Κορτικοστεροειδή και Εγχείρηση

Corticosteroids and Surgery

Τα κορτικοστεροειδή και τα βιολογικώς ενεργά συνθετικά παράγωγά των διαφέρουν όσον αφορά τις μεταβολικές (γλυκοκορτικοειδή) και ηλεκτρολυτικές (αλατοκορτικοειδή) δραστηριότητες. Αυτοί οι παράγοντες χρησιμοποιούνται σε φυσιολογικές δόσεις για θεραπεία αποκαταστάσεως όταν η ενδογενής παραγωγή είναι διαταραγμένη. Επιπρόσθετα, επειδή τα γλυκοκορτικοειδή δραστικώς καταστέλλουν τη φλεγμονή, χρησιμοποιούνται σε διάφορες φλεγμονώδεις και αυτοάνοσες νόσους και αποτελούν μία πολύ συχνά αναγραφόμενη τάξη χρησιμοποιούμενων φαρμάκων.

Οι επιδράσεις των κορτικοστεροειδών είναι πολυάριθμες και διαδεδομένες και περιλαμβάνουν επιδράσεις στον μεταβολισμό των υδατανθράκων, πρωτεϊνών, λιπών, διατήρηση του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών και διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του καρδιαγγειακού συστήματος, ανοσολογικού συστήματος, του νεφρού, σκελετικών μυών, του ενδοκρινικού συστήματος και του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, τα κορτικοστεροειδή εμπλουτίζουν τον οργανισμό με την ικανότητα να ανθίστανται σε καταστάσεις καταπονήσεως όπως βλαπτικά ερεθίσματα και περιβαλλοντολογικές αλλαγές.

Η παραγωγή των κορτικοστεροειδών ευρίσκεται υπό τον έλεγχο του άξονος υποθαλάμου-υπόφυση. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η ημερήσια παραγωγή των ενδογενών γλυκοκορτικοειδών, κυρίως κορτιζόλης, είναι περίπου 10-12mg. Σε περιπτώσεις οξείας φυσικής ή ψυχολογικής καταπονήσεως (stress) ενεργοποιείται ο άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (ΗΡΑ) με αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων της κορτικοτροπίνης (ACTH) και κορτιζόλης του όρου. Η καταπόνηση ασκεί τις επιδράσεις της δια της διεγέρσεως του υποθαλάμου για την απελευθέρωση ACTH με την έκκριση της εκκριτικής φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης και αργινίνης-βαζοπρρεσίνης (AVP) να είναι οι πλέον σημαντικές.

Η εγχείρηση είναι ένας από τους πλέον ισχυρούς ενεργοποιητές του ΗΡΑ άξονος. Ο βαθμός ενεργοποιήσεως του ΗΡΑ εξαρτάται από αμφότερα τον τύπο της εγχειρήσεως και τους αναισθητικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγχειρήσεως.³ Τα επίπεδα της κορτιζόλης τυπικώς αυξάνονται από δύο έως δέκα μετά την επαγωγή της αναισθησίας, κατά τη διάρκεια της εγχειρήσεως και την μετεγχειρητική περίοδο πρωτοπαθώς ως απάντηση στο άλγος.⁴ Τα μέγιστα επίπεδα της ACTH και κορτιζόλης παρατηρούνται στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο, ειδικότερα μετά την αντίστροφη αναισθησία και αφαίρεση του ενδοτραχειακού σωλήνα (30 λεπτά μετά την αφαίρεση).^3,4 Όπως με οποιοδήποτε καταπόνηση, η επεισοδιακή απελευθέρωση της κορτιζόλης παραμένει ανέπαφη, αλλά το εύρος της επεισοδιακής απελευθερώσεως είναι αυξημένο. Η αυξημένη συγκέντρωση της κορτιζόλης στο πλάσμα μπορεί μερικώς να οφείλεται στους φραγείς υποδοχής και στα νωτιαία αντανακλαστικά τα οποία αποστέλλουν σήμα στον υποθάλαμο της ιστικής βλάβης συνοδού του τύπου της εγχειρήσεως.⁴ Υπάρχει αξιολόγηση μεταβλητότητα στην αύξηση εκκρίσεως της κορτιζόλης μεταξύ των ατόμων που υποβάλλονται σε εγχείρηση. Αυτή η μεταβλητότητα μερικώς οφείλεται στην συνακόλουθη χρήση φαρμάκου, την ηλικία και την συνυπάρχουσα νόσο.

Γενικότερα, η έκκριση της κορτιζόλης είναι ανάλογη του βαθμού της χειρουργικής καταπόνησεως:⁵

Η βασική έκκριση της κορτιζόλης από τον φλοιό των επινεφριδίων είναι περίπου 8-10mg/ημερησίως.
Κατά τη διάρκεια μικράς εγχειρήσεως ή νόσου, η έκκριση της κορτιζόλης αυξάνεται περίπου σε 50mg/ημερησίως.
Ασθενείς υποβαλλόμενοι σε μεγαλύτερη χειρουργική καταπόνηση (π.χ. υφολική κολεκτομή) έχουν μεγαλύτερες απαντήσεις κορτιζόλης (75-100mg/ημερησίως) που ομαλοποιούνται την πέμπτη μετεγχειρητική ημέρα.

Σε περιπτώσεις σοβαράς καταπονήσεως (όπως στο μεγάλο τραύμα) η έκκριση της κορτιζόλης μπορεί να φτάσει τα 200 έως 500mg/ημερησίως, αλλά έκκριση κορτιζόλης μεγαλύτερη των 200mg/ημερησίως τις πρώτες 24ώρες μετά την εγχείρηση είναι σπανία.⁵
Γενικότερα, η συγκέντρωση της κορτιζόλης στο φυσιολογικό μετά την εγχείρηση αρχικώς χαρακτηρίζεται από αυξημένη συγκέντρωση της ACTH και κορτιζόλης τους πλάσματος (τις πρώτες 24ώρες), ακολουθούμενη από την δεύτερη φάση (48-72 ώρες) κατά την οποία οι συγκεντρώσεις της ACTH του πλάσματος είναι χαμηλές και οι αυξημένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης του πλάσματος οι οποίες πιθανώς εξαρτώνται από το σύστημα υποθάλαμος-υπόθεση.⁵

Επιπρόσθετα του χειρουργικού τραύματος, την απάντηση του άξονος ΗΡΑ μπορεί να επηρεάσουν αναισθητικά φάρμακα (π.χ. ετιμοδάτη) και τεχνικές.³
Τα εξωγενή κορτικοστεροειδή ασκούν αρνητικό έλεγχο ανατροφοδοτήσεως του ΗΡΑ άξονος δια καταστολής της CRH εκκρίσεως και, συνεπώς, της ACTH εκκρίσεως. Αυτά προκαλούν την φλοιοεπινεφριδιακή ατροφία και απώλεια της κριτικής ικανότητας της κορτιζόλης.⁵

Η χρονία εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών είναι συχνός λόγος για την καταστολή του ΗΡΑ άξονος προκαλούμενης καταστολής του φλοιού των επινεφριδίων. Τα εξωγενή κορτικοστεροειδή όταν χορηγούνται καταστέλλουν τον φυσιολογικό ημερήσιο ρυθμό όπως επίσης η καταπόνηση συνοδεύεται με αύξηση της ACTH. Αυτό ειδικότερα παρατηρείται όταν η δόση των εξωγενών κορτικοστεροειδών υπερβαίνει τα φυσιολογικά επίπεδα. Η καταστολή του ΗΡΑ άξονος μπορεί να παραταθεί για περισσότερα του ενός έτους μετά τη σειρά θεραπείας με κορτικοστεροειδή.⁶ Η πιθανότητα της καταστολής του ΗΡΑ άξονος μετά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή καθορίζεται από τη δόση και διάρκεια της θεραπείας. Όθεν, η μεγαλύτερη δόση και μεγαλύτερη διάρκεια καταστέλλουν σε υψηλότερο βαθμό τον ΗΡΑ άξονα και αυτό εξηγεί το γεγονός ότι γιατί η δεξαμεθαζόνη παρά το γεγονός ότι έχει υψηλότερες αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις δεν χρησιμοποιείται για παρατεταμένη διάρκεια. Για την αποφυγή της καταστολής του ΗΡΑ άξονος συνίσταται η μικρότερη αποτελεσματική δόση και εναλλακτική ημερήσια θεραπεία όταν αυτή είναι πρόσφορη. Ο κίνδυνος καταστολής του ΗΡΑ άξονος είναι χαμηλός με τα τοπικά και εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.⁶

Τα κορτικοστεροειδή ταξινομούνται σύμφωνα με τη διάρκεια δράσεώς των ως ακολούθως:

Βραχείας δράσης με διάρκεια δράσεως ολιγότεροι των 12ώρων: Κορτιζόλη και κορτιζόνη
Διάμεσης δράσης με διάρκεια δράσης 12-36 ώρες: Πρεδνιζολόνη, πρεδνιζόνη και τριαμσιλόνη
Μακράς δράσεως με διάρκεια δράσεως μεγαλύτερης των 36ωρών: Δεξαμεθαζόνη και βεκλομεθαζόνη

Κατά τη διάρκεια της περιόδου 1950, οι ασθενείς εθεωρούνται ότι ήταν υψηλού κινδύνου φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας όταν ελάμβαναν υψηλές δόσεις των κορτικοστεροειδών πέριξ της περιεγχειρητικής περιόδου, η οποία βασίστηκε σε αναφερθείσες περιπτώσεις ασθενών που ανέπτυξαν επινεφριδιακή κρίση διαγνωσθείσα χωρίς βιοχημική κατοχύρωση της φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας.⁶ Περαιτέρω μελέτες συνεπέραναν ότι αν και η φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια μπορεί να παρατηρηθεί σε στεροειδικούς εξαρτώμενους ασθενείς υποβαλλόμενους σε εγχείρηση, η κλινική παρουσίαση παραμένει άγνωστη.⁷ Τέσσερις δεκαετίες αργότερα, η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας έδειξε μόνον 3 περιπτώσεις από 57 κατά τις οποίες παρατηρήθηκε θάνατος ή υπόταση που ήταν σαφώς συνυφασμένη με την επινεφριδιακή κρίση σε ασθενείς με μακράς διαρκείας κορτικοστεροειδή θεραπείας.⁸
Προκειμένου να διαπιστωθεί η κατάλληλη περιεγχειρητική stress δόση του κορτικοστεροειδούς για χρόνιους χρήστες κορτικοστεροειδών αυτό οδήγησε στην πραγματοποίηση διαφόρων μελετών. Εφόσον η “stress δόση” των κορτικοστεροειδών για αποκατάσταση είναι ενδιαφέρουσα, τυπικώς η υπερφυσιολογική δόση των 100mg κάθε 8ώρες έχει πρακτικώς εισαχθεί ως θεραπεία αποκαταστάσεως για τις τελευταίες έξι δεκαετίες.⁹ Πλέον προσφάτως, έχει αυξηθεί την ανησυχία ότι τα συμπληρωματικά κορτικοστεροειδή στην προεγχειρητική περίοδο μπορεί να έχουν πτωχότερες μετεγχειρητικές εκβάσεις καθόσον αυτή μπορεί να συνοδεύεται με υπεργλυκαιμία, λοιμώδεις επιπλοκές, φλεβική θρομβοεμβολή, πτωχή ίαση του χειρουργικού τραύματος και αυξημένη διάρκεια παραμονής.^10,11 Επειδή οι κλινικές οδηγίες ελλείπουν, οι ιατροί που αντιμετωπίζουν αυτή την πρόκληση θα πρέπει να ισοζυγίζουν τον κίνδυνο της φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας στην περιεγχειρητική περίοδο με τον κίνδυνο των μετεγχειρητικών επιπλοκών που σχετίζονται με τα κορτικοστεροειδή.^10-18

Συστάσεις: Ένα συνηθισμένο θέμα είναι κατά πόσον οι ασθενείς που είναι σε μακράς διαρκείας κορτικοστεροειδή θεραπεία χρειάζονται ή όχι περιεγχειρητικώς συμπλήρωμα με stress δόση. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η stress δόση είναι αναγκαία μόνο όταν ο ΗΡΑ άξονας είναι κατεσταλμένος. Πάντως, τα διατιθέμενα δεδομένα υποδηλώνουν ότι αυτές οι δόσεις είναι υπερβολικές και μη απαραίτητες στις περισσότερους ασθενείς.

Η τρέχουσα προσέγγιση για τον προσδιορισμό της καλύψεως με κορτικοστεροειδή βασίζεται στο ιστορικό λήψεως κορτικοστεροειδών του ασθενούς και την πιθανότητα καταστολής του ΗΡΑ άξονα, όπως επίσης τον τύπο και διάρκεια της εγχειρήσεως. Ο χρόνος της αναρρώσεως της φυσιολογικής επινεφριδιακής λειτουργίας μετά τη διακοπή των κορτικοστεροειδών ποικίλλει από ολίγες ημέρες έως αρκετούς μήνες. Το καλύτερο σχήμα συνίσταται στην υπόθεση ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή εντός τριών μηνών της εγχειρήσεως έχουν ορισμένο βαθμό καταστολής του ΗΡΑ άξονας.

Η δόση του κορτικοστεροειδούς χαμηλότερη εκείνης που προκαλεί καταστολή του ΗΡΑ άξονος είναι δύσκολο να προβλεφθεί. Ορισμένοι ασθενείς που λαμβάνουν πέραν των φυσιολογικών δόσεων της πρεδνιζόνης (5mg/ημερησίως μακράς διαρκείας, 7,5-10mg/ημερησίως για ένα μήνα, περισσότερο 20mg/ημερησίως για μία εβδομάδα ή υψηλές δόσεις των άλλων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών) για διάφορες καταστάσεις μπορεί να δείχνουν ένδειξη καταστολής του ΗΡΑ άξονος.

Όταν χρησιμοποιείται περιεγχειρητικώς συμπληρωματικά κορτικοστεροειδές, οι δόσεις θα πρέπει να είναι παράλληλες της φυσιολογικής απαντήσεως του φυσιολογικού επινεφριδιακού αδένος στη χειρουργική καταπόνηση, παρέχοντας μόνον βραχείας διάρκειας αναπλήρωση. Ανάλογα με τη δόση που λαμβάνει ο ασθενής προ της εγχειρήσεως και τον τύπο της χειρουργικής παρεμβάσεως, το ακόλουθο πρόγραμμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί:

Στην περίπτωση της μικρής εγχειρήσεως σε ασθενή που λαμβάνει περισσότερο τον 10 mg/ημερησίως πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμο), η χορήγηση 25-100 υδροκορτιζόνης κατά την επαγωγή είναι επαρκής. Μετεγχειρητικώς, οι ασθενείς ξαναρχίζουν τη συνήθη δόση του κορτικοστεροειδούς την επόμενη ημέρα.
Στην περίπτωση μεγάλης εγχειρήσεως, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται 100mg υδροκορτιζόνης κάθε 8 ώρες για 24 ώρες κατά την ημέρα της εγχειρήσεως, ακολούθως η δόση της πρεδνιζόνης θα πρέπει να ελαττώνεται ταχέως (π.χ. 50% την ημέρα, κάτω της συνήθους δόσεως κορτικοστεροειδούς). Η από του στόματος θεραπεία με το κορτικοστεροειδές θα πρέπει να αρχίζει όταν οι γαστρεντερικές λειτουργίες επανέλθουν.
Στις περιπτώσεις των περιπατητικών παρεμβάσεων, χορηγείται υδροκορτιζόνη 100mg ενδοφλεβίως/ενδομυϊκώς κατά την έξοδο μαζί με την αναγραφή για την ταχεία αποκατάσταση της πρεδνιζόνης ή επανάληψη της προηγούμενης δόσης του κορτικοστεροειδούς.
Ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή δόση του κορτικοστεροειδούς για ανοσοκαταστολή θα πρέπει να την διατηρήσουν κατά την διάρκεια της περιεγχειρητικής περιόδου. Για παράδειγμα, για τον ασθενή που λαμβάνει 60mg πρεδνιζόνης ημερησίως, συνίσταται η παρεντερική χορήγηση υδροκορτιζόνης σε δόση 250-300mg μέχρις ότου ασθενής ξαναρχίσει την φυσιολογική δόση από το στόμα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

McKay LI, Cidlowski J. Physiologic and pharmacologic effects of corticosteroids. B.C. Decker 2003.
Williams DM. Clinical Pharmacology of corticosteroids. Respir Care 2018; 655-670.
Jabbour SA. Steroids and the surgical patient. Med Clin North Am 2011; 85: 1311-1317.
Widmer IE, Puder JJ, Koning C, et al. Cortisol response in the relation to severity of stress and illness. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90: 4579-4586.
Crown A, Lightman S. Why is the management of glucocorticoid deficiency still controversial: a review of the literature. Clin Endocrinol 2005; 63: 483-492
Coursin DB, Wook KE. Corticosteroid supplementation for adrenal insufficiency. JAMA 2002; 287: 236-240.
Lewis L, Robinson RF, Yee J, et al. Fatal adrenal cortical insufficiency precipitated by surgery during prolonged continuous cortisone treatment. Ann Intern Med 1953; 39: 116-126.
Shaikh S, Verna H, Yadav N, et al. Applications of steroid in clinical practice: A review. Int Scholarly Res Network 2012; Article ID 985495, doi:10.5402/2012/985495.
Salem M, Tainsh RE Jr, Bromberg J, Lonaux DL, Chernow B. Perioperative glucocorticoid coverage: A reassessment 42 years after emergence of a problem. Ann Surg 1994; 219: 416-425.
Shaw M, Mandell BF. Perioperative management of selected problems in patients with rheumatic diseases. Rheum Clin North Am 1999; 25: 623-638.
Toner AJ, Ganeshanathan V, Clan MT, et al. Safety of perioperative glucocorticoids in elective noncardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology 2017; 126: 234-248.
Groleau C, Morin SN, Vantour L, et al. Perioperative corticosteroid administration: a systematic review and descriptive analysis. Perioperative Med 2018; 7: 10-16.
Axelrod L. Perioperative management of patient treated with glucocorticoids. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32: 367-383.
MariK pe, Varon J. Requirement of perioperative stress doses of corticosteroids: a systematic review of literature. Arch Surg 2008; 143: 1222-1226.
Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients with Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. J Arthroplasty 2017; 32: 2628-2638.
Michael M, Auron M. Perioperative immunosuppressive use in patients with rheumatologic disease. J Hiangya Med 2018; 3: 38-43.
Patvardian C, Vuylsteke A. Corticosteroids in adult cardiac surgery – Yet another paper. J Cardiothor Vascul Anesth 2018; 32: 2261-2262.
Chikoti GT, Singh A, Mohta M, Saxena AK. Perioperative “stress dose” of corticosteroid: Pharmacological and clinical perspective. J Anesthisiol Clin Pharmacol 2019; 35: 147-152.
Hamarlian AH, Roman S, Milan S. The management of the surgical patient taking glucocorticoids. UpToDate Feb 2018.