα της γλυκόζης αίματος, αλλά επίσης προκαλεί υπογλυκαιμία και αύξηση του βάρους καθόσον μπορεί να προκαλεί παρατεταμένη έκκριση ινσουλίνης. Οι διγουανίδες είναι η κατηγορία των φαρμάκων τα οποία θεωρούνται αντιϋπεργλυκαιμικοί παράγοντες. Η μετφορμίνη, από της πρώτης κλινικής χρήσεως για τη θεραπεία του διαβήτη πλέον των 60 ετών, είναι το πλέον συχνά συνταγογραφούμενο από του στόματος αντιδιαβητικό φάρμακο στις περισσότερες χώρες και θεωρείται ευρέως ως «θεμέλιον της θεραπείας» για άτομα με νεωστί διαγνωσθέντα ΣΔΤ2. Αυτή η αναφορά είναι το συμπέρασμα από τις αποτελεσματικές ικανότητες ελαττώσεως της γλυκόζης, χαμηλού κόστους, ουδετερότητας ως προς το βάρος σώματος, συνολικά καλή ανοχή, ειδικότερα η έλλειψη υπογλυκαιμίας ως ανεπιθύμητης επίδρασης και μέτρια ένδειξη καρδιοπροστασίας³. Η μετφορμίνη είναι ένα παράγωγο της γουανιδίνης που ανευρέθει στη Γαλλία από το φυτό Galega officinalis, συνετέθη το πρώτον το 1922 και εισήχθη ως φάρμακο στους ανθρώπους το 1957.

Μηχανισμός Δράσης

Αν και η μετφορμίνη χρησιμοποιείται από μακρού ως υπογλυκαιμικός παράγοντας, ο κυτταρικός μηχανισμός δράσης δεν είναι εισέτι πλήρης γνωστός. Αυτή πρωτοπαθώς δρα δι’ αναστολής της γλυκονεογένεσης στο ήπαρ και ως εκ τούτου ελαττώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Έχει επίσης βρεθεί ότι αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης στους μύες και βελτιώνει την περιφερική ευαισθησία της ινσουλίνης. Η ινσουλίνη είναι πολύ ισχυρή αναβολική ορμόνη και αυτή περιπλέκεται στη σύνθεση και αποθήκευση της γλυκόζης, λιπιδίων και αμινοξέος/πρωτεΐνης. Όταν τα επίπεδα ινσουλίνης αυξάνονται, παράγεται ινσουλίνη από τα βήτα-κύτταρα του παγκρέατος. Η ινσουλίνη διεγείρει την πρόσληψη της γλυκόζης από τα μυϊκά κύτταρα και λιποκύτταρα, επίσης αναστέλλει τη γλυκονεογένεση από το ήπαρ για να προκαλέσει περίπου τη συνολική ελάττωση του επιπέδου γλυκόζης αίματος. Η ινσουλίνη συνδέεται με τον ειδικό υποδοχέα της πλασματικής μεμβράνης των μυϊκών κυττάρων και λιποκυττάρων όπου αρχίζει ένας καταρράκτης του δεύτερου αγγελιοφόρου συστήματος που διεγείρει τους εσωκλειόμενους στο σωληναριακό κυστίδιο GLUT4 συμμεταφορείς της γλυκόζης για τη μετακίνηση στην πλασματική μεμβράνη. Η ινσουλίνη επίσης ενεργοποιεί την ενζυμική σύνθεση γλυκογόνου και αναστέλλει την γλυκογονική φωσφορυλάση και αμφότερες βοηθούν στην αποθήκευση γλυκόζης με τη μορφή του γλυκογόνου. Κατά συνέπεια, αυτή η οδός απομακρύνει τη γλυκόζη από την κυκλοφορία του αίματος και την επαναφέρει στο φυσιολογικό επίπεδο^4,5.

Τα περισσότερα των ατόμων με ΣΔΤ2 είναι ανθεκτικά στην ινσουλίνη. Αυτά έχουν αφθονία της κυκλοφορούσης ινσουλίνης, αλλά ο οργανισμός τους δεν δύναται να απαντήσει σε αυτό είτε γιατί έχει ελαττωματικό ή ανεπαρκή αριθμό των υποδοχέων ινσουλίνης και η γλυκόζη δεν μπορεί να εισέλθει στα κύτταρα με αποτέλεσμα την αύξηση του επιπέδου γλυκόζης στο αίμα. Το πάγκρεας συνεχίζει να παράγει περισσότερη ινσουλίνη στην προσπάθεια ελάττωσης του αυξημένου επιπέδου γλυκόζης και τελικά όταν το άτομο δεν μπορεί να παράγει επί μακρόν αρκετή ινσουλίνη αντισταθμιστικά για την αύξηση, τότε αναπτύσσεται ο ΣΔΤ2³.

Η μετφορμίνη έχει διάφορες μεταβολικές επιδράσεις όσον αφορά την ελάττωση της υπεργλυκαιμίας. Αυτή δρα μερικώς δια βελτιώσεως της δράσης της ινσουλίνης και μερικώς δια μη αμέσου δράσης των με την ινσουλίνη εξαρτώμενων επιδράσεων. Η μετφορμίνη καταστέλλει την ηπατική πρόσληψη της γλυκόζης δια ελαττώσεως της γλυκονεογένεσης, γλυκογενεόλυσης και οξείδωσης των λιπαρών οξέων. Αυτός είναι ο πλέον εμφανής πρωταρχικός μηχανισμός ελάττωσης της γλυκόζης αίματος και αυτό γίνεται κυρίως  δια της αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη^4,5. Στους σκελετικούς μύες η μετφορμίνη αυξάνει τη μέσω ινσουλίνης πρόσληψη γλυκόζης και σχηματισμού γλυκογόνου (γλυκογένεση) και επίσης ελαττώνει την οξείδωση του λιπαρού οξέος. Αυτές οι μεταβολές στα μυϊκά κύτταρα αυξάνουν τη μεταφορά της γλυκόζης για τη μετακίνηση στην επιφάνεια της πλασματικής μεμβράνης ούτως ώστε η γλυκόζη να μπορεί να εισέλθει στα κύτταρα^4,5.

Η επίδραση της μετφορμίνης επί των σκελετικών μυών και λιπώδους ιστού συνιστάται στη βελτίωση χρησιμοποιήσεως της γλυκόζης. Αυτό φαίνεται δε από τη βελτίωση της σύνδεσης της ινσουλίνης προς τους υποδοχείς της πλασματικής μεμβράνης αυτών των κυττάρων και ως εκ τούτων η μετφορμίνη φαίνεται ότι είναι αναποτελεσματική χωρίς την παραμονή λειτουργικών βήτα-κυττάρων. Η μετφορμίνη δεν έχει απευθείας επίδραση όσον αφορά την έκκριση ινσουλίνης εν αντιθέσει προς τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, όπως οι σουλφονυλουρίες και έτσι δεν προκαλεί υπογλυκαιμία και μάλλον στην κλινική πράξη αυτό δείχνει τις αντιϋπεργλυκαιμικές δράσεις^4,5.

Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη ελαττώνει το επίπεδο γλυκόζης νήστεος του ατόμου. Επίσης, η ινσουλίνη ελαττώνει την HbA1C και το  σωματικό βάρος^4,5.

Κλινική Χρήση της Μετφορμίνης στο Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2

Η μετφορμίνη λόγω της αποτελεσματικότητας, ασφάλειας, επωφελών καρδιαγγειακών και μεταβολικών επιδράσεων και της δυνατότητας να συνδυάζεται με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες καθιστούν αυτήν ως τον πρώτο παράγοντα εκλογής ελάττωσης του σακχάρου αίματος όταν θεραπεύουμε ασθενείς με ΣΔΤ2. Η μετφορμίνη μπορεί να εφαρμοστεί κατά το χρόνο διαγνώσεως του διαβήτη μαζί με τις αλλαγές του τρόπου ζωής. Για τους ασθενείς με γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (A1C) με τιμή πλησίον του στόχου (7,5%), θεωρείται λογική η εφαρμογή δοκιμαστικής τροποποιήσεως του τρόπου ζωής τρείς έως έξι μήνες προ της έναρξης της θεραπείας με μετφορμίνη. Μετά την επιτυχή αρχική απάντηση στη μετφορμίνη, το πλείστο των ασθενών αδυνατούν να διατηρήσουν τους γλυκαιμικούς στόχους και χρειάζονται την προσθήκη δεύτερου από του στόματος ή ενέσιμου παράγοντα. Για τους ασθενείς που αποτυγχάνει η αρχική θεραπεία, υπάρχει αριθμός παραγόντων που μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη.

Πρόσφατες οδηγίες συνιστούν την πρώιμη εφαρμογή της θεραπείας με μετφορμίνη ως φάρμακο πρώτης εκλογής για μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού για ασθενείς με ΣΔΤ2. Αυτή η σύσταση βασίζεται πρωταρχικά στις επιδράσεις της μετφορμίνης στην ελάττωση της γλυκόζης, στο σχετικά χαμηλό κόστος και γενικότερα στη χαμηλή συχνότητα ανεπιθύμητων επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης του σωματικού βάρους. Η μετφορμίνη έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική όπως η σουλφονυλουρία στον έλεγχο του επιπέδου του σακχάρου αίματος σε παχύσαρκους ασθενείς με ΣΔΤ2¹⁰ και επίσης είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με φυσιολογικό σωματικό βάρος¹¹.

Μονοθεραπεία

Η μετφορμίνη τυπικά ελαττώνει ταχέως τις συγκεντρώσεις του σακχάρου στο αίμα περίπου κατά 20% και την HbA1c κατά 1,5%, η δε απάντηση είναι παρόμοια εκείνης με τη σουλφονυλουρία σε ασθενείς με ΣΔΤ2¹². Αν και η μετφορμίνη συχνά έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνεται ο επαρκής γλυκαιμικός έλεγχος με σουλφονυλουρία ως μονοθεραπεία και που δεν έχουν συμπτώματα σοβαρής ινσουλινικής ανεπάρκειας (π.χ. κέτωση, μη ελεγχόμενη), ορισμένοι κλινικοί συνιστούν είτε την μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία ως αρχική μονοθεραπεία σε ασθενείς με ΣΔΤ2 στους οποίους η υπεργλυκαιμία δεν ελέγχεται παρά τις διαιτητικές τροποποιήσεις και άσκηση. Πιθανά πλεονεκτήματα της μετφορμίνης συγκριτικά με τις σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη συμπεριλαμβάνουν τον ελάχιστο κίνδυνο της υπογλυκαιμίας, πλέον ευνοϊκές επιδράσεις επί  των λιπιδίων του ορού, ελάττωση της υπερινσουλιναιμίας και απώλεια βάρους ή απουσία αυξήσεως βάρους. Οι ασθενείς με ΣΔΤ2 που είναι πολύ παχύσαρκοι ή έχουν οριακές τιμές συγκεντρώσεων σακχάρου αίματος νήστεος του ατόμου που φτάνουν τα 200mg/dl και μπορεί να είναι λιγότερο πιθανόν να απαντήσουν στη θεραπεία με σουλφονυλουρίες. Όθεν, εφόσον η μετφορμίνη μπορεί να σταθεροποιήσει ή ακόμη να ελαττώσει το σωματικό βάρος, το φάρμακο είναι ιδιαιτέρως χρήσιμο ως αρχική μονοθεραπεία σε παχύσαρκους ασθενείς οι οποίοι μπορεί να κερδίσουν βάρος ενώ λαμβάνουν σουλφονυλουρία. Η μετφορμίνη είναι εξίσου αποτελεσματική σε αδύνατους ή παχύσαρκους ασθενείς με ΣΔΤ2. Η μετφορμίνη μπορεί να είναι αποτελεσματική ως μονοθεραπεία αποκατάστασης σε ορισμένους ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή αποτυχία στις σουλφονυλουρίες.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες διάρκειας μεγαλύτερης των 8 μηνών σε ενήλικους με ΣΔΤ2, η θεραπεία με μετφορμίνη (0,5-3,0g) ελάττωσε τη νήστη και μεταγευματική συγκέντρωση της γλυκόζης και την HbA1c σημαντικά έναντι του placebo. Η αντιϋπεργλυκαιμική επίδραση της μετφορμίνης δεν φαίνεται να σχετίζεται με τη διάρκεια του διαβήτη, ηλικία, παχυσαρκία, φυλή, νήστη συγκέντρωση ινσουλίνης ή τις οριακές συγκεντρώσεις των λιπιδίων του πλάσματος. Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε νεωστί διαγνωσθέντες, ασυμπτωματικούς ασθενείς με ΣΔΤ2 βρέθηκε ότι η θεραπεία με μετφορμίνη ελάττωσε τη γλυκόζη αίματος νηστείας (στόχος μικρότερος των 108mg/d)l και τη συγκέντρωση της HbA1c στην υπο-ομάδα των παχύσαρκων ασθενών, ήταν δε παρόμοια προς τη θεραπεία με σουλφονυλουρία (χλωροπροπαμίδη, γλυμπουρίδη ή γλιπιζίνη) ή ινσουλίνη σε μη παχύσαρκους ασθενείς. Όλα τα φαρμακευτικά θεραπευτικά σχήματα βελτίωσαν τον γλυκαιμικό έλεγχο συγκριτικά με την παραδοσιακή θεραπεία (δίαιτα μόνον). Πάντως, διαφορετικά από τη θεραπεία με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, η θεραπεία με μετφορμίνη γενικά ελάττωσε τις συγκεντρώσεις ινσουλίνης πλάσματος και δεν συνοδευόταν με αύξηση του σωματικού βάρους ή αύξηση της συχνότητας της υπογλυκαιμίας.

Σε μια ανάλυση που περιελάμβανε 29 μελέτες (5.259 ασθενείς) συγκρίθηκε η επίδραση της μονοθεραπείας με μετφορμίνη επί της νοσηρότητας, θνησιμότητας, ποιότητας ζωής, γλυκαιμικού ελέγχου, σωματικού βάρους, αρτηριακής πιέσεως, ινσουλιναιμίας και λευκωματουρίας σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και ειδικότερα: μετφορμίνη 2707, σουλφονυλουρία 1167, placebo 702 , δίαιτα 493, θειαζολιδινεδιόνες 132, ινσουλίνη 439, μεγλιτιδίνες 208 και αναστολείς της γλυκοσιδάσης 111. Οι ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη ως μονοθεραπεία έδειξαν σημαντικό όφελος όσον αφορά το γλυκαιμικό έλεγχο, βάρος, δυσλιπιδαιμία και διαστολική αρτηριακή πίεση. Η μετφορμίνη εμφάνισε ισχυρό όφελος για την HbA1c όταν συγκρίθηκε με placebo και δίαιτα και μέτριο όφελος για το γλυκαιμικό έλεγχο, LDL χοληστερόλη και μάζα βάρους σώματος ή σωματικό βάρος όταν συγκρίθηκε με τις σουλφονυλουρίες¹³. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι η μετφορμίνη είναι η πρώτη θεραπευτική επιλογή στον ΣΔΤ2 με παχυσαρκία, καθώς αυτή μπορεί να προλάβει ορισμένες αγγειακές επιπλοκές και θνησιμότητα. Η μετφορμίνη προκαλεί ευεργετικές μεταβολές στο γλυκαιμικό έλεγχο και μέτριες στο σωματικό βάρος, λιπίδια, ινσουλιναιμία και διαστολική αρτηριακή πίεση. Οι σουλφονυλουρίες, αναστολείς της άλφα-γλυκοσιδάσης, θειαζολιδινεδιόνες, μεγλιτιδίνες, ινσουλίνη και δίαιτα αδυνατούν ως φαίνεται να έχουν μεγαλύτερο όφελος για το γλυκαιμικό έλεγχο, σωματικό βάρος ή λιπίδια έναντι της μετφορμίνης^13,14.

Θεραπεία Συνδυασμού της Μετφορμίνης για το Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2

Η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ταυτοχρόνως με έναν ή περισσότερους από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες ή με την ινσουλίνη για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και αυτό διότι αν και η μονοθεραπεία είναι συχνά αρχικά αποτελεσματική, ο γλυκαιμικός έλεγχος επιδεινώνεται στους περισσότερους ασθενείς στους οποίους χρειάζεται η προσθήκη ενός δεύτερου παράγοντα¹⁵.

Πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής αποτυχία μπορεί να παρατηρηθεί με τη μετφορμίνη όπως επίσης με άλλη αντιδιαβητική θεραπεία (π.χ. σουλφονυλουρίες). Σε ασθενείς που έλαβαν αρχικά μονοθεραπεία με μετφορμίνη, η συχνότητα της πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς αποτυχίας φαίνεται ότι είναι μικρότερη έναντι ή παρόμοια με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με σουλφονυλουρία. Η δευτεροπαθής αποτυχία με τη μετφορμίνη χαρακτηρίζεται από προοδευτική ελάττωση του διαβητικού ελέγχου μετά 1 μήνα έως αρκετά χρόνια του καλού ελέγχου. Η θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη και άλλον αντιδιαβητικό παράγοντα γενικά χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μακράς διαρκείας ΣΔΤ2 που έχουν πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο με μονοθεραπεία^16,17. Το ιδεώδες φάρμακο δευτέρας σειράς όταν προστίθεται στην αποτυχία της μονοθεραπείας με μετφορμίνη δεν είναι πλήρως διευκρινισμένο. Όλα τα από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα όταν προστίθενται στη μέγιστη θεραπεία με μετφορμίνη συνοδεύονται με παρόμοιο ελάττωση της HbA1c αλλά διαφόρου βαθμού ελάττωση του σωματικού βάρους και κινδύνου υπογλυκαιμίας⁸. Σε μια μετα-ανάλυση 7 τυχαιοποιημένων μελετών βρέθηκε ότι οι θειαζολιδινεδιόνες, σουλφονυλουρίες και γλινίδες συνοδεύονταν με αύξηση του βάρους. Οι αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4), οι αναστολείς της γλυκοσιδάσης και οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (SLGT2) συνοδεύονταν με απώλεια ή μη μεταβολή του βάρους. Οι σουλφονυλουρίες και γλινίδες συνοδεύονταν με υψηλές συχνότητες υπογλυκαιμίας έναντι των ασθενών με placebo. Όταν συνδυάστηκαν με μετφορμίνη οι σουλφονυλουρίες και οι αναστολείς της άλφα-γλυκοσιδάσης έδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα επί της HbA1c.

Μετφορμίνη και σουλφονυλουρίες: Ο συνδυασμός μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας είναι ένας από τους πλέον συνήθεις χρησιμοποιούμενους και επιτυγχάνει τη μεγαλύτερη ελάττωση της HbA1c (0,8-1,5%) έναντι εκάστου φαρμάκου ως μονοθεραπεία. Ο συνδυασμός μετφορμίνης και γλιμεπιρίδης έχει ως αποτέλεσμα τη χαμηλότερη συγκέντρωση της HbA1c και ολιγότερα γλυκαιμικά επεισόδια συγκριτικά με το συνδυασμό μετφορμίνης και γλιβενκαμίδης. Η χρήση της μετφορμίνης συνοδευόταν με ελάττωση όλων των αιτιών θνησιμότητας και ελαττώσεως της καρδιαγγειακής θνησιμότητας¹⁸. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ασθενείς θεραπευόμενοι με σουλφονυλουρίες έχουν υψηλότερη συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων έναντι αυτών με μετφορμίνη. Ασθενείς που άρχισαν θεραπεία πρώτα με σουλφονυλουρία και στη συνέχεια προσετέθη μετφορμίνη επίσης έχουν υψηλότερες συχνότητες καρδιαγγειακών συμβαμάτων συγκριτικά με αυτούς που άρχισαν πρώτα με μετφορμίνη και ακολούθως προσετέθη σουλφονυλουρία¹⁹.

Μετφορμίνη και θειαζολιδινεδιόνες (Πιογλιταζόνη, Ροσιγλιταζόνη): Οι θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) συνταγογραφούνται αργότερα στη θεραπεία του ΣΔΤ2 καθόσον αυτά δεν επηρεάζουν τη λειτουργία των βήτα-κυττάρων του παγκρέατος. Η μετφορμίνη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη δια μέσου της ενεργοποιήσεως του AMPK στο ήπαρ, ενώ οι TZDs βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη δια μέσου της ενεργοποίησης της PPAR-g στα λιποκύτταρα. Λόγω των διαφορετικών θέσεων δράσεως και διαφορετικών κυτταρικών μηχανισμών, αυτός ο συνδυασμός προκαλεί ελάττωση της HbA1c και επιτυγχάνει δυνητική προσθετική και συνεργική επίδραση στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες των TZDs περιλαμβάνουν την αύξηση του βάρους και κατακράτηση υγρών που τυπικώς εκδηλώνεται ως περιφερικό οίδημα. Όθεν, η αύξηση του βάρους μπορεί να ελαχιστοποιηθεί δια της χρήσεως του συνδυασμού TZDs και μετφορμίνης. Ο συνδυασμός μετφορμίνης και TZDs εμφανίζει επίσης καρδιαγγειακά οφέλη. Ο συνδυασμός μετφορμίνης και πιογλιταζόνης ή ροσιγλιταζόνης έχει βρεθεί ότι προκαλεί παρόμοιες ελαττώσεις της HbA1c περίπου 1,6% (1,2 έως 3,%) μετά θεραπεία πλέον των 3-12 μηνών και αύξηση της HDL-χοληστερόλης²⁰.

Μετφορμίνη και μεγλιτιδίνες (Ρεπαγλινίδη, Νατεγλινίδη): Οι μεγλιτιδίνες είναι βραχείας διαρκείας μη σουλφονυλουρίες που διεγείρουν το πάγκρεας στην παραγωγή ινσουλίνης ως απάντηση στη ληφθείσα γλυκόζη. Λόγω της βραχείας διάρκειας δράσης των, αυτές χρησιμοποιούνται ως «γευματικά φάρμακα» λαμβανόμενα προ των γευμάτων και πρέπει να χρησιμοποιούνται πλέον συχνά. Κλινικά δεδομένα έχουν δείξει ότι υπάρχει εξαιρετική βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου με το συνδυασμό της ρεπαγλινίδης και μετφορμίνης σε θεραπεία 4 έως 5 μηνών. Σε μια μελέτη με το συνδυασμό μετφορμίνης και ρεπαγλινίδης βρέθηκε σημαντική ελάττωση της HbA1c από 8,3% στο 6,9% ενώ στη μονοθεραπεία με μετφορμίνη και ρεπαγλινίδη οι μειώσεις ήταν από 8,6% στο 8,3%  και από 8,6% σε 8,2%²¹. Παρόμοια αποτελέσματα είχε ο συνδυασμός μετφορμίνης και νατεγλινίδης²².

Μετφορμίνη και αναστολείς της γλυκοσιδάσης (Ακαρβόζη, Μιγιτόλη): Ο συνδυασμός ακαρβόζης και μετφορμίνης έχει βρεθεί ότι σημαντικά ελαττώνει την HbA1c 1% και βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο²³.

Μετφορμίνη και αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4, Βιδαγλιπτίνη, Σαξαγλιπτίνη, Σιταγλιπτίνη): Οι αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4) βοηθούν στην πρόληψη της καταστροφής της εντερικής ορμόνης GLP-1 στο σώμα και βελτιώνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο με ελάχιστο κίνδυνο υπογλυκαιμίας ή αυξήσεως του βάρους, ενώ η μετφορμίνη ελαττώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα δια της ελαττώσεως παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ. Τα αποτελέσματα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός της μετφορμίνης και DPP-4 αναστολέων (ως προσθήκη, ως αρχικός συνδυασμός ή συνδυασμός σταθεράς δόσεως) έχουν δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα και ασφάλεια σε ασθενείς με ΣΔΤ2. Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι η μετφορμίνη αυξάνει τη βιολογική επίδραση του GLP-1 δια αυξήσεως της GLP-1 εκκρίσεως, καταστολής της δραστηριότητας του DPP-4 και η καλύτερη ρύθμιση της έκφρασης του GLP-υποδοχέα στα παγκρεατικά κύτταρα. Αντιστρόφως, οι DPP-4 αναστολείς έχουν ευνοϊκές επιδράσεις επί της ευαισθησίας της ινσουλίνης σε ασθενείς με ΣΔΤ2. Όθεν, ο συνδυασμός μετφορμίνης και DPP-4 αναστολέων παρέχει επιπρόσθετη ή ακόμη συνεργική επίδραση στο μεταβολικό έλεγχο των ασθενών με ΣΔΤ2²⁴.

Μετφορμίνη και αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (Εμπαγλιφλοζίνη, Καναγλιφλοζίνη, Δαπαγλιφλοζίνη): Οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (SGLT2) δρουν αναστέλλοντας τη δράση μιας πρωτεΐνης στους νεφρούς, η οποία αποκαλείται υπότυπος 2 του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (SGLT2). Η SGLT2 είναι πρωτεΐνη που επαναρροφά τη γλυκόζη από τα ούρα, καθώς το αίμα υφίσταται σπειραματική διήθηση και την διοχετεύει στην κυκλοφορία. Αναστέλλοντας την δράση της SGLT2, αυτά τα φάρμακα αυξάνουν την αποβολή γλυκόζης στα ούρα, μειώνοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Για ορισμένους ασθενείς, ο συνδυασμός της μετφορμίνης με SGLT2-αναστολέα μπορεί να είναι καλή επιλογή επειδή αυτοί οι παράγοντες έχουν συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσεως, ουδέτερες – έως – θετικές επιδράσεις επί του σωματικού βάρους και χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Σε κλινικές αυτός ο συνδυασμός προκάλεσε σημαντικές και παρατεταμένες ελαττώσεις της HbA1c και σωματικού βάρους σε ευρύ φάσμα ενηλίκων ασθενών με ΣΔΤ2. Από τις διάφορες μελέτες βρέθηκε ότι, οι SGLT-2 αναστολείς σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη μπορεί σημαντικά να βελτιώσουν το γλυκαιμικό έλεγχο, σωματικό βάρος και αρτηριακή πίεση με χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας^25-27.

Μετφορμίνη και ινσουλίνη: Η μετφορμίνη προστιθέμενη στα θεραπευτικά σχήματα βασιζόμενα στην ινσουλίνη έχει βρεθεί ότι βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο, περιορίζει τις αλλαγές στο σωματικό βάρος, ελαττώνει τη συχνότητα της υπογλυκαιμίας και ελαττώνει τις απαιτούμενες ανάγκες της ινσουλίνης επιτρέποντας  την κατά 15%-25% ελάττωση της συνολικής δόσεως της ινσουλίνης^8,28.

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις της μετφορμίνης προέρχονται από το γαστρεντερικό σύστημα (κοιλιακό άλγος, ναυτία και διάρροια) οι οποίες είναι συνήθως ήπιες, παροδικές και δοσοεξαρτώμενες. Πάντως, περίπου 5% των ασθενών διακόπτου το φάρμακο λόγω μη ανοχής.

Η μετφορμίνη ελαττώνει την απορρόφηση της βιταμίνης Β12 σε ποσοστό πλέον του 30% των ασθενών και χαμηλότερες συγκεντρώσεις της Β12 παρατηρούνται στο 5-20% αλλά μόνο σπανίως προκαλούν μεγαλοβλαστική αναιμία. Η δόση και διάρκεια χορηγήσεως της μετφορμίνης σχετίζονται με τον κίνδυνο ανεπάρκειας της Β12.

Η μετφορμίνη μπορεί να προκαλέσει γαλακτική οξέωση σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία, αλλά, όπως φαίνεται, η συχνότητα είναι πολύ χαμηλή.

Αντενδείξεις

Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε γαλακτική οξέωση και είναι: Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας (ρυθμός σπειραματικής διηθήσεως – GFR<30ml/λεπτό), ταυτόχρονη ενεργής ή εξελικτική ηπατική νόσος, κατάχρηση οινοπνεύματος, ασταθής ή οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε κίνδυνο υποαιματώσεως και υποξαιμίας, προηγούμενου ιστορικού γαλακτικής οξέωσης κατά τη διάρκεια θεραπείας με μετφορμίνη και σήψη.

Δόση και Παρακολούθηση

Η μετφορμίνη απορροφάται ταχέως από το λεπτό έντερο με υψηλές συγκεντρώσεις να επιτυγχάνονται σε δύο ώρες. Δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και απεκκρίνεται ταχέως στα ούρα. Η μετφορμίνη θα πρέπει να λαμβάνεται με τα γεύματα. Η δόση μπορεί να αυξάνεται βραδέως (1 δισκίο των 500, 800 ή 1000mg κάθε μια έως 2 εβδομάδες). Η συνήθης αποτελεσματική δόση είναι 1500 έως 2000mg ημερησίως, η δε μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 2500mg/ημερησίως παρέχουσα οριακό γλυκαιμικό έλεγχο και συχνά δεν είναι ανεκτή λόγω γαστρεντερικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας γίνεται ανάλογη προσαρμογή αλλά δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με GFR<30ml/λεπτό.

Όσον αφορά την παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν μετφορμίνη πρέπει να γίνεται μέτρηση της HbA1c κάθε 3 έως 6 μήνες, της κρεατινίνης ορού ετησίως και της αιμοσφαιρίνης, αιματοκρίτη και ερυθροκυτταρικών δεικτών εάν οι ασθενείς αναπτύξουν συμπτώματα που υποδηλώνουν την ύπαρξη αναιμίας, νευροπάθειας ή επιδεινώσεως της νεφρικής λειτουργίας²⁹.

Συμπέρασμα

Η μετφορμίνη είναι πολύ αποτελεσματικό φάρμακο για ασθενείς με ΣΔΤ2 και συνιστάται ως φάρμακο πρώτης εκλογής και η θέση αυτή βασίζεται στην αποτελεσματικότητα, χαμηλό κόστος, σχετική ασφάλεια και καρδιαγγειακά οφέλη. Γενικότερα, η μετφορμίνη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο, ελαττώνει την HbA1cως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλους από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες και την ινσουλίνη^. δεν αυξάνει τον κίνδυνο της υπογλυκαιμίας και ελαττώνει σημαντικά το σωματικό βάρος^. έχει πιθανά καρδιαγγειακά οφέλη^. οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν είναι συχνές και είναι συνήθως δοσοεξαρτώμενες, ο δε κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης είναι χαμηλός^. η αποτελεσματική δόση είναι συνήθως 1500-2000mg ημερησίως.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Muluirs HR, Seaman HE, Raleigh VS, et al. Mortality in people with type 2 diabetes in the UK. Diabet Met 2006; 23: 516-521.
2. Krentz AJ, Patel ME, Bailey CJ. New drugs for type 2 diabetes mellitus: what id their place in therapy? Drugs 2008; 68: 2131-2162.
3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-enters approach. Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2015; 58: 429-442.
4. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, et al. Metformin: From mechanisms of action to therapies. Cell Metabol Rev 2014; 20: 953-966.
5. Rena G, Grahame Hardie D, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia 2016; 60:1577-1585.
6. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in Liner and therapeutics effects of metformin. Science 2005; 310: 1642-1646.
7. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, et al. Dimethylbiguanide inhibits cell respiratory chain complex I. J Biol Chem 2000; 275: 223-228.
8. Rojas LBA, Gomes MB. Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr 2013; 5: 6-15.
9. American Diabetes Association. Summary of revisions to the 2011 clinical practice recommendations. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl 1): S3.
10. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865.
11. Ito H, Ishisa H, Takeuchi Long-term effect of metformin on blood glucose control in non-obese patients with type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab 2010; 7: 83-88.
12. Hermann LS, Schersten B, Bitzen PD Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study. Diabetes Care 1994; 17: 1100-1107.
13. Saenz A, Fermandzen-Esteban I, Mataix. A Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005 July 20 (3): CD002966.
14. Gnesin F, Thuesen AC, Kabler LK, et al. Metformin monotherapy for adults with type 2 diabetes mellitus. The Cochrane Library Doi: 10.1002/14651858.CD012906.
15. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes: progressive requirements for multiple therapies type 2 diabetes: progressive requirements for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: 2005-2012.
16. Mowami M, Lamanna C, Marchionni N Manucci E. Comparison of different drugs as add-on treatments to metformin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2008; 79: 196-198.
17. Phung OJ, Scholle JM, Talwar M, Coleman CI. Effect on noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA 2010; 303: 1410.
18. Gonzalez-Ortiza M, Guarrero-Romero J, Vislante-Ortiz R, et al. Efficacy of glimepiride metformin combination versus glibenclamide/metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care 2004; 27: 141-147.
19. Evans JM, Ogston SA, Emslie-Smith A, Morris AD. Risk of mortality and adverse cardiovascular outcome in types 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin. Diabetologia 2006; 49: 930-396.
20. Retnakaran R, Qi Y Harris SB, et al. Changes over time in glycemic control, insulin sensitivity and beta-cell function in response to low-dose metformin and thiazolidinedione combination therapy in patients with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2011; 34: 1601-1604.
21. Kawamori R, Kakak, Hanafusa T, et al. Effect of combination therapy with repaglinide and metformin hydrochloride on glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Invest 2014; 5: 72-79.
22. Horton ES, Foley JE, Shen SG, et al. Efficacy and tolerability of initial combination therapy with nateglinide and metformin in treatment native patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2004; 20: 883-889.
23. Saboo B, Readdy GC, Juneja S, et al .Effectiveness and safety of fixed dose combination of acarbose/metformin in Indian Type 2 diabetes patients: Results from observational GLOBE Study. Indian J Endocrinol Metab 2015; 19: 129-135.
24. Liu Y, Hong T. Combination therapy of dipeptide peptidase -4 inhibitors and metformin in type 2 diabetes: rationale and evidence. Diabetes Obes Metab 2014; 16: 111-117.
25. Hu J, Zou P, Zhang S, et al. Empagliflozin/metformin fixed-dose combination: a review in patients type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother 2016; 17: 2471-2477.
26. Schwartz S, Katz A. Sodium-glucose contras porter -2 inhibitor combination therapy to optimize glucemic control and tolerability in patients with type 2 diabetes: focus on dapagliflozin metformin. Diabetes Metab Syndr Obes 2016; 9: 71-82.
27. Davidson JA, Sloan L. Fixed-dose combination of Canagliflozin and metformin for the treatment of type 2 diabetes: An overview. Adv Ther 2017; 34: 41-52.
28. Sanchez-Rangel E, Inzucchi SE. Metformin: clinical use in type 2 diabetes. Diabetologia 2017; 60: 1586-1593.
29. Mc Culloch DK. Metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus. UpToDate 2018.