Λοιμώξεις στη Χρόνια Ηπατική Νόσο

Νικόλαος Αλεξίου, Αλκιβιάδης Ιωάννου, Στυλιανή Συμπάρδη

Περίληψη

 Χρόνια ηπατική νόσος είναι το κλινικοεργαστηριακό σύνδρομο που περιλαμβάνει τις εκδηλώσεις που προκύπτουν από ποικίλου βαθμού δυσλειτουργία του ήπατος. Τα αίτια της χρόνιας ηπατικής βλάβης είναι πολλαπλά. Η τελική κατάληξη, για τα περισσότερα χρόνια ηπατικά νοσήματα, είναι η κίρρωση του ήπατος όπου υπάρχει διαταραχή της αρχιτεκτονικής του οργάνου. Οι χρονίως ηπατοπαθείς ασθενείς (ιδιαίτερα οι κιρρωτικοί ) μεταξύ των πολλών  επιπλοκών, είναι επιρρεπείς και στην εκδήλωση λοιμώξεων συχνά με δυσμενή εξέλιξη, προς σηπτικό σύνδρομο. Στην κίρρωση του ήπατος, η εκδήλωση της σήψης σχετίζεται με ελλιπή ανοσιακή απάντηση η οποία οδηγεί σε καταστροφική φλεγμονή και αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στον πληθυσμό αυτών των ασθενών.

Στην παρούσα ανασκόπηση επιχειρείται η προσέγγιση των λοιμώξεων που παρατηρούνται ως επιπλοκή στους χρονίως ηπατοπαθείς ασθενείς. Αντιστρόφως, δεν παραβλέπεται το γεγονός, ότι πολλές χρόνιες ηπατικές λοιμώξεις (π.χ. οι ιογενείς ηπατίτιδες Β, C ) μπορεί να αποτελέσουν συχνές αιτίες εμπύρετης αναζωπύρωσης και επιδείνωσης ηπατικής λειτουργίας.

Infections in Chronic liver disease

Nikolaos Alexiou, Alkiviadis Ioannou, Styliani Sympardi

Α΄ Department of Intern. Medicine, General Hospital of Elefsis «Thriassio», Athens

Abstract

Patients with liver cirrhosis are prone to develop serious bacterial infections, sepsis, sepsis – related multiple organ failure and death. In cirrhosis, sepsis is related to an abnormal inflammatory response, leading to excessive and damaging inflammation. We must suspect infection in every cirrhotic patient. We therefore performed a systemic review of the literature to identify infections in patients with chronic liver diseases and to make appropriate recommendations.

Εισαγωγή

Το ήπαρ είναι ένα από τα σπουδαιότερα όργανα του ανθρώπου με πολλαπλές λειτουργίες: μεταβολίζει και αδρανοποιεί τοξικές ουσίες, παράγει απαραίτητα συστατικά όπως τα λευκώματα, παράγοντες  πήξης του αίματος και χολή (απαραίτητη στην πέψη των τροφών), ενώ  αποθηκεύει ενέργεια υπό τη μορφή γλυκογόνου.

Αίτια Ηπατοπάθειας

Η δυσλειτουργία του ήπατος οφείλεται σε αιτίες όπως: α) Φλεγμονές (λοιμώδεις, αυτοάνοσες, τοξικές), β) Αλκοολική νόσο, γ) Μη αλκοολική λιπώδη νόσο, δ) Αγγειακά – καρδιακά αίτια, ε) Χολοστατικά αίτια (πρωτοπαθής χολική κίρρωση, σκληρυντική χολαγγειίτιδα), στ) Μεταβολικά νοσήματα (αιμοχρωμάτωση, νόσο Wilson), ζ) Φάρμακα (πχ. παρακεταμόλη).

Ένας ασθενής μπορεί να εξελιχθεί σε χρόνιο ηπατοπαθή, τόσο από οξέα και όσο και από χρονίζοντα αίτια. Στα οξέα αίτια περιλαμβάνονται κυρίως τα φάρμακα, τοξικές ουσίες, δηλητήρια  και  οι οξείες ηπατίτιδες (από ιούς Α, Β, Ε ) ( Σχήμα 1).

Η χρόνια ηπατική βλάβη  προκαλείται κατά κύριο λόγο από την κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης και από τους ιούς ηπατίτιδας B & C ( Σχήμα 2), ενώ δευτερευόντως από τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο (στεατοηπατίτιδα), διάφορα φάρμακα, αυτοάνοσες χολοστατικές παθήσεις και μεταβολικά νοσήματα. Ο ασθενής με χρόνια ηπατοπάθεια πάσχει από ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία λόγω φλεγμονής και καταστροφής του ηπατικού παρεγχύματος που οδηγεί στην ίνωση, κίρρωση ή ακόμη και στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)¹. Η κίρρωση εμφανίζεται συχνά ως αδρανής νόσος, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια (βλέπε κατωτέρω). Πολλοί ασθενείς παραμένουν ασυμπτωματικοί μέχρι να απορυθμιστούν ξαφνικά, εμφανίζοντας πυλαία υπέρταση με ασκίτη και επιπλοκές όπως αιμορραγία κιρσών  και ηπατική εγκεφαλοπάθεια².

Ο ειδικός μηχανισμός ποικίλει και εξαρτάται από τα υποκείμενα αίτια. Στις ιογενείς ηπατίτιδες η παρουσία του ιού στα ηπατοκύτταρα προκαλεί διέγερση του ανοσιακού συστήματος έναντι του ήπατος που οδηγεί σε φλεγμονή και διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Στην αυτοάνοση ηπατίτιδα  το ήπαρ προσβάλλεται από το μη αυτο-ελεγχόμενο ανοσιακό σύστημα. Στη φλεγμονή που προκαλείται από χρόνια κατανάλωση οινοπνεύματος, ιδιαίτερα παρουσία πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (στεατοηπατίτιδα), παρατηρείται επαγωγή του μικροσωμιακού συστήματος, με συνέπεια την αύξηση του οξειδωτικού stress των ηπατοκυττάρων και τη διέγερση των κυττάρων Kupffer. Η αύξηση του οξειδωτικού stress αποδίδεται στην παραγωγή ελευθέρων ριζών (Ο2, λιπαρών οξέων κ.λπ.) και τη μείωση των αντιοξειδωτικών μορίων του ηπατοκυττάρου. Τα κύτταρα Κupffer μέσω παραγωγής κυτταροκινών προκαλούν μη αναστρέψιμες νεκρο-φλεγμονώδεις αλλοιώσεις και με τη βοήθεια των λιποκυττάρων οδηγούν τελικά σε ίνωση και κίρρωση^3-8  (Eικ.1).

Διερεύνηση ‘Εμπύρετης’  Χρόνιας Ηπατοπάθειας 

Η διερεύνηση μιας χρόνιας ηπατοπάθειας (με ή χωρίς πυρετό), πρέπει να γίνεται  αφ’ ενός για τη διάγνωση της αιτίας της ηπατοπάθειας  ή/και της λοίμωξης και αφ’ ετέρου για τη βαθμονόμηση της βαρύτητας (ως προς την ύπαρξη κίρρωσης και του σταδίου της ή/και την ύπαρξη σηπτικής κατάστασης)  (Πίνακας 2).

Οι Λοιμώξεις ως Αίτιο Χρόνιας Ηπατικής Βλάβης (Ηπατίτιδες)

1. Ιογενείς Λοιμώξεις

Ηπατίτιδα ονομάζεται η διάχυτη νέκρωση και φλεγμονή του ηπατικού παρεγχύματος που οφείλεται σε ιούς, μικρόβια, σπανιότερα σε μύκητες και παράσιτα (αλλά και τοξίνες και φάρμακα). Η ηπατίτιδα μπορεί να είναι οξεία με ταχεία εξέλιξη σε λίγες εβδομάδες μετά τη μετάδοση του ιού και να αποδράμει πλήρως. Χαρακτηριστικό παράδειγμα η ηπατίτιδα Α. Μπορεί επίσης να εξελίσσεται  χρονίως, όπου το αίτιο παραμένει περισσότερο από 6 μήνες, όπως συμβαίνει στην ηπατίτιδα Β και στην ηπατίτιδα C. Επίσης μπορεί και να αναζωπυρωθεί με οξεία υποτροπή, όπως σπανίως συμβαίνει στη φυσική πορεία της ηπατίτιδας από τον ιό Β (ΗΒV). Αντιθέτως, η  ηπατίτιδα Α δεν μεταπίπτει σε χρονιότητα, ούτε εκδηλώνεται με υποτροπές.

Οι ιογενείς ηπατίτιδες αποτελούν τη συχνότερη μορφή οξείας ή χρόνιας ηπατοπάθειας. Προκαλούνται  από  δύο ομάδες ιών: 1) τους “κλασικούς”ιούς ηπατίτιδας A, B, C, D, E, G και 2) τους ηπατιτιδο-μιμιτικούς ιούς που αφορά ομάδες: ερπητοιών (CMV, EBV, VZV, HSV,  HHV₆), ιλαράς, κίτρινου πυρετού κ.ά. Οι “κλασικοί” ιοί ηπατίτιδας A, B, C, D, E  με σχόλια για την πηγή του κάθε ιού, τους τρόπους μετάδοσης, ποιοί από αυτούς μεταπίπτουν σε χρονιότητα και σχετικά μέτρα πρόληψης περιγράφονται συνοπτικά (πίνακας 3).

Κατωτέρω αναφέρονται μερικά βασικά στοιχεία για τους “κλασσικούς ” ιούς ηπατίτιδας, οι οποίοι εκτός από αίτιο χρόνιας ηπατοπάθειας, μπορεί να αποτελέσουν και νέο αίτιο εμπύρετου, κατά τη διαδρομή της χρόνιας ηπατικής νόσου:

1. Ηπατίτιδα Α  (Hepatitis A Virus, HAV)

Οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας Α. Ο ιός αυτός εκκρίνεται στα κόπρανα μολυσμένων ατόμων, 1-2 εβδομάδες πριν την έναρξη των συμπτωμάτων μέχρι και 1 εβδομάδα μετά. Ο κύριος τρόπος μετάδοσης είναι με έμμεση επαφή, από τα μολυσμένα κόπρανα των ασθενών. Έτσι μπορούν να μολυνθούν αντικείμενα, τα χέρια, τρόφιμα και νερό (κοπρανο-στοματική οδός μετάδοσης). Η νόσος συνήθως εκδηλώνεται με πυρετό, ίκτερο, ανορεξία και γενική αδυναμία. Τα νεογνά και άτομα προσχολικής ηλικίας συνήθως δεν παρουσιάζουν συμπτώματα ή παρουσιάζουν ελαφρά νόσο χωρίς ίκτερο (υποκλινική μορφή). Τα συμπτώματα παρουσιάζονται 15-50 ημέρες μετά τη μόλυνση από τον ιό. Η ηπατίτιδα Α αυτοθεραπεύεται χωρίς να προκαλεί χρόνια νόσο.

2. Ηπατίτιδα Β  (Hepatitis B Virus, HBV)

Μπορεί να εκδηλωθεί με τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας ηπατίτιδας, όπως ίκτερο, πυρετό, εμετό, πόνο στην κοιλιά και με γενικά συμπτώματα όπως κακουχία, πόνο στους μυς-αρθρώσεις και πρώιμο κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Η συμπτωματολογία εμφανίζεται  45-160 ημέρες μετά την μόλυνση από τον ιό. Ασυμπτωματική νόσηση δεν είναι σπάνια. Σε ποσοστό έως 90%, αυτοθεραπεύεται μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα (~4 εβδομάδες). Σπανιότατα, εκδηλώνεται με την κεραυνοβόλο μορφή, που καταλήγει σε θάνατο, αν δεν γίνει μεταμόσχευση.

 Είναι πιθανό να οδηγήσει σε χρόνια ηπατίτιδα με αποτέλεσμα (χωρίς κατάλληλη θεραπεία) να εξελιχθεί σε χρόνια εξελισσόμενη ηπατοπάθεια. Αυτό συμβαίνει σε ποσοστό 2-10% στους ενήλικες και σε μεγαλύτερο ποσοστό στα παιδιά. Ενδεχομένως όμως μετά την μόλυνσή από τον ιό, το άτομο  να παραμείνει ασυμπτωματικός φορέας, ο οποίος, ενώ δεν παρουσιάζει συμπτώματα, μπορεί να μεταδώσει τον ιό σε άλλα άτομα. Σε σπανιότερες περιπτώσεις εκδηλώνεται αναζωπύρωση της εμπύρετης φλεγμονής.

 Η μόλυνση από HBV αποτελεί σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας, προσβάλλοντας άτομα όλων των ηλικιών. Από τα 2 δισεκατομμύρια ανθρώπους που έχουν μολυνθεί παγκοσμίως, περισσότεροι από 350 εκατομμύρια, έχουν χρόνια λοίμωξη. Οι πάσχοντες από χρόνια βαριά φλεγμονή (χρόνια ενεργό ηπατίτιδα) κινδυνεύουν να καταλήξουν σε κίρρωση του ήπατος και ηπατοκυτταρικό καρκίνο, επιπλοκές που είναι υπεύθυνες για 1 εκατομμύριο θανάτους ετησίως.

3. Ηπατίτιδα C  (Hepatitis C Virus, HCV )

Ο ιός της ηπατίτιδας C αποτελεί ένα από τα συχνότερα αίτια χρόνιας ηπατικής νόσου παγκοσμίως. Στην Ελλάδα ο επιπολασμός της χρόνιας HCV λοίμωξης υπολογίζεται ότι είναι 1,5-2%. Αν και η επίπτωση της HCV λοίμωξης έχει ελαττωθεί μετά τα τέλη της δεκαετίας του 1980, πολλές παλαιές περιπτώσεις παραμένουν αδιάγνωστες και οι αριθμοί των ασθενών με χρόνια ΗCV λοίμωξη αναμένεται να αυξηθούν σημαντικά εντός της επόμενης δεκαετίας.

 Ο HCV μεταδίδεται κυρίως παρεντερικά και η χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών αποτελεί σήμερα το συχνότερο τρόπο διασποράς του. Η οξεία HCV λοίμωξη είναι ασυμπτωματική στην πλειονότητα των περιπτώσεων, αλλά μεταπίπτει σε χρονιότητα σε 60-80% των ασθενών. Η πλειονότητα (> 90% ) των ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη αναπτύσσουν χρόνια ηπατίτιδα. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν κίρρωση του ήπατος (20-30% εντός 20ετίας) με ηπατική ανεπάρκεια και /ή ηπατοκυτταρικό καρκίνο.

 Η θεραπεία με τα καινούργια φάρμακα μετά το 2014, δεν βασίζεται μόνο στο συνδυασμό πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης- άλφα και ριμπαβιρίνης, αλλά και στη χρήση αναστολέων πρωτεασών δεύτερης γενιάς και αναστολέων πολυμερασών. Σαφώς έχει δειχθεί, ότι οι νέες θεραπείες, βελτιώνουν τις υπάρχουσες ηπατικές βλάβες και αναστέλλουν την εξέλιξη της χρόνιας ηπατίτιδας C  προς  κίρρωση.

4. Ηπατίτιδα  D  (Hepatitis D Virus, HDV)

Ο ιός της ηπατίτιδας D συνδέεται επιδημιολογικά με τον ιό της ηπατίτιδας Β και απαιτεί την παρουσία του τελευταίου για την εκδήλωση λοίμωξης. Μεταδίδεται κυρίως με επαφή με μολυσμένο αίμα (μεταγγίσεις αίματος, χρήση ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών), με σεξουαλική επαφή και από μολυσμένη μητέρα στο νεογνό της κατά τη διάρκεια του τοκετού. Ομάδες υψηλού κινδύνου αποτελούν οι χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών, οι ομοφυλόφιλοι άνδρες, οι ασθενείς σε αιμοκάθαρση, οι σεξουαλικοί σύντροφοι πασχόντων και τα νεογνά μολυσμένων μητέρων.  Η ηπατίτιδα D εκδηλώνεται ως :

-συνλοίμωξη, δηλαδή ταυτόχρονη λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Β, που σχετίζεται με σοβαρή οξεία νόσηση και αυξημένο κίνδυνο (2-20%) ανάπτυξης οξείας ηπατικής ανεπάρκειας

-επιλοίμωξη, δηλαδή εμφάνιση οξείας ηπατίτιδας D σε χρόνιους φορείς ηπατίτιδας Β. Η επιλοίμωξη είναι πιο συχνή από τη συνλοίμωξη και οδηγεί πιο συχνά σε χρόνια ηπατίτιδα D και κίρρωση. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την ηπατίτιδα D. Οι περισσότερες περιπτώσεις συλλοίμωξης αυτοϊώνται, ενώ ασθενείς με επιλοίμωξη χρειάζονται θεραπεία με ιντερφερόνη, όταν είναι πλέον ξεκάθαρο ότι έχουν χρόνια ηπατίτιδα D. 

 Ο μόνος τρόπος πρόληψης έναντι του ιού της ηπατίτιδας D είναι ο εμβολιασμός για την ηπατίτιδα Β, ενώ σε ήδη χρόνιους φορείς ηπατίτιδας Β θα πρέπει να συστήνεται αποφυγή συνηθειών υψηλού κινδύνου για λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας D (π.χ. αποφυγή χρήσης ενδοφλέβιων απαγορευμένων ουσιών).

5. Ηπατίτιδα  E ( Hepatitis E Virus, HEV )

Η ηπατίτιδα Ε είναι υπεύθυνη για επιδημίες που συμβαίνουν σε αναπτυσσόμενες χώρες, ενώ είναι σπάνια στη Δυτική Ευρώπη και Αμερική. Μεγάλες επιδημίες έχουν περιγραφεί σε χώρες της Δυτικής Ασίας, Βόρειας και Κεντρικής Αφρικής και Κεντρικής Αμερικής. Η μετάδοση της γίνεται, όπως και στην ηπατίτιδα Α, με την κοπρανο-στοματική οδό και σχετίζεται με συνθήκες πτωχής υγιεινής και κατανάλωση μολυσμένου νερού και τροφής. Έχει περίοδο επώασης 15-60 ημέρες, είναι λιγότερο μεταδοτική σε σχέση με την ηπατίτιδα Α και δεν οδηγεί σε χρονιότητα. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται στη κύηση, λόγω του αυξημένου ποσοστού οξείας ηπατικής ανεπάρκειας που μπορεί να προκαλέσει.

Στις ομάδες υψηλού κινδύνου περιλαμβάνονται οι ταξιδιώτες στις περιοχές που ήδη αναφέρθηκαν. Η τήρηση των κανόνων υγιεινής, όπως και στην ηπατίτιδα Α, αποτελεί το μοναδικό τρόπο προστασίας

6. Ηπατίτιδα  G ( Hepatitis G Virus, HGV )

Η ιογενής ηπατίτιδα G είναι παρεμφερής, αλλά διακριτή από την HCV λοίμωξη. Ανακαλύφθηκε πρόσφατα όταν άνθρωποι ανέπτυξαν ηπατίτιδα μετά από μετάγγιση αίματος που δεν μπορούσε να προκληθεί από κάποιο γνωστό ιό ηπατίτιδας. Ο HGV μπορεί να προκαλέσει είτε ελαφριάς μορφής οξεία ηπατίτιδα ή μια επιμένουσα φλεγμονή (15-30% των προσβεβλημένων ενηλίκων). Αυτό σημαίνει ότι ένα μεγάλο ποσοστό ( 70-85%) των προσβεβλημένων ατόμων είναι δυνατό να απαλλαγεί εντελώς από την ιαιμία. Είναι αδιευκρίνιστο εάν ο HGV προκαλεί κλινική ηπατίτιδα και οι μελέτες δείχνουν ότι ο ιός G από μόνος του δεν μπορεί να προκαλέσει σημαντική ηπατοπάθεια. Η HGV λοίμωξη έχει περίοδο επώασης που κυμαίνεται μεταξύ 3 έως 20 εβδομάδων.

Εξ αιτίας του γεγονότος ότι δεν έχει ακόμα πλήρως τεκμηριωθεί η σχέση μεταξύ του ιού της ηπατίτιδας G και της πρόκλησης ηπατοπάθειας οι πληροφορίες σχετικά με την κλινική εικόνα της νόσου είναι σχετικά περιορισμένες. Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν προκάλεσε συμπτώματα παρεμφερή με αυτά που προκαλούνται από άλλους τύπους ηπατίτιδας, αν και κάποιοι ασθενείς που έχουν προσβληθεί, εμφανίζουν συμπτώματα που θυμίζουν γρίπη.

2. Βακτηριακές Λοιμώξεις

Σοβαρή ηπατική φλεγμονή με σοβαρά κλινικο-εργαστηριακά παθολογικά ευρήματα μπορεί να εκδηλωθεί και κατά τη διαδρομή οξειών βακτηριακών λοιμώξεων, όπως η  λεπτοσπείρωση, βρουκέλλωση, πυρετός Q, φυματίωση, ρικετσιώσεις, τα ηπατικά αποστήματα και η οξεία χολόσταση, με τη διαφορά ότι οι λοιμώξεις αυτές, εφ’ όσον αποδράμουν, σπανίως καταλείπουν χρόνια ηπατοπάθεια.

3. Παρασιτικές Λοιμώξεις

Πολλά πρωτόζωα και έλμινθες κατά την πρόκληση νόσου στον άνθρωπο μπορεί να επηρεάσουν την ηπατική λειτουργία, σπανίως όμως προκαλούν χρόνια ηπατοπάθεια. Η μόνη παρασιτική νόσος που οδηγεί σε κίρρωση είναι η σχιστοσωμίαση.

Οι  Λοιμώξεις στη Διαδρομή Χρόνιας Ηπατοπάθειας (& Κίρρωσης)

1. Επιδημιολογικά Στοιχεία

Οι βακτηριακές λοιμώξεις αποτελούν συχνό πρόβλημα και προκαλούν μεγάλη νοσηρότητα και θνητότητα στους κιρρωτικούς ασθενείς τελικών σταδίων. Η επίπτωση των βακτηριακών λοιμώξεων σε κιρρωτικούς ασθενείς είναι ιδιαίτερα υψηλή, συγκρίνοντας το γενικό  ποσοστό (5-7%) λοίμωξης σε νοσηλευόμενους ασθενείς, με το ποσοστό λοίμωξης (32-34%)στους νοσηλευόμενους με κίρρωση^9,11 .

Σύμφωνα με πολλές μελέτες, το 30-50% των κιρρωτικών έχουν λοίμωξη κατά την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο και 15-35% την αναπτύσσουν κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους.¹² Η εστία της λοίμωξης δεν μπορεί να εξακριβωθεί στο 57,1% των περιπτώσεων. Περίπου 10-80% των ασθενών με οξεία ηπατική ανεπάρκεια υφίστανται λοίμωξη, με τη θνητότητα να ανέρχεται στο 10-37%¹³.

Γενικά, η θνητότητα σε κιρρωτικούς ασθενείς με λοίμωξη και χωρίς, κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους αναφέρεται σε 30% και 6% αντίστοιχα, πράγμα που σημαίνει ότι η λοίμωξη είναι κακός προγνωστικός δείκτης. Πιο συγκεκριμένα, η λοίμωξη είναι απευθείας υπεύθυνη για το 30-50% των θανάτων κιρρωτικών ασθενών. Συγκεκριμένα οι μισοί από τους κιρρωτικούς ασθενείς πεθαίνουν μέσα σε 2 χρόνια από την διάγνωση, στις περισσότερες περιπτώσεις από επιπλοκές όπως  η κιρσορραγία, που συχνά ακολουθείται από λοιμώξεις και εγκεφαλοπάθεια. Σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό, η θνητότητα από τις λοιμώξεις είναι 20πλάσια σε περίπτωση κίρρωσης. Η κλινική υποψία λοίμωξης πρέπει να είναι ιδιαίτερα υψηλή μια και η μοναδική ένδειξη μπορεί να είναι μια επιδείνωση της κλινικής εικόνας του ασθενούς, προοδευτική εγκεφαλοπάθεια και έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.

Από τις πιο συχνές βακτηριακές λοιμώξεις που παρατηρούνται σε αυτή την κατηγορία ασθενών⁶⁵ είναι η αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα (ΑΒΠ) σε ποσοστό 7-25%, οι λοιμώξεις ουροποιητικού σε ποσοστό 12-20%, οι λοιμώξεις αναπνευστικού σε ποσοστό 6-15% και η βακτηριαιμία σε 4-9%.  Η λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα και η μηνιγγίτιδα είναι λιγώτερο συχνά παρατηρούμενες. Οξείες ιογενείς λοιμώξεις επίσης έχουν μεγάλη επίπτωση και κυρίως από τους ιούς εποχικής γρίπης Α/Β (Η_ν Ν_ψ)¹⁴.

Συγκεκριμένες ομάδες παθογόνων μπορούν να προκαλέσουν λοίμωξη σε κιρρωτικούς ασθενείς¹⁴. Θετικές καλλιέργειες ευρίσκονται σε ποσοστό 50-70% των λοιμώξεων. Yπάρχουν σημαντικές διαφορές στο φάσμα των παθογόνων ανάλογα με τη φύση της λοίμωξης, με τα gram (-) να κυριαρχούν στην αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα (ΑΒΠ) και στις λοιμώξεις ουροποιητικού. Τα gram (-) Enterobacteriaceae spp. έχουν αναγνωριστεί σαν η κύρια αιτία σήψης και σηπτικής καταπληξίας στους κιρρωτικούς με κυρίαρχο το Ε.coli.

Παρόλο που τα gram (-) παθογόνα ήταν τα κυρίως υπεύθυνα για την πλειοψηφία των λοιμώξεων τη δεκαετία του ’80, το πρότυπο έχει αλλάξει από τότε. Τα gram (+) είναι τώρα υπεύθυνα για ένα σημαντικό ποσοστό λοιμώξεων (60%), που εκδηλώνονται κυρίως    ενδονοσοκομειακά. Θεωρείται ότι η χρήση αντιβιοτικών έναντι gram (-) καθώς και η αυξημένη χρήση επεμβατικών διαδικασιών συνοδευόμενη από ενοφθαλμισμό με gram (+) στελέχη, έχει οδηγήσει σε αυτή την αλλαγή¹⁴. Aπό τα gram (+) παθογόνα, συχνότερα είναι ο Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae. Ο S. aureus έχει βρεθεί ότι είναι το συχνότερο αίτιο λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας ανάμεσα σε αυτούς τους ασθενείς και ο δεύτερος συχνότερος μικροοργανισμός που προκαλεί βακτηριαιμία σε ασθενείς με τελικού σταδίου ηπατική νόσο, που βρίσκονται σε λίστα αναμονής για μεταμόσχευση. Σε σύγκριση με λοιμώξεις που προκαλούνται από άλλους μικροοργανισμούς, οι σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερο βαθμό υποτροπής. Η θνητότητα στους ασθενείς που έχουν προσβληθεί από σταφυλόκοκκο είναι μεγαλύτερη⁸. Η συχνότερη λοίμωξη που προκαλείται από αυτόν είναι η βακτηριαιμία, που εύκολα εξελίσσεται σε σήψη, εξηγώντας και τη μεγαλύτερη θνητότητα σε αυτή την ομάδα¹⁵. Για λοιμώξεις από την κοινότητα τα gram (-) εξακολουθούν να εμφανίζουν το μεγαλύτερο ποσοστό⁶⁵ (~60%), ακολουθούμενα από gram (+) σε ποσοστό ~35%.

Οι λοιμώξεις από αναερόβια είναι σπάνιες, ενώ όχι ιδιαίτερα συχνές (~ 15% ) είναι  οι μυκητικές λοιμώξεις¹⁶. Οι τελευταίες (κυρίως από Candida spp) σχετίζονται με παρατεταμένη νοσηλεία στο νοσοκομείο και κατάχρηση αντιμικροβιακών⁶⁸ , ιδιαίτερα σε προχωρημένη ηπατική ανεπάρκεια. Οι μυκητικές λοιμώξεις αυξάνουν ακόμη  περισσότερο τη θνητότητα στους κιρρωτικούς ασθενείς.

2. Παθογένεια των Λοιμώξεων στην Κίρρωση

Το ανοσολογικό σύστημα των ασθενών που πάσχουν από χρόνια ηπατική νόσο παρουσιάζει πολλές διαταραχές όπως: μειωμένη κυτταρική ανοσολογική απάντηση, μειωμένη οψωνινοποιητική δραστηριότητα, μείωση του συμπληρώματος και δυσλειτουργία του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος^17,65. Αυτές οι διαταραχές σε συνδυασμό με φαρμακολογικούς και μηχανικούς παράγοντες καθιστούν τους ηπατοπαθείς πιο επιρρεπείς σε λοιμώξεις^{18, 19, 20}.

Οι ανοσολογικές διαταραχές σε ασθενείς με κίρρωση είναι πολλές και ποικίλες. Αυτές αφορούν τόσο τη χυμική όσο και την κυτταρική ανοσία⁶¹. Aρχικά, η καταστροφή της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής του ήπατος, μέσω διάχυτης ίνωσης, καταλήγει σε μείωση παραγωγής του συμπληρώματος, με αποτέλεσμα ελλιπή οψωνινοποίηση²². Επίσης, η καταστροφή του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος καταλήγει σε μειωμένη ικανότητα του ήπατος για κάθαρση των παθογόνων που φτάνουν εκεί από το σύστημα της πυλαίας²³. Παρόλο που το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα είναι διασκορπισμένο σε όλο το σώμα, το 90% αυτού εντοπίζεται στο ήπαρ, όπου τα κύτταρα Kuppfer και τα ενδοθηλιακά κολποειδικά κύτταρα είναι τα βασικά συστατικά του ^24,25. H ειδική σημασία του συστήματος οφείλεται στο γεγονός ότι αποτελεί την πρώτη γραμμή άμυνας μέσω της φαγοκυτταρικής κάθαρσης των βακτηρίων και ενδοτοξινών που φτάνουν στο ήπαρ από το γαστρεντερικό σωλήνα μέσω της πυλαίας φλέβας. Είναι αποδεδειγμένο  ότι οι κιρρωτικοί ασθενείς δείχνουν αξιοσημείωτη καταστολή της λειτουργίας του δικτυοενδοθηλιακου συστήματος. Αυτό είναι αποτέλεσμα: 1) της διαφυγής του αίματος εκτός του ήπατος, συνεπώς και της φαγοκυτταρικής δράσης των κυττάρων του συστήματος που εντοπίζεται στα αστεροειδή και 2) της μείωσης του αριθμού και της εξασθένησης της λειτουργίας των κυττάρων Kuppfer²⁶. Ο κίνδυνος για λοίμωξη είναι ευθέως ανάλογος με το βαθμό δυσλειτουργίας του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος.

Μεγάλο ποσοστό των κιρρωτικών ασθενών παρουσιάζει σημαντική διαταραχή στη  λειτουργικότητα των πολυμορφοπύρηνων. Η πιο συχνή διαταραχή είναι μια αξιοσημείωτη μείωση της χημειοταξίας, πιθανότατα προκαλούμενης από την παρουσία στον ορό των ηπατοπαθών, ουσιών ικανών να παρεμποδίζουν την μετανάστευση των λευκοκυττάρων²⁷. Ακόμα περισσότερο η φαγοκυτταρική και βακτηριοκτόνος ικανότητα των ουδετεροφίλων έχει βρεθεί μειωμένη σε πολλούς κιρρωτικούς αρρώστους²⁸.

Οι κιρρωτικοί συχνά υποβάλλονται σε διαγνωστικές και θεραπευτικές διαδικασίες που μπορεί να μεταβάλλουν τους φυσικούς φραγμούς άμυνας και να αυξάνουν κατά αυτόν τον τρόπο τον κίνδυνο για λοίμωξη. Τέτοιες διαδικασίες είναι η ενδοσκοπική σκληροθεραπεία¹, η τοποθέτηση ενδοηπατικών πυλαιοσυστηματικών stents κ.α. Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των λοιμώξεων σε αυτούς τους ασθενείς είναι η υψηλή επίπτωση αυτών που προκαλούνται από εντερικούς μικροοργανισμούς. Έχει αποδειχθεί ότι η εντερική χλωρίδα ευθύνεται για το 62% των λοιμώξεων. Συμπερασματικά, στην κίρρωση οι αλλαγές που συμβαίνουν στους φραγμούς άμυνας σαν αποτέλεσμα των διαφόρων διαδικασιών, επιτρέπουν στα παθογόνα να διέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία.

Αλλαγές στην εντερική χλωρίδα²⁹ μπορεί να διευκολύνουν τη μετακίνηση από την εντερική δεξαμενή στη κυκλοφορία του αίματος και να προκαλέσουν λοίμωξη. Επίσης, η καταστροφή της εντερικής διαπερατότητας, η βακτηριακή επικράτηση και/ή η διαταραχή στην ανοσολογική άμυνα του ξενιστή ευνοούν τη βακτηριακή διαμετακίνηση (Εικόνα 3), που ορίζεται ως η μετακίνηση βακτηρίων από το εντερικό επιθήλιο στους τοπικούς λεμφαδένες και σε έξω-λεμφαδενικές θέσεις³⁰. Στους ηπατοπαθείς η μετακίνηση αυτή είναι ιδιαίτερα αυξημένη. Σε ασθενείς σταδίου C κατά Child- Pugh, ανέρχεται στο 30%, έναντι του 8% που παρατηρείται σε ασθενείς σταδίου Β και 3% σε σταδίου Α. Παρά το γεγονός οτι η βακτηριακή διαμετακίνηση δεν είναι η μόνη πηγή σήψης στην κίρρωση, ωστόσο είναι μια σημαντική οδός εισόδου των βακτηρίων σε στείρα διαμερίσματα του κιρρωτικού ασθενούς ³¹. Η βακτηριακή μετακίνηση αφορά όχι μόνο στα παθογόνα αλλά και τα προϊόντα τους, όπως οι ενδοτοξίνες, που διασπείρονται από τους μεσεντέριους λεμφαδένες και σε άλλα όργανα ³².

Η βακτηριακή διαμετακίνηση γίνεται κλινικά σημαντική όταν προκαλεί καταστάσεις, όπως είναι  η αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα, η βακτηριαιμία αλλά και μετεγχειρητικές λοιμώξεις³³.

Ο κίνδυνος λοίμωξης αυξάνει σε σχέση με το βαθμό ηπατικής ανεπάρκειας και οι ασθενείς σταδίου C κατά Child-Pugh παρουσιάζουν αυξημένη επιρρέπεια σε λοιμώξεις³⁴. Η χαμηλή λευκωματίνη του ορού/ασκιτικού αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα εμφάνισης αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας μέσω μείωσης της κολλοειδωσμωτικής πίεσης, με αποτέλεσμα την αύξηση συλλογής υγρού στην περιτοναϊκή κοιλότητα και κατά συνέπεια τη δημιουργία συνθηκών που ευνοούν την εμφάνιση αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας^{35, 36}.

Η αιμορραγία των κιρσών και γενικότερα η αιμορραγία από το γαστρεντερικό σύστημα αποτελεί ισχυρό προδιαθεσικό παράγοντα λοίμωξης³⁷. Έχει αναφερθεί ότι 30-65% των ασθενών με αιμορραγία υπέστησαν λοίμωξη μέσα σε 4-5 ημέρες μετά την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο, με θνητότητα που ανέρχεται στο 39%.

Επίσης αντιστρόφως, η λοίμωξη προδιαθέτει σε εμφάνιση αιμορραγίας και σε υποτροπή αυτής³⁸. Προκειμένου να ερμηνευθεί η επιρρέπεια των κιρρωτικών ασθενών με αιμορραγία πεπτικού στις λοιμώξεις^39,40 έχει προταθεί ότι η βακτηριακή διαμετακίνηση ενισχύεται, είτε από την αυξημένη βλεννογονική διαπερατότητα μέσω της ισχαιμίας της σχετιζόμενης με την εντερική αιμορραγία, είτε από τη βακτηριακή υπερ-ανάπτυξη μέσω της παρουσίας αίματος στο γαστρεντερικό σωλήνα ^41,42. Έτσι συνιστάται η έγκαιρη έναρξη προφυλακτικής χορήγησης αντιβιοτικών (βλ.κατωτέρω) στους κιρρωτικούς που εισάγονται στο νοσοκομείο λόγω αιμορραγίας^{43, 44}.

Οι Συχνότερες Βακτηριακές Λοιμώξεις στους Κιρρωτικούς Ασθενείς 

Παρακάτω περιγράφονται οι συχνότερες λοιμώξεις που παρατηρούνται στους πάσχοντες από κίρρωση ήπατος (σταδίων > Α, κατά Child -Pugh):

1. Αυτόματη Βακτηριακή Περιτονίτιδα

Η αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα (ΑΒΠ) είναι μια συχνή και σοβαρή επιπλοκή των ασθενών με κίρρωση και ασκίτη. Η εμφάνιση ΑΒΠ σε κιρρωτικούς που εισάγονται στο νοσοκομείο κυμαίνεται μεταξύ 10 -30%. Περίπου οι μισές περιπτώσεις υφίστανται κατά την εισαγωγή του ασθενή στο νοσοκομείο και οι άλλες μισές αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους. Η θνητότητα της ΑΒΠ ανέρχεται σε 32%.

Πρόκειται για λοίμωξη που προκαλείται από την επιμόλυνση του ασκιτικού υγρού, η οποία λαμβάνει χώρα σε περίπτωση προχωρημένης ηπατικής νόσου^45,46. Ο όρος αυτόματη χρησιμοποιείται για τη διάκρισή της από την χειρουργική περιτονίτιδα⁴⁷.

Τα συνήθη συμπτώματα της ABΠ είναι πυρετός, κοιλιακό άλγος, αλλαγές στο επίπεδο συνείδησης και ειλεός, ενώ μπορεί να είναι και ασυμπτωματική. Είναι σχεδόν πάντα μονομικροβιακή λοίμωξη με τα συνηθέστερα παθογόνα: Ε.Coli και κατά δεύτερο λόγο την Klebsiella spp. και τον Streptococcus spp. που συνολικά ευθύνονται για τα ¾ των περιπτώσεων. Η πρόγνωση της εξαρτάται από την έγκαιρη αναγνώρισή της και την αποτελεσματική θεραπεία της ^48,49.

Το κλειδί για την επιτυχή θεραπεία της ΑΒΠ είναι η χρήση του κατάλληλου αντιβιοτικού και η κατανόηση της παθογένειας της λοίμωξης. Η παρουσία υψηλού βαθμού υποψίας είναι αναγκαία  για να οδηγήσει (στο ΤΕΠ) στην εκτέλεση γρήγορης διαγνωστικής παρακέντησης και ανάλυσης του ασκιτικού υγρού. Το όριο για τη διάγνωση της ΑΒΠ είναι αριθμός ΠΜΠ ασκιτικού, μεγαλύτερος από 250κυτ/mm³ (ανεξαρτήτως των θετικών καλλιεργειών) ενώ η υψηλότερη ειδικότητα επιτυγχάνεται στα 500κυτ/mm³.

Η θεραπεία περιλαμβάνει τη χρήση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών που αναμένεται να καλύψουν την τυπική βακτηριακή χλωρίδα που σχετίζεται με την περιτονίτιδα. Αντιμικροβιακό φάρμακο πρώτης εκλογής είναι η κεφοταξίμη σε δόση 2gr ενδοφλέβια κάθε 8 ώρες για 5 ημέρες. Το αντιβιοτικό αυτό βασίζεται σε μελέτες αποτελεσμάτων των καλλιεργειών του ασκιτικού υγρού. Για τη κεφτριαξόνη επίσης αναφέρεται υποχώρηση της ΑΒΠ στο 100%.  Άλλα αντιβιοτικά (για ανεπίπλεκτη ΑΒΠ αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό, οφλοξασίνη pos) είναι λιγότερο μελετημένα.  Πρόσφατα, η χορήγηση ενδοφλέβιας αλβουμίνης⁵³ και αντιβιοτικών για την αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα έχει δείξει τη μείωση της ανάπτυξης αζωθαιμίας και της θνητότητας της σχετιζόμενης με τη νόσο και τη νοσηλεία ^54,55. Η χρήση λευκωματίνης σε ασθενείς με βακτηριακή περιτονίτιδα μειώνει τον κίνδυνο της νεφρικής έκπτωσης. Η νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα παρατηρείται στο ένα τρίτο των ασθενών με αυτόματη περιτονίτιδα και είναι πιθανότατα αιμοδυναμικής φύσεως. Ασθενείς με κίρρωση και ασκίτη έχουν κυκλοφορικές διαταραχές χαρακτηριζόμενες από περιφερική αγγειοδιαστολή, υπόταση, υψηλή καρδιακή παροχή, μειωμένο δραστικό όγκο αίματος και ενεργοποίση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η νεφρική ροή και η σπειραματική διήθηση διατηρούνται σε αυτούς τους ασθενείς μέσω αντισταθμιστικής ενεργοποίησης αγγειοδιασταλτικών παραγόντων ιδιαίτερα προσταγλανδινών. Η θεραπεία με λευκωματίνη αποτρέπει αυτήν την παρατηρούμενη κυκλοφορική ανεπάρκεια και έτσι επιτυγχάνεται αποφυγή της νεφρικής έκπτωσης και μείωση του ποσοστού πρώιμων θανάτων σε ασθενείς με κίρρωση ⁵⁶. Η αποτυχία θεραπείας της λοίμωξης συμβαίνει σε ποσοστό 10% και συνδέεται με πτωχή πρόγνωση και με νοσοκομειακή θνητότητα της τάξης του 50-80%.

Η πιο μελετημένη μορφή προφύλαξης περιλαμβάνει την εκλεκτική μόνο για gram (-) παθογόνα, αποστείρωση του εντέρου με την από του στόματος χορήγηση κινολόνης (νορφλοξασίνη)⁵⁰. Όλοι οι ασθενείς με κίρρωση και γαστρεντερική αιμορραγία θα πρέπει να λαμβάνουν νορφλοξασίνη 400gr x1 (ή IV κεφτριαξόνη 1grx1) για μια εβδομάδα μετά την αιμορραγία^51,52. Αυτοί οι ασθενείς που επιζούν από το πρώτο επεισόδιο περιτονίτιδας θα πρέπει να θεραπεύονται με νορφλοξασίνη 400mg ημερησίως μέχρι που ο κίνδυνος για αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα να εξαφανισθεί τελείως, είτε λόγω της θεραπείας του ασκίτη, είτε λόγω μεταμόσχευσης του ήπατος. Τέλος προτείνεται χημειοπροφύλαξη για τους ασθενείς με χαμηλή ολική πρωτεΐνη (< 1,5 gr/dl) στο ασκιτικό υγρό. Όμως η χρήση της κινολόνης επί μακρόν συνδέεται αφενός με ανάπτυξη παθογόνων ανθεκτικών στις κινολόνες και αφ’ ετέρου με λοιμώξεις από gram (+) σε ποσοστό 79%.

2. Λοιμώξεις Ουροποιητικού

Σημαντικά αυξημένη συχνότητα των λοιμώξεων του ουροποιητικού έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με αλκοολισμό και ηπατική νόσο γενικότερα, με επίπτωση σχεδόν διπλάσια από αυτή του γενικού πληθυσμού (15-20% των νοσηλευόμενων κιρρωτικών ασθενών)⁵⁷. Ο πυρετός είναι το κύριο σύμπτωμα της νόσου, αν και οι κιρρωτικοί μπορεί να εμφανίσουν σοβαρή λοίμωξη και επί απουσίας πυρετού. Επίσης πολλές ουρολοιμώξεις σε κιρρωτικούς μπορεί να είναι ασυμπτωματικές και αυτό που ανευρίσκεται είναι μόνο βακτηριουρία⁵⁸ σε ένα μεγάλο ποσοστό περιπτώσεων. Παρόλα αυτά ακόμα και σε αυτή την περίπτωση δεν πρέπει να υποεκτιμάται ο ρόλος τους στη πρόκληση βακτηριαιμίας.

H αυξημένη επίπτωση των ουρολοιμώξεων στην κίρρωση παραμένει ανεξήγητη. Το φύλο είναι ισχυρός προδιαθεσικός παράγοντας για εμφάνιση λοίμωξης στο ουροποιητικό. Η επίπτωση είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες κατά 4 φορές. Όπως και στους μη κιρρωτικούς, έτσι και στους κιρρωτικούς αυτοί με καθετήρα έχουν αυξημένη πιθανότητα να αναπτύξουν λοίμωξη ουροποιητικού. Ισχυρός προδιαθεσικός παράγοντας είναι και ο βαθμός ηπατικής ανεπάρκειας, αφού η επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας συνδέεται με αυξημένη επίπτωση βακτηριουρίας. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η επίπτωση των λοιμώξεων του ουροποιητικού δεν φαίνεται να σχετίζεται με την ηλικία⁵⁹.

Η πλειοψηφία των λοιμώξεων του ουροποιητικού στους κιρρωτικούς προκαλείται από Gram(-) βακτήρια όπως Ε.coli και Klebsiella spp. Έτσι παρόλο που συστήνεται πάντα καλλιέργεια ούρων για την απομόνωση του παθογόνου και την εύρεση της in vitro ευαισθησίας, σε περιπτώσεις που απαιτείται άμεσα η χορήγηση θεραπείας θα πρέπει να δίνεται μια νεότερη κινολόνη (προυλιφλοξασίνη, οφλοξασίνη, σιπροφλοξασίνη) ή η παλιότερη αλλά δραστική κοτριμοξαζόλη (αλλά πάντα μετά από έλεγχο G-6-PD και μετά από αντιβιόγραμμα γιατί στην Ελλάδα υπάρχει αντοχή του E.Coli της κοινότητας στη κορτιμοξαζόλη ~25%), μια και αυτοί οι παράγοντες επιτυγχάνουν υψηλές συγκεντρώσεις στα ούρα. Άλλα είδη αντιβιοτικών που μπορεί να χρησιμοποιηθούν είναι η αμοξικιλλίνη με κλαβουλανικό οξύ ή μια κεφαλοσπορίνη.

3. Βακτηριαιμία

Η βακτηριαιμία με εξέλιξη σε σηπτικό σύνδρομο, παρατηρείται σε ασθενείς με ηπατική κίρρωση, όχι όμως τόσο συχνά όσο οι άλλες λοιμώξεις. Ο πυρετός αποτελεί κυρίαρχο σύμπτωμα της⁶⁰. Η επίπτωση της βακτηριαιμίας αυξάνει όσο αυξάνει η ηλικία του αρρώστου και η σοβαρότητα της ηπατικής νόσου. Μάλιστα σε διάφορες μελέτες έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με θετικές καλλιέργειες αίματος παρουσιάζουν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα λευκωματίνης και παράταση του χρόνου προθρομβίνης συγκριτικά με ασθενείς με αρνητικές καλλιέργειες αίματος.

Οι πιο συχνές εστίες -αιτίες- βακτηριαιμίας είναι οι λοιμώξεις του αναπνευστικού και ουροποιητικού συστήματος, οι λοιμώξεις του χοληφόρου δένδρου και η αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα. Τα βακτήρια εισέρχονται στη κυκλοφορία και λόγω της μειωμένης   φαγοκυτταρικής ικανότητας, μπορούν ταχέως να προκαλέσουν σήψη. Πολλές φορές έχει προηγηθεί γαστρεντερική αιμορραγία, η οποία μπορεί να παραμείνει αδιάγνωστη. Τα gram (-) παθογόνα, κατέχουν την πρώτη θέση (75%) με κυρίαρχα το E.coli και την Klebsiella pneumοniae⁶¹. Τα gram (+) απομονώνονται λιγότερο συχνά και από αυτά κυρίαρχα είναι ο Streptococcus spp και ο Staphylococcus aureus. Βακτηριαιμία από Pseudomonas aeroginosa δεν αναφέρεται συχνά αλλά πρέπει να καλύπτεται το ενδεχόμενο, επί λοίμωξης χοληφόρων ή σε γνωστό αποικισμό.

Η βακτηριαιμία είναι μια σοβαρή λοιμώδης επιπλοκή της κίρρωσης που αυξάνει κατά πολύ τη θνητότητα⁶². Κατά συνέπεια, η καλλιέργεια αίματος είναι απαραίτητη σε κιρρωτικό άρρωστο με πυρετό ή υποθερμία, προκειμένου να γίνει έγκαιρη διάγνωση της πιθανότητας αυτής και άρα η γρήγορη αντιμετώπισή της με αντιμικροβιακή αγωγή⁶³. Η τελευταία πρέπει να χορηγείται ακόμα και όταν υπάρχει υποψία βακτηριαιμίας, μια και η παρουσία της αποτελεί κακό προγνωστικό σημείο³⁰.

4. Πνευμονία

Η πνευμονία της κοινότητας είναι η τρίτη πιο συχνή λοίμωξη σε άτομα με κίρρωση  μετά από την ΑΒΠ και τις ουρολοιμώξεις. Επίσης είναι συχνή σε άτομα που κάνουν κατάχρηση οινοπνεύματος. Ο Streptococcus  pneumoniae είναι ο παθογόνος παράγοντας στις περισσότερες λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος. Παρόλα αυτά, ένας μεγάλος αριθμός περιπτώσεων πνευμονίας προκαλούνται από άλλους παθογόνους παράγοντες που εντοπίζονται κυρίως στην περιοχή του φάρυγγα, ιδιαίτερα αναερόβια βακτήρια ή από gram (-) και κυρίως από τον Haemophillus influenza και Klebsiella pneumoniae. Όλοι αυτοί οι μικροοργανισμοί σε συνδυασμό με το Μycoplasma pneumoniae ή και την Legionella spp. θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν επιλέγουμε εμπειρική θεραπεία για το κατώτερο αναπνευστικό σύστημα σε ασθενείς με κίρρωση. Σε αυτές τις περιπτώσεις ένα προτεινόμενο σχήμα θα μπορούσε να περιλαμβάνει μια μακρολίδη σε συνδυασμό με κάποιο από τα ακόλουθα αντιβιοτικά: κεφοταξίμη, κεφτριαξόνη, αμοξικιλλίνη-κλαβουλανικό οξύ ή ακόμη και ερταπενέμη.

Η νοσοκομειακή πνευμονία προκαλείται κυρίως από gram (-) βακτήρια και σταφυλόκοκκους. Kάποιες παρεμβάσεις ή κλινικές καταστάσεις όπως η τοποθέτηση τραχειοστόματος, το ταμπονάρισμα του οισοφάγου σε περίπτωση αιμορραγίας ή και η ηπατική εγκεφαλοπάθεια είναι ξεκάθαρα προδιαθεσικοί παράγοντες για την ανάπτυξη πνευμονίας σε κιρρωτικούς ασθενείς. Παρόλο που η ταυτοποίηση του υπεύθυνου παράγοντα στη νοσοκομειακή πνευμονία είναι πολύ σημαντική για την επιλογή του αντιβιοτικού σχήματος, η εμπειρική χορήγηση μιας κεφαλοσπορίνης τρίτης γενιάς (π.χ. κεφοταξίμη) θα πρέπει να αποτελεί πρώτης εκλογής επιλογή. Σε περίπτωση υποψίας εισρόφησης, θα πρέπει να προστίθεται κλινδαμυκίνη στην αντιβιοτική αγωγή.

5. Λοιμώξεις Μαλακών Μορίων

Το χρόνιο οίδημα και η αυξημένη βακτηριακή διαμετακίνηση που παρατηρείται σε κιρρωτικούς, προδιαθέτει στην εμφάνιση λοιμώξεων μαλακών μορίωνοι οποίες παρατηρούνται σε ποσοστό περίπου 11%. Οι λοιμώξεις μαλακών μορίων και ιδιαίτερα η λεμφαγγειίτιδα των κατώτερων άκρων και του κατώτερου κοιλιακού τοιχώματοςείναι σχετικά συχνά σε κιρρωτικούς ασθενείς με οίδημα ή/και ασκίτη. Παρόλο που ο Staphylococcus aureus και ο Streptococcus pyogenes είναι οι πιο συχνοί παθογόνοι μικροοργανισμοί, τα Enterobacteriaceae spp. και τα αναερόβια μπορεί να επιπλέξουν αυτές τις λοιμώξεις. Η κυτταρίτιδα είναι η πιο συχνά παρατηρούμενη λοίμωξη. Η νεκρωτική απονευρωσίτιδα εκδηλώνεται συχνά σε κιρρωτικούς και προκαλείται από gram (+) και αναερόβια μικρόβια.

Η κλοξακιλλίνη θα πρέπει να αποτελεί πρώτης εκλογής αντιβιοτικό για ασθενή της κοινότητας. Η αμοξικιλλίνη-κλαβουλανικό οξύ μαζί με κλυνδαμυκίνη αποτελούν επίσης  ορθή εμπειρική θεραπεία. Για πολυθεραπευόμενους ασθενείς καλές επιλογές είναι: βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη, δαπτομυκίνη, λινεζολίδη.

6. Ενδοκαρδίτιδα

Προσβάλλει με μέτρια συχνότητα (10%) τους  κιρρωτικούς ασθενείς και αναπτύσσεται σε ένα κατά τα άλλα φυσιολογικό ενδοκάρδιο. Oι gram (+) κόκκοι κυρίως Streptococcus viridans, Εnterococcus bovis, Staphylooccus aureus είναι οι πιο συχνοί παθογόνοι μικροοργανισμοί. Αλλά και η πιθανότητα ενδοκαρδίτιδας προκαλούμενης από Enterobacteriaceae spp. δεν θα πρέπει να παραγνωρίζεται. Η εμπειρική θεραπεία που συνιστάται σε αυτές τις περιπτώσεις περιλαμβάνει αμπικιλλίνη και γενταμυκίνη ( ισχύουν οι γενικές συστάσεις).

7. Βακτηριακό Εμπύημα

Οι κιρρωτικοί ασθενείς με υδροθώρακα μπορεί να αναπτύξουν αυτόματο βακτηριακό εμπύημα. Η παθογένεια αυτής της κλινικής οντότητας φαίνεται να είναι η ίδια με αυτή της αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας μια και τα βακτήρια που απομονώνονται είναι ακριβώς τα ίδια. Γι’ αυτό και οι ασθενείς με αυτόματο βακτηριακό εμπύημα μπορούν να λάβουν τα ίδια αντιβιοτικά όπως στην ΑΒΠ.

8 Λοιμώξεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

Σχετικά ασυνήθεις στο κιρρωτικό πληθυσμό, αλλά η επίπτωση μπορεί να υποεκτιμάται,  λόγω της συχνής διάγνωσης της εγκεφαλοπάθειας. Η θνητότητα είναι μεγάλη και μπορεί να φθάσει στο 80%  σε ασθενείς  σταδίου C κατά Child-Pugh.

Χαρακτηριστικό παθογόνο αίτιο (έως το 50%) των λοιμώξεων του ΚΝΣ στους αλκοολικούς ασθενείς, είναιη Listeria monocytogenes,  ενώ επίσης συχνά παθογόνα αίτια αναφέρονται ο Streptococcus pneumoniae και από τα gram(-) τα E.coli και Klebsiella pneumoniae .Η άμεση εμπειρική αγωγή πρέπει να περιλαμβάνει κεφτριαξόνη + αμπικιλλίνη+ βανκομυκίνη( ↑ δόσεις ) ± ριφαμπικίνη ± δεξαμεθαζόνη.

Πρόληψη & Αντιμικροβιακή Χημειοπροφύλαξη

Η πρόληψη των λοιμώξεων στηρίζεται στους εμβολιασμούς που με πολλές μελέτες και μεταναλύσεις, έχουν θεμελιωθεί σαν κατάλληλη και εφαρμοστέα πρακτική. Απαραίτητοι εμβολιασμοί: α) Έναντι εποχικής γρίπης, ανά έτος, β) Αντιπνευμονιοκοκκικό εμβόλιο (13-δύναμο συνεζευγμένο άπαξ και τουλάχιστον μετά από 2μηνο-6μηνο και το 23-δύναμο πολυσακχαριδικό, ανά 5ετία), γ) Τριπλό Τe- Diphth- acytPe , δ) Έναντι HBV και HAV, εφόσον είναι αρνητικός ο αντισωματικός/αντιγονικός  έλεγχος. Επίσης μπορούν να γίνουν  εμβόλια ΜΜR και έναντι μηνιγγιτιδόκοκκου και κατά περίπτωση όλα τα εμβόλια από ζώντες μικροργανισμούς (εκτός από τους μεταμοσχευθέντες).

Η αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη είναι αποτελεσματική στην αποφυγή βακτηριακών λοιμώξεων σε ειδικούς πληθυσμούς κιρρωτικών.⁶³ Σε ασθενείς με αιμορραγία από το γαστρεντερικό μικρής διάρκειας προφυλακτική θεραπεία με φθοριοκινολόνες, όχι μόνο αποτρέπει τις βακτηριακές λοιμώξεις, αλλά βελτιώνει και την επιβίωση. Η χρήση των αντιμικροβιακών όμως πρέπει να είναι συνετή, επειδή η αλόγιστη χορήγησή τους μπορεί να καταλήξει σε μικροβιακή αντοχή με καταστροφικές συνέπειες. Τα χορηγούμενα αντιβιοτικά θα πρέπει να αλλάζουν σύμφωνα με την in vitro ευαισθησία των παθογόνων ή να δίνονται εμπειρικά σε περίπτωση αρνητικών καλλιεργειών ⁶⁴.

Κριτήρια για χημειοπροφύλαξη είναι α) Η αιμορραγία από το γαστρεντερικό  β) ≥  1 (ένα) επεισόδιο βακτηριακής περιτονίτιδας. γ) Χαμηλή πρωτεΐνη ασκιτικού υγρού (<1,5 gr/dl) και πτωχή ηπατική λειτουργία, που αυξάνουν τον κίνδυνο για περιτονίτιδα. Η χημειοπροφύλαξη σε ασκίτη με λεύκωμα > 1,5 gr/dl, χωρίς να έχει προηγηθεί αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα δεν συνιστάται.

Συμπεράσματα

α) Οι χρόνιοι ηπατοπαθείς αποτελούν ιδιαίτερη ομάδα ασθενών με ελλιπή ανοσιακή απάντηση β) Οι βακτηριακές λοιμώξεις από τις συχνότερες αιτίες νοσηλείας, άρσης αντιρρόπησης και θανάτου στους χρόνιους ηπατοπαθείς ασθενείς γ) Ο κίνδυνος βακτηριακών λοιμώξεων από πολυανθεκτικά στελέχη (MDR) σε πολυ-νοσηλευόμενους  ηπατοπαθείς, αυξάνει την πιθανότητα επιδείνωσης της ηπατικής λειτουργίας  δ) Ο ρόλος  της  πρόληψης είναι σημαντικός στην ειδική αυτή κατηγορία ασθενών   (ενημέρωση, εμβόλια, κανόνες  ευ ζην).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Yoneyama Keiichiro et al., Risk factors for infections in cirrhotic patients with and without
2. Heidelbaugh J et. al., Cirrhosis and chronic liver failure Diagnosis and evaluation. American Family Physician, Part I, 2006; 74: 756-762.
3. Albillos A, Hera Ad Ade L, Reyes E, Monserrat J, Muñoz L, Nieto M, Prieto A, Sanz E, Alvarez-Mon M. Tumor necrosis factor-alpha expression by activated monocytes and altered T-cell homeostasis in ascetic alcoholic cirrhosis: amelioration with norfloxacin. J Hepatol. 2004 Apr; 40 Suppl 4: 624.
4. Αλεξοπούλου Αλ. Ο ρόλος των λοιμώξεων στην κίρρωση, Eισήγηση,Eκπαιδευτική Hμερίδα, 2006: σελ. 53-60.
5. Conn HO, Atterburv CE. Cirrhosis. In: Schiff L, Schiff ER, eds. Diseases of the liver. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, 1993; 875-934.
6. Joel J. Heidelbaugh et. al., Cirrhosis and chronic liver failure. Complications and treatment. American Family Physician, part II, 2006; 74: 765-776.
7. Abraldes JG, et al. Τhe treatment of acute variceal bleeding, J Clin Gastroenterology, 41(suppl. 3): S312-317, (2007).
8. U Thalheimer et.al. Infection, coagulation and variceal bleeding in cirrhosis. Gut. 2005; 54: 556-563.
9. Bunchorntavakul C et al. Bacterial infections other than spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis, World J. Hepatology 2012; 4: 158-168.
10. Guadalupe Garcia et.al, Prevention and treatment of infections in patients with cirrhosis, Clinical Gastroenterology. 2007 vol. 21: 77-93.
11. Riaz Q Gill & Richard K Sterling, Acute Liver Failure. J Clin. Gastroenterology, 2001; 33(3): 191-198
12. Leber B. et al. Infectious Complications of Acute and Chronic Liver Disease. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 33: 80-95.
13. Bernard Campillo et al. Nosocomial spontaneous bacterial peritonitis and bacteremia in cirrhotic patients : Impact of isolate types on prognosis and characteristis of infection. CID, 2002; 35: 1-9-134.
14. G Tessier G et al. Abstract. Bacterial and fungal infection in acute liver failure. 1986.
15. Yang YY et al. Bacterial infections in patients with cirrhosis. Clin Med Ass 2005 Oct; 68: 447-451.
16. 18  Navasa M. et.al, Bacterial infections in liver disease, Semin liver Dis. 1997; 17: 323-333.
17. Navasa M, Fernandez J, Rodes J. Bacterial infections in liver cirrhosis. Ital J Gastroenterol Hepato 1999; 31: 616–625.
18. Navasa M. Bacterial infections in cirrhosis. Liver international. 2004: 277-280.
19. Wasmuth HE, Kunz D, Yagmur E, Timmer-Stranghoner A, Vidacek D, Siewert E, et al. Patients with acute on chronic liver failure display “sepsis-like” immune paralysis. J Hepatol 2005; 42: 195-201.
20. Γερμενής Αναστάσιος, Ιατρική Aνοσολογία 2000: σελ 125-139.
21. Marilyn G et al. Cirrhosis as a risk factor for Sepsis and Death: Analysis of the national hospital discharge survey. Chest 2003; 124: 1016-1020.
22. Navasa M. Bacterial infections in patients with cirrhosis: reasons, comments and suggestions, suppl, pg 41-48.
23. Papp M. et  al. Bacterial infections in liver cirrhosis. Orv Hetil. 2007 Mar 4; 148: 387-395.
24. Smedsrod B, De Bleser PJ, Braet Fet al. Cell biology of liver endothelial and Kupffer cells. Gut 1994; 11: 1509-1516.
25. McGovern BH, Golan Y, Lopez M, Pratt D, Lawton A, Moore G, Epstein M, Knox TA. The impact of cirrhosis on cd4 t cell counts in HIV Seronegative patients. Clin Infect Dis 2007 Feb 1; 44 Suppl 3: 431-437.
26. Μπαλτόπουλος Γ. Εντατική Θεραπεία και Λοιμώξεις, Aθήνα 2004:  σελ. 103-104,119,122.
27. Garcia Guadelupe et.al, Gut microflora in the pathogenesis of the complications of cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004; 18: 353-372.
28. Guarner C. et al. Bacterial translocation and its consequences in patients with cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005; 17: 27-31.
29. Fica A. Diagnosis, management and prevention of infections in cirrhotic patients. Rev Chilena Infectol. 2005; 22: 63-74.
30. Lin RS, Lee FY, Lee SD, et al. Endotoxaemia in patients with chronic liver diseases: relationship to severity of liver diseases, presence of esophageal varices and hyperdynamic circulation. J Hepatology. 1995; 12: 162–169.
31. Wong F. et al. Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club. Gut. 2005; 54: 718-725.
32. Gonzalez Alonso et al. Physiopathology of bacterial translocation and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. Gastroenterology Hepatology, 2007; 30:78-84.
33. Cirera I, Bauer TM, Navasa M, et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J Hepatology 2001; 34: 32–37.
34. Frances R et al. Bacterial DNA activates cell mediated immune response and nitric oxide overproduction in peritoneal macrophages from patients with cirrhosis and ascites. Gut 2004; 53: 860-864.
35. Vivas S, Rodriguez M, Palacio A, et al. Presence of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients
36. Goulis J, Armonis A, Patch D, et al. Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology 1998; 27: 1207–1212.
37. Delvone Almeida et al. Comparative study of bacterial infection prevalence between cirrhotic patients with and without upper gastrointestinal bleeding. Braz J Infect Dis. 2001; 5: 136-142.
38. Husova L et.al. Bacterial infection and acute bleeding from upper gastrointestinal tract in patients with liver cirrhosis, Hepatogastroenterology. 2005; 52: 1488-1490.
39. Borzio M. et al. Bacterial infections in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study. Digestive Liver Dis 2001; 33: 41-48.
40. Boursier J et.al. Infection and variceal bleeding in cirrhosis. Gastroenterol. Clin. Biol. 2007; 31: 27-38.
41. Albillos A et al. Preventing first hemorrhage in cirrhosis. J Clin Gastroenterology, 41(10 suppl. 3): S305-311, (2007).
42. Fernandez J, Navasa M, Gomez C, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 14-19.
43. Karel J. Van Erpecum. Scan. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis. J Gastroenterology. 2006; 41, suppl. 243: 79-84
44. Sheer TA & Runyon BA. Spontaneous Bacterial Peritonitis. Dig. Dis.2005; 23: 39-46.
45. Fernandez J. et.al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis, Hepetology. 2002 Jan; 35: 140-148.
46. Donald J & Hillebrand MD. Spontaneous Bacterial Peritonitis. Current Science, 2002; 5: 479-489.
47. Rev Esp Enferm Spontaneous bacterial peritonitis in patients with hepatic cirrhosis: evaluation of a treatment protocol at specialised units. Abstract, Dig. 2002; 94: 473-481.
48. Almeida D, Parana R. Current aspects of antibiotic prophylaxis for upper gastrointestinal bleeding in cirrhosis patients, Braz J Infect Dis. 2002; 6: 266-8
49. Bernard B, Grange JD, Khac EN, et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinalbleeding: a metaanalysis.Hepatology 1999; 29: 1655–1661.
50. Bleichner G, Boulanger R, Squara P, et al. Frequency of infections in cirrhotic patients presenting with acute gastrointestinal haemorrhage. Br J Surg1986; 73: 724–726.
51. Fernandez Javier et al. Effect of intravenous albumin on systemic and hepatic hemodynamics and vasoactive neyrohormonal systems in patients with cirrhosis and  spontaneous bacterial peritonitis. J Hepatology. 2004; 41: 384-390.
52. Borzio M, Salerno F, Piantoni L, et al. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study. Dig Liver Dis 2001; 33: 41–48.
53. 55. Christou L. et.al, Bacterial infection-related morbidity and mortality in cirrhosis, Am J Gastroenterology. 2007; 102: 1510-1517.
54. Salerno F. et al. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56: 1310-1318 5. Baillieres, Bacterial infections complicating liver disease. Clin Gastroenterology. 1989; 3: 187-210
55. Rita de Cassia Reis Cruz. et al. Urinary tract infections in non-hospitalised patients with cirrhosis and no symptoms of urinary tract infection: a case series study Τhe Br J of Infectious Dis. 2006; 10: 380-383
56. Bernard B, Cadranel J, Valla D. Prognostic significance of bacterial infections in bleeding cirrhotic patients. Gastroenterology 1995; 108: 1828–1834.
57. Jean-Francois Cadranel et al. Prevalence and risk factors of bacteriuria in cirrhotic patients: a prospective case control multicentre study in 244 patients. J Hepatology 1999; 31: 464-468.
58. Rabinovitz M et al. Bacteriuria in patients with cirrhosis. J Hepatology, 1992; 16: 73-76.
59. Kansenshogaku Zasshi. Clinical study on bacteremia in patients with liver cirrhosis, abstract, 1996; 70(5): 456-462.
60. Kuo CH et al. Bacteremia in patients with cirrhosis of the liver, Liver 1991; 11: 334-339.
61. Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent JL, Moreau R. Severe sepsis in cirrhosis. Hepatology 2009; 50 Suppl 6: 2022-2033.
62. 63. Almdal T et al., Bacteriemia in patients suffering from cirrhosis. Infection  is independently associated with early mortality and failure to control bleeding. Dig Dis Sci 2001; 46: 2752–2757.
63. Guadalupe Garcia et.al. Bacterial infections in cirrhosis: treatment and prophylaxis. Journal of Hepatology 2005; S85-S92.
64. Taneja S, Dhiman R. Prevention and management of bacterial infections in cirrhosis. Inter J of Hepatology. 2011; 30: 158-164.
65. Marzano A, et al. Clinical impact of A/H1N1/09 influenza in patients with cirrhosis: experience from a nosocomial cluster of infection. J Med Virol 2013; 85: 1-7.
66. Chinmaya Kumar Bal et al. Influenza A/H1N1/09 Infection in patients with cirrhosis has a poor outcome: a case series. Ind Jour of Gastrenterology. March 2014; 33: 178-182.
67. Plessier et al. Coagulation disorders in patients with cirrhosis and severe sepsis. Liver International. 2003; 6: 440-448.