Ικανότητα για Άσκηση και Αιμοδυναμική Απάντηση σε 12,327 Άτομα με Καρδιομεταβολικούς Παράγοντες Κινδύνου που Υποβλήθηκαν σε Δοκιμασία Κόπωσης με Ηλεκτρικό Διάδρομο

Ι. Λεοντσίνης, Ι. Σκούμας, Χ. Χρυσοχόου, Γ. Γεωργιόπουλος, Αικατερίνη Λιόντου, Δημήτρης Σούλης, Κωνσταντίνος Τσιούφης, Χρήστος Πίτσαβος, Δημήτριος Τούσουλης

2ο ΒΡΑΒΕΙΟ_ΚΑΛΥΤΕΡΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ 2017

Περίληψη

Στόχοι: Οι αιμοδυναμικές παράμετροι κατά τη διάρκεια και μετά από τη δοκιμασία κόπωσης φαίνεται να κατέχουν ρόλο στην πρόγνωση καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η παρούσα μελέτη αναζητεί να αξιολογήσει τις ενδεχόμενα διαφορετικές αποκρίσεις στην ικανότητα για κόπωση, την καρδιακή συχνότητα (ΚΣ) και τα επίπεδα αρτηριακής πίεσης (ΑΠ), σε σχέση με παράγοντες κινδύνου για μείζονα καρδιαγγειακή νόσο, μεταξύ ατόμων που υποβάλλονται σε δοκιμασία κόπωσης (ΔΚ).

Μέθοδοι και Αποτελέσματα: 12,327 άτομα, ηλικίας 55±11.8 ετών, υποβλήθηκαν σε ΔΚ, με χρήση του πρωτόκολλου Bruce. Οι παχύσαρκοι συμμετέχοντες εμφάνισαν υψηλότερες τιμές μέγιστης συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ και ΔΑΠ), χωρίς διαφορές στην ΚΣ. Οι διαβητικοί ασθενείς εμφάνισαν αυξημένη ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της εξέτασης (p=0.02) και μειωμένη ανοχή στην κόπωση (p=0.05), αλλά χωρίς διαφορές στη ΔΑΠ ή την ΚΣ. Τα υπερτασικά άτομα έδειξαν υπέρμετρη υπερτασική και χρονότροπη απάντηση και μειωμένη ικανότητα για άσκηση (p<0.001 για όλα). Οι καπνιστές είχαν αυξημένη ΣΑΠ αναφοράς, μέγιστη ΔΑΠ, μέγιστη ΣΑΠ και ΚΣ ανάνηψης καθώς και μειωμένη ανοχή στην κόπωση (p<0.001 για όλα). Για όλες τις υποομάδες υψηλού κινδύνου, η δοκιμασία κόπωσης ήταν συχνότερα θετική. Η ανάλυση με ηλικιακή διαστρωμάτωση αποκάλυψε διαφορετικά πρότυπα: και οι τέσσερις παράγοντες κινδύνου μείωσαν σημαντικά τo μέγιστο METS (μεταβολικό ισοδύναμο) σε άτομα <50 ετών (p<0.05 για όλους), ενώ για συμμετέχοντες μεταξύ 50-69 ετών ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) (p=0.03), η υπέρταση (ΑΥ) (p=0.04) και το κάπνισμα (p=0.01) προέβλεψαν τo METS που επιτεύχθηκε. Για ασθενείς ≥70 ετών, η παχυσαρκία (p=0.006) και η υπέρταση (p=0.02) μείωναν τo μέγιστο METS και την απόκριση ανάνηψης της ΣΑΠ. Σε υποκείμενα χωρίς προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο και αρνητική ΔΚ (7,064 υποκείμενα, μέση ηλικία: 52.4±12.1 έτη, 62.9% άνδρες), η ηλικία, η παχυσαρκία, η ΑΥ και το γυναικείο φύλο αντιστρόφως ανάλογα και ανεξάρτητα προέβλεψαν τo μέγιστο METS.

Συμπεράσματα: Τα άτομα υψηλού κινδύνου εμφάνισαν διαφορετικές αιμοδυναμικές αποκρίσεις όταν υποβλήθηκαν σε ΔΚ, γεγονός που αντικατοπτρίζει ανεξάρτητους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς.

Λέξεις κλειδιά: δοκιμασία κόπωσης, παχυσαρκία, υπέρταση, καρδιακή συχνότητα, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα

Εισαγωγή

Τις τελευταίες δεκαετίες, μεγάλος αριθμός ερευνών μελέτησαν το ρόλο των αιμοδυναμικών παραμέτρων κατά τη διάρκεια και μετά από τη δοκιμασία κόπωσης, πχ απάντηση και αποκατάσταση ΑΠ και ΚΣ, καθώς και την ικανότητα για κόπωση, στην πρόγνωση καρδιαγγειακών επεισοδίων και θνητότητας (1-6). Ιδιαίτερα η δοκιμασία κόπωσης (ΔΚ), είναι αρκετά αντιπροσωπευτική της καθημερινής πρακτικής και έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στην αξιολόγηση της φυσικής κατάστασης, της απόκρισης της ΑΠ, την εφεδρεία των στεφανιαίων αρτηριών, την απόδοση των σκελετικών μυών, τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας, την ισορροπία του αυτόνομου νευρικού συστήματος και την αναπνευστική εφεδρεία^1,2. Τα μοντέλα κινδύνου έχουν αναγνωρίσει το ρόλο των κύριων εδραιωμένων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, όπως κάπνισμα, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) και παχυσαρκίας στη θνητότητα και νοσηρότητα. Καθένας από τους παράγοντες προάγει την αθηροσκλήρωση μέσα από διαφορετικό παθοφυσιολογικό μηχανισμό. Έτσι, η μελέτη μεταβολών στην αιμοδυναμική απάντηση κατά τη ΔΚ μεταξύ των τεσσάρων εδραιωμένων παραγόντων κινδύνου του καρδιαγγειακού, που είναι ο ΣΔ, το κάπνισμα, η αρτηριακή υπέρταση και η παχυσαρκία εμφανίζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον και δεν έχει γίνει αντιληπτή σε βάθος.

Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει της απαντήσεις που παρατηρήθηκαν στην ικανότητα για κόπωση, επίπεδα ΚΣ και ΑΠ, σε σχέση με τους κύριους παράγοντες καρδιαγγειακής νόσου – παχυσαρκία, ΣΔ, ΑΥ και κάπνισμα, μεταξύ ατόμων υψηλού κινδύνου που υποβάλλονται σε ΔΚ.

Μέθοδοι

Δείγμα μελέτης

Είναι μια συγχρονική μελέτη που διενεργήθηκε από τον Ιανουάριο του 2006 μέχρι το Δεκέμβριο του 2014, σε νοσοκομειακό περιβάλλον. Πιο συγκεκριμένα,  12,327 άτομα, ηλικίας 55±11.8 ετών (8,324 άνδρες, 55±12.4 ετών και 4,003 γυναίκες, 56,6±10.4 ετών) που επισκέφτηκαν διαδοχικά το Ίδρυμά μας εντάχθηκαν στη μελέτη και υποβλήθηκαν σε δοκιμασία κόπωσης σε ηλεκτρικό διάδρομο (ΔΚ) σύμφωνα με το κατά Bruce πρωτόκολλο.

Η μελέτη πληροί τους όρους της Διακήρυξης του Ελσίνκι. Η επιτροπή δεοντολογίας που συστάθηκε ενέκρινε το ερευνητικό πρωτόκολλο, και κάθε εξεταζόμενος (ή νόμιμος αντιπρόσωπός του) μετά από σχετική ενημέρωση συναίνεσε για τη συμμετοχή του εγγράφως.

Δοκιμασία κόπωσης και άλλες μετρήσεις

Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε ΔΚ όπως περιγράφεται με λεπτομέρεια στο Συμπληρωματικό Αρχείο, Μέρος Ι. Η ΔΚ προγραμματίστηκε κυρίως εξαιτίας στηθαγχικών ενοχλημάτων ή μη ειδικού θωρακικού άλγους (80%) και αυξημένου εκτιμώμενου καρδιαγγειακού κινδύνου (12%). Μετρήθηκαν επίσης η μεταβλητότητα στην αρτηριακή πίεση και την καρδιακή συχνότητα, η χρονότροπη απάντηση, μαζί με την εκτιμώμενη ικανότητα για κόπωση. Επιπλέον, όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν πλήρες ιατρικό ιστορικό. Στην προσπάθεια να παρέχουμε μία πρόβλεψη του εξατομικευμένου καρδιαγγειακού κινδύνου για τα άτομα που υποβλήθηκαν σε ΔΚ, υπολογίσαμε ένα υποκατάστατο – HellenicSCORE – του πρωτότυπου SCORE που ανέπτυξε η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας για την αξιολόγηση της 10ετούς πιθανότητας για θανατηφόρα καρδιαγγειακά επεισόδια. Το HellenicSCORE (HS) που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη μας, τροποποιεί τις εκτιμήσεις κινδύνου από το SCORE για τον Ελληνικό πληθυσμό, με βάση την τοπική θνητότητα και τον επιπολασμό παραγόντων κινδύνου όπως παρουσιάστηκαν στην επιδημιολογική μελέτη ATTICA. Άτομα με ΣΝ ή ΣΔΙΙ αποκλείστηκαν από τον υπολογισμό του HS.

Στατιστική ανάλυση

Το κάθε δεδομένο εκτίθεται ως μέσος όρος (με τυπική απόκλιση) για τις συνεχείς μεταβλητές και απόλυτος αριθμός (με ποσοστό %) για κατηγορικές μεταβλητές. Οι συνεχείς μεταβλητές ελέγχθηκαν γραφικώς για απόκλιση από την υποτιθέμενη κανονικότητα με τη χρήση ιστογραμμάτων και Q-Q διαγραμμάτων και/ή το τεστ Kolmogorov-Smirnov. Τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων μεταξύ των υποομάδων αντιπαραβλήθηκαν με τη χρήση του στατιστικού ελέγχου t (t-test) για ανεξάρτητα «δείγματα» και του ελέγχου χ2 (chi-squared test) για ονομαστικές μεταβλητές. Μοντέλα πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης (multivariable linear regression models) χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της σχέσης των παραμέτρων ηρεμίας με τους δείκτες ανάκαμψης από τη δοκιμασία κόπωσης. Μικτά γραμμικά μοντέλα με μη δομημένους πίνακες διακύμανσης – συνδιακύμανσης (unstructured variance – covariance matrix) χρησιμοποιήθηκαν στη συνέχεια με σκοπό να εκτιμηθεί η σχέση των βασικών χαρακτηριστικών με την αρτηριακή πίεση και τους χρονότροπους δείκτες κατά τη δοκιμασία κόπωσης. Τα μοντέλα πολλαπλής παλινδρόμησης οικοδομήθηκαν κατά την προσέγγιση του Collett: όλοι οι σημαντικοί μονοπαραγοντικοί (σε p<0.05) προγνωστικοί δείκτες του ενδιαφερομένου εξαρτημένου χαρακτηριστικού εισήχθησαν αρχικά σε ένα πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο και στη συνέχεια επιλέχθηκαν μέσω ορθόδρομων (p<0.05)  και αντίδρομων (p<0.1) βρόχων επιλογής (selection loops). Συγκεκριμένες μεταβλητές βιολογικού ενδιαφέροντος (π.χ. ηλικία, φύλο) συμπεριελήφθησαν υποχρεωτικά στα τελικά μοντέλα. Με σκοπό να εκτιμήσουμε την επίδραση της συνάθροισης καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου στους δείκτες της δοκιμασίας κόπωσης, υπολογίσαμε μία διατάξιμη βαθμολογία (αναφερόμενη από δω και στο εξής ως μεταβλητή «βαθμολογία») κυμαινόμενη από 0 (μη εμφανής καρδιαγγειακός παράγοντας κινδύνου) έως 3 (3 ή περισσότεροι  προφανείς καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου) για κάθε συμμετέχοντα. Ερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ υψηλής βαθμολογίας και του επιπολασμού θετικών τεστ κόπωσης εφαρμόζοντας όρους ανάλυσης επιβίωσης (με τα λεπτά διάρκειας του τεστ κοπώσεως ως τη μεταβλητή της διάρκειας παρακολούθησης και την έκβαση του τεστ (θετικό ή αρνητικό) ως την μεταβλητή της έκβασης για τον κάθε συμμετέχοντα στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης). Η στατιστική επεξεργασία εκτελέσθηκε με το πρόγραμμα STATA, έκδοση 11.1 (Stata Corp, College Station, Texas USA). Οι στατιστικοί μέθοδοι αναλύονται στο Συμπληρωματικό Αρχείο, Μέρος ΙΙ.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά του δείγματος της μελέτης συνοψίζονται στο Συμπληρωματικό Αρχείο, Πίνακας I (Μέρος IV). Η Υπέρταση ήταν η συχνότερη συνοσηρότητα. 21% των συμμετεχόντων που παραπέμφθηκαν για δοκιμασία κόπωσης είχε εγκατεστημένη στεφανιαία νόσο (ΣΝ) με βάση το ιατρικό τους ιστορικό και 65.8% ανέφεραν ότι είχαν υποβληθεί ξανά σε ΔΚ. Έπειτα, οι συμμετέχοντες κατηγοριοποιήθηκαν σε 4 ομάδες (Πίνακας 1). Οι παχύσαρκοι συμμετέχοντες εμφάνισαν πιο απότομη υπερτασική απάντηση στην άσκηση (p<0.001 για όλους). Αντίστοιχα, οι διαβητικοί ασθενείς εμφάνισαν αυξημένη ΣΑΠ και μειωμένη ανοχή στην άσκηση. Για την υποομάδα των υπερτασικών παρατηρήθηκαν υπέρμετρη ΑΠ ηρεμίας, μέγιστη και ανάνηψης, καθώς και ΚΣ ηρεμίας και χρονότροπη απάντηση κατά την ανάνηψη στην άσκηση και μειωμένη ικανότητα για άσκηση. Οι καπνιστές εμφάνισαν αυξημένη ΣΑΠ ηρεμίας, μέγιστη ΔΑΠ και ΚΣ στο 1^ο λεπτό της ανάνηψης (HRRV1) όπως επίσης και μειωμένη ανοχή στην άσκηση.

ΣΑΠ, ΔΑΠ και ΚΣ ανάνηψης

Επιπλέον ανάλυση ανέδειξε ότι ο ΣΔ και το κάπνισμα προέβλεψαν αντιστρόφως ανάλογα τη SBPRV (p<0.001 και για τα δύο). Η Υπέρταση σχετιζόταν άμεσα και με τη SBPRV και τη DBPRV (p<0.001), ενώ η παχυσαρκία ήταν αντιστρόφως ανάλογη με τη SBPRV (p<0.001). Ωστόσο, κανένας από τους παράγοντες κινδύνου δε διατήρησε τη σημασία του μετά τις τροποποιήσεις που έγιναν (Πίνακας 2). Η παρεμβαλλόμενη επίδραση της ηλικίας και του φύλου στη συσχέτιση μεταξύ των υπό εξέταση παραγόντων καρδιαγγειακής νόσου με τα ευρήματα κατά την ανάνηψη στη ΔΚ παρουσιάζεται στο Συμπληρωματικό Αρχείο, Μέρος III. 

Ικανότητα για κόπωση και παράγοντες κινδύνου

Ο ΣΔ, η παχυσαρκία και η υπέρταση (p<0.05) αλλά όχι το κάπνισμα (p=0.192) φάνηκαν αντιστρόφως ανάλογοι και ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες του εκτιμώμενου μέγιστου μεταβολικού ισοδύναμου (METS). Αντίστοιχα, όλοι οι 4 παράγοντες κινδύνου (p<0.001) ήταν ανεξάρτητα συνδεδεμένοι με μειωμένη ικανότητα για άσκηση. Εξαιτίας της σημαντικής συσχέτισης της ηλικίας και του φύλου με το μέγιστο METS και τη διάρκεια της κόπωσης, επιχειρήθηκε επιπρόσθετη διαστρωματωμένη ανάλυση για τους παράγοντες αυτούς (Συμπληρωματικό Αρχείο, Μέρος ΙΙΙ). 

Αποτελέσματα αρνητικής ΔΚ σε φαινομενικά υγιή υποκείμενα με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου

Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε υποκείμενα χωρίς προϋπάρχουσα ΣΝ με αρνητική ΔΚ (n=7,064, μέση ηλικία=52.4±12.1 έτη, 62.9% άνδρες), η παχυσαρκία  (συντελεστής: -0.062, p=0.045) και η υπέρταση (συντελεστής: -0.618, p=0.025) προέβλεψαν ανεξάρτητα το μέγιστο METS. Μετά από καθολική τροποποίηση για πιθανούς συντελεστές, η ΑΥ (p=0.001) και το κάπνισμα (p=0.04) ήταν αντιστρόφως ανάλογα με τη HRRV, ενώ η δυσλιπιδαιμία ήταν ανεξάρτητα συσχετισμένη με τη SBPRV (p<0.05) (Συμπληρωματικό Αρχείο, Μέρος III). 

Λεπτομερής υπερτασική και χρονότροπη απάντηση σε πληθυσμούς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου

Όλοι οι 4 παράγοντες κινδύνου προέβλεψαν ανεξάρτητα αλλαγές στην ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της ΔΚ (Πίνακας 3).  Τα παχύσαρκα υποκείμενα εμφάνισαν αυξημένη ΣΑΠ περίπου κατά 13mmHg κατά τη συνολική διάρκεια της ΔΚ ενώ οι διαβητικοί εμφάνισαν αυξημένη ΣΑΠ κατά 3.7 mmHg (Σχήμα 1A). Όταν η ανάλυση επαναλήφθηκε σε υγιή άτομα χωρίς ΣΝ με αρνητική ΔΚ (n=7,064), σχετικά αποτελέσματα διαμορφώθηκαν για τη συσχέτιση ΣΔ, ΑΥ και παχυσαρκίας με αλλαγές στην ΣΑΠ (p<0.05), αλλά η επίδραση του καπνίσματος έχασε τη σημαντικότητά της (p=0.346). Η υπέρταση, το κάπνισμα και η παχυσαρκία, συσχετίστηκαν με αλλαγές στην ΔΑΠ κατά τη διάρκεια της ΔΚ (Πίνακας 3). Τα παχύσαρκα άτομα είχαν αυξημένη ΔΑΠ κατά τη ΔΚ, ενώ οι καπνιστές εμφάνισαν αυξημένη ΔΑΠ (Σχήμα 1B).

Το κάπνισμα και η παχυσαρκία συσχετίστηκαν με αλλαγές στην ΚΣ  (Πίνακας 3). Τα παχύσαρκα υποκείμενα είχαν αυξημένη ΚΣ, ενώ οι καπνιστές εμφάνισαν αυξημένη ΚΣ (Σχήμα 1C). Σε υποκείμενα με αρνητική ΔΚ (n=7,064), η παχυσαρκία (p=0.015), ο ΣΔ (p=0.003) και η υπέρταση (p<0.001) ήταν ανεξάρτητα συνδεδεμένοι με μειωμένο ρυθμό ΚΣ (Πίνακας 3). Διαστρωματωμένη ανάλυση με βάση την ηλικία και το φύλο για αιμοδυναμικές και χρονότροπες παραμέτρους ενδιαφέροντος κατά τη διάρκεια της ΔΚ παρουσιάζονται στο Συμπληρωματικό Αρχείο, Μέρος III.

Hellenic Score (HS) και αποτελέσματα ΔΚ

Σε 6,824 υποκείμενα χωρίς ΣΔ ή γνωστή ΣΝ (ηλικίες: 40-70), υπολογίστηκε το βασικό HS (ενδιάμεσο 2, εύρος 1-29). Το HS ήταν αυξημένο σε καπνιστές (p<0.001) και υπερτασικούς (p<0.001), αλλά όχι σε παχύσαρκα άτομα (p=0.686). Επιπλέον, το HS συσχετίστηκε ισχυρά με θετική ΔΚ (p<0.001), τη HRRV1 (συντελεστής=-0.617, p<0.001) και τη διάρκεια της ΔΚ (συντελεστής=-0.118 λεπτά, p<0.001), ανεξάρτητα από την παχυσαρκία, τη διάρκεια της άσκησης και τη λαμβανόμενη αγωγή (χρονότροπη και/ή αγγειοδραστική). Επιπλέον, το HS προέβλεψε ανεξάρτητα αλλαγές στην ΣΑΠ, ΔΑΠ και ΚΣ κατά τη διάρκεια της ΔΚ (p<0.001). 

Συσσώρευση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου

Παρατηρήθηκε ότι 3,561 υποκείμενα (29%) ήταν ελεύθεροι παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Ενώ, 5,082 (41.4%), 2,841 (23.13%) και 797 (6.49%) είχαν ένα, δύο και τρεις ή περισσότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου αντίστοιχα. Υπολογίστηκε μια τακτική βαθμονόμηση (“score”) με εύρος από 0 (χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακής νόσου) ως 3 (3 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου). Η βαθμολογία ήταν αντιστρόφως ανάλογη με τη HHRV1 μόνο σε γυναίκες και υποκείμενα 50-69 ετών (p<0.001), καθώς επίσης και με τη διάρκεια της ΔΚ και το μέγιστο METS (p<0.001). Η ΔΚ ήταν πιο συχνά θετική για ισχαιμία όσο αυξανόταν η βαθμολογία (p<0.001) (Σχήμα 2). 

Όταν η ανάλυση επικεντρωνόταν σε υποκείμενα χωρίς προϋπάρχουσα ΣΝ και αρνητική ΔΚ (total n=7,064), η βαθμολογία ήταν αντιστρόφως ανάλογη με το μέγιστο METS, τη διάρκεια της άσκησης, την HRRV1, τη SBPRV και ανάλογη με αλλαγές στην ΣΑΠ και ΔΑΠ κατά τη διάρκεια της ΔΚ (p<0.05). Τα προαναφερθέντα αποτελέσματα δεν άλλαξαν όταν πραγματοποιήθηκε τροποποίηση για δυσλιπιδαιμία.

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, παχύσαρκοι και διαβητικοί ασθενείς χαρακτηρίστηκαν από υψηλότερες τιμές ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της ΔΚ και μειωμένη ανοχή στην κόπωση, ενώ οι υπερτασικοί ασθενείς εμφάνισαν υπέρμετρη υπερτασική και χρονότροπη απάντηση καθώς και μειωμένη ανοχή στην κόπωση. Οι καπνιστές έδειξαν αυξημένη ΣΑΠ ηρεμίας, μέγιστη ΔΑΠ και ΚΣ ανάνηψης καθώς επίσης και μειωμένη ανοχή στην κόπωση. Ο ΣΔ, η παχυσαρκία και η ΑΥ αντιστρόφως ανάλογα και ανεξάρτητα προέβλεψαν το εκτιμώμενο μέγιστο METS, ενώ το κάπνισμα και η παχυσαρκία συνδέθηκαν με σημαντικές άμεσες αλλαγές στην ΚΣ. Επιπρόσθετα, η ΑΥ και το κάπνισμα ήταν σημαντικοί – αλλά αντίθετοι (η ΑΥ μείωσε ενώ το κάπνισμα αύξησε αυτήν την έκβαση) – προγνωστικοί δείκτες της HRRV1 ενώ η δυσλιπιδαιμία αντιστρόφως ανάλογα προσδιόρισε τη SBPRV. Τελικά, η συσσώρευση των παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο προέβλεψαν αντιστρόφως ανάλογα τα METS και HRRV και άμεσα μείωσαν τις επαγόμενες από τη ΔΚ αλλαγές σε ΣΑΠ και ΔΑΠ. Στη συνοπτική εικονογράφηση (Συμπληρωματικό Αρχείο, Μέρος V) επισημαίνονται οι κύριες συσχετίσεις μεταξύ των παραγόντων κινδύνου και των αποτελεσμάτων της ΔΚ.

Συσχέτιση των παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου με τα αποτελέσματα της ανάνηψης

Κανένας από τους 4 παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που εξετάστηκαν στην παρούσα μελέτη δε συσχετίστηκε με τα αποτελέσματα της ανάνηψης. Παρόλα αυτά, σε υπο – ανάλυση φύλου και ηλικίας, ο ΣΔ προσδιόρισε αντιστρόφως ανάλογα τη SBPRV και DBPRV ενώ η ΑΥ ήταν αντιστρόφως ανάλογη με τις DBPRV και HRRV και το κάπνισμα με τη HRRV1.

Κατά την ανάνηψη, η αύξηση του τόνου του παρασυμπαθητικού και η απόσυρση της ενεργοποίησης του συμπαθητικού οδηγούν σε μείωση της ΚΣ, των περιφερικών αντιστάσεων, την καρδιακή παροχή και τη ΣΑΠ, με την τελευταία να προσεγγίζει τα επίπεδα προ της άσκησης γρήγορα ή μερικές φορές να παραμένει κάτω από τα επίπεδα ηρεμίας για ώρες . Η SBPRV αποτελεί γνωστό προγνωστικό δείκτη ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών επεισοδίων . Το εύρημά μας ότι η SBPRV ήταν ανάλογη της διάρκειας της ΔΚ σε υποκείμενα >50 ετών συμφωνεί με μελέτες που αξιολογούν το ρόλο της μέσης αερόβιας ικανότητας (VO₂max) σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες σε σχέση με τη SBPRV. Νεότεροι ενήλικες κατάφεραν υψηλότερο VO₂max από μεγαλύτερους σε ηλικία και επίσης εμφάνισαν αυξημένο ρυθμό μεταβολής ΣΑΠ στην ανάνηψη, ενώ η SBPRV συσχετίστηκε με το VO₂max μόνο σε μέσης ηλικίας άτομα. Μια πιθανή εξήγηση της συμβολής της ηλικίας στη σχέση της αερόβιας ικανότητας με το SBPRV είναι ότι άτομα με καλύτερη φυσική κατάσταση έχουν ενδεχομένως καλύτερη λειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου και αγγειοδιασταλτική ικανότητα, οι οποίες είναι γνωστό ότι είναι διαταραγμένες σε μεγαλύτερα άτομα, ενώ  η μειωμένη απόκριση των τασεοϋποδοχέων σε μεγαλύτερα άτομα μπορεί επίσης να συμβάλλει στη διαφορετική τους απάντηση μετά από άσκηση.

Διαφορές σε σχέση με το φύλο στα αποτελέσματα της κόπωσης

Παρόλο που στη μελέτη μας δεν βρέθηκαν διαφορές στην SBPRV σε σχέση με το φύλο, προηγούμενες μελέτες σε παχύσαρκα διαβητικά άτομα έδειξαν ότι οι γυναίκες εμφάνισαν μειωμένο ρυθμό SBPRV σε σύγκριση με άνδρες, κυρίως εξαιτίας της μεταβλητότητας στη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Αναφορικά με τη HRRV, προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η καθυστερημένη ανάνηψη της ΚΣ έχει ακόμη χειρότερη προγνωστική επίδραση για την ανάπτυξη ΣΝ σε σύγκριση με την καθυστερημένη ανάνηψη της ΑΠ. Με τη χαμηλή HRRV1 να είναι προγνωστική θανάτου σε ποικίλους πληθυσμούς όπως σε ηλικιωμένους, γυναίκες και όσους λαμβάνουν β-αναστολείς. Καθώς η HRRV1 είναι γνωστό ότι σχετίζεται με τη λειτουργία των τασεοϋποδοχέων, που με τη σειρά τους σχετίζονται με τον έλεγχο της ΑΠ, χαμηλότερα  επίπεδα HRRV σε υπερτασικά άτομα μπορεί να συμβαίνουν εξαιτίας διαταραχής στην ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων. Η HRRV ήταν επίσης θετικά συσχετισμένη με τη διάρκεια της ΔΚ, αλλά μόνο σε γυναίκες. Ωστόσο, υπάρχουν σχετικά ολιγάριθμα δεδομένα σε σχέση με τις διαφορές που σχετίζονται με το φύλο στην HRRV μετά τη δοκιμασία κόπωσης. Ο Grad και συνεργάτες, ανέφεραν ότι οι γυναίκες παρουσιάζουν υψηλότερο ρυθμό HRRV σε σχέση με τους άνδρες, ανεξάρτητα από την ηλικία και διάφορες συνοσηρότητες, πιθανά εξαιτίας αυξημένης δραστηριότητας του παρασυμπαθητικού και τα επίπεδα γενετικών ορμονών, αλλά δεν υπάρχει τεκμηρίωση για την επίδραση του φύλου στη συσχέτιση της διάρκειας της άσκησης με την HRRV.

Σε αντίθεση με τα ευρήματα της παρούσας μελέτης, άλλοι ερευνητές παρουσίασαν διάφορους συσχετισμούς παραμέτρων της ΔΚ με ευρήματα σχετικά με την παχυσαρκία που περιλαμβάνουν το δείκτη μάζας σώματος (BMI) και την περίμετρο μέσης. Πιο πρόσφατα, ο επικαρδιακός λιπώδης ιστός φάνηκε να είναι αντιστρόφως ανάλογος της HRRV, καθώς και παχύσαρκοι ασθενείς με χαμηλότερο ποσοστό σπλαχνικού λίπους είχαν ταχύτερη HRRV. Η μεγαλύτερη πλειοψηφία του δείγματος που εξετάστηκε στη μελέτη αυτή ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους BMI.

Το γήρας και η καπνιστική συνήθεια μπορούν να επηρεάσουν τις ελαστικές συνήθειες του αρτηριακού τοιχώματος. Έτσι σε αυτή τη μελέτη, το κάπνισμα βρέθηκε να έχει προγνωστικό ρόλο για βραδεία HRRV μόνο σε άτομα μέσης ηλικίας και πάνω, ενώ δε βρέθηκαν διαφορές εξαρτώμενες από το φύλο για τα ευρήματα κατά την ανάνηψη σε καπνιστές. Ωστόσο, οι Παπαθανασίου και συνεργάτες ανέφεραν ότι η HRRV ήταν βραδύτερη μόνο σε νέες γυναίκες καπνίστριες .

Ικανότητα για άσκηση και παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου

Η μειωμένη ικανότητα για άσκηση έχει προηγουμένως συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και θνητότητας από όλα τα αίτια. Σε πρόσφατη μελέτη, παρουσιάστηκε ο ρόλος της λειτουργικής ικανότητας ως ενδιάμεσο καταληκτικό σημείο σε κλινικές μελέτες¹⁵. Εκτός από την ηλικία, τη φυσική κατάσταση, την ύπαρξη φλεγμονώδους και στεφανιαίας νόσου, οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου μπορούσαν επίσης να εφαρμοστούν για τη λειτουργική ικανότητα κάθε ατόμου. Στην παρούσα εργασία, ο ΣΔ, η παχυσαρκία και η υπέρταση ήταν προγνωστικοί για μειωμένο μέγιστο METS σε άνδρες, ενώ σε γυναίκες οι ίδιοι παράγοντες κινδύνου φάνηκαν αντιστρόφως ανάλογοι με τη διάρκεια της κόπωσης. Η διαστρωματωμένη με ηλικία ανάλυση αποκάλυψε ότι όλοι οι παράγοντες κινδύνου σχετίζονταν με μειωμένο μέγιστο METS σε άτομα ηλικίας  <50 ετών. Αντίθετα, η παχυσαρκία σε μέσης ηλικίας άτομα και ο ΣΔ ή το κάπνισμα σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα δεν ήταν προγνωστικοί της ικανότητας για άσκηση. Η παχυσαρκία και ειδικά η κεντρική, έχει συσχετιστεί με μειωμένη ικανότητα άσκησης σε πολλές μελέτες. Σε αντίθεση με την παρούσα μελέτη, οι ερευνητές της Look AHEAD έχουν δείξει ότι το μέγιστο METS σχετιζόταν με υπέρταση και τη χρήση αντι-διαβητικής αγωγής μόνο σε γυναίκες. Η διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και η αυξημένη αρτηριακή σκληρία συσχετίστηκαν με διαταραχή της λειτουργίας του ενδοθηλίου, γεγονός που αποτελεί κάποιους από τους κύριους υπεύθυνους μηχανισμούς για τη σχέση μεταξύ ΣΔ και διαταραγμένης ικανότητας για αερόβια άσκηση. Τελικά, η συσσώρευση των παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο συσχετίστηκε με τη διάρκεια της άσκησης και του METS που επιτεύχθηκε. Εκείνοι οι συμμετέχοντες φέρουν υψηλό καρδιομεταβολικό κίνδυνο με αυξημένη πιθανότητα για μελλοντικά καρδιαγγειακά επεισόδια που πολλές μελέτες έδειξαν ότι προβλέπονται από τη διάρκεια της άσκησης.

Χρονότροπη και υπερτασική απάντηση στην άσκηση σε τέσσερις διαφορετικές ομάδες καρδιαγγειακού κινδύνου:

Παχύσαρκοι ασθενείς

Όλοι οι τέσσερις παράγοντες κινδύνου συσχετίστηκαν με αυξημένες αλλαγές ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της άσκησης. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα παρουσιάζεται αυξημένη απάντηση σε ΑΠ και ΚΣ κατά τη διάρκεια της άσκησης.

Αρτηριακή Υπέρταση

Αναμενόμενα, τα υπερτασικά άτομα εμφάνισαν αυξημένη ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της άσκησης και στα δύο φύλα, εύρημα που είναι παρόμοιο σε σχετικές μελέτες και υπαγορεύει ότι η διαταραγμένη αγγειοδιασταλτική λειτουργία καθώς και η αυξημένη αρτηριακή σκληρία είναι πιθανοί μηχανισμοί. Είναι ενδιαφέρον ότι, η υπέρταση συσχετίστηκε με ένα πρότυπο  αυξημένων αλλαγών στην ΔΑΠ, αλλά χωρίς ταυτόχρονες επιμήκεις μεταβολές στην ΣΑΠ σε άτομα ≥70 ετών. Παρόλο που η ΔΑΠ παραμένει αναλλοίωτη ή αυξάνεται λίγο κατά τη διάρκεια της ΔΚ σε υγιή άτομα, μια σημαντική αύξηση της ΔΑΠ στο μέγιστο της κόπωσης έρχεται σε αντιστοιχία με την πρόοδο της ηλικίας και σχετίζεται με διαταραγμένη ικανότητα αγγειοδιαστολής προκαλούμενης από άσκηση σε μεγαλύτερα σε ηλικία άτομα. Προηγούμενες μελέτες, έδειξαν ότι η μεταβολές στην ΚΣ ως απάντηση στην άσκηση αποτελούν προγνωστικό παράγοντα για μελλοντική ανάπτυξη υπέρτασης. Παρόλο που οι μηχανισμοί που μεσολαβούν δεν είναι σαφείς, η διαταραχή στην ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων και η δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος έχουν προταθεί ως πιθανοί τέτοιοι.

Σακχαρώδης Διαβήτης

Επιπρόσθετη ανάλυση ανέδειξε ότι ο ΣΔ ήταν ανεξάρτητα συνδεδεμένος με αυξημένη ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της ΔΚ. Σε πολύ πρόσφατη ανάλυση με 20ετή παρακολούθηση από τη Framingham Heart Study, παρόλο που η πρωτοεμφάνιση ΣΔ σχετίστηκε με 6mmHg υψηλότερη ΣΑΠ στην άσκηση, δεν φάνηκε συσχέτιση με το τεταρτημόριο υψηλότερης ΣΑΠ άσκησης στην παρακολούθηση. Η αγγειακή δυσλειτουργία που προκαλείται από την αντίσταση στην ινσουλίνη και τους κυκλοφορούντες φλεγμονώδεις παράγοντες σε διαβητικά άτομα έχουν προταθεί ως πιθανοί μηχανισμοί, αλλά υπάρχει αντικρουόμενη τεκμηρίωση για την διαταραγμένη αιμοδυναμική απάντηση στην άσκηση σε αυτούς τους ασθενείς. Σε αντίθεση με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, οι Khoshdel και συνεργάτες, βρήκαν ότι οι διαβητικοί ασθενείς εμφανίστηκαν με αυξημένη απόκριση ΣΑΠ και ΚΣ στην άσκηση σε σύγκριση με αντίστοιχους μη διαβητικούς, κυρίως εξαιτίας της αδυναμίας να αυξήσουν αρκετά την απόκριση της ΣΑΠ και ΚΣ στην άσκηση λόγω της αυτόνομης δυσλειτουργίας, τη σκληρία της αριστερής κοιλίας και τη διαστολική δυσλειτουργία. Τα διαφορετικά αποτελέσματα σε σύγκριση με τη μελέτη μας μπορεί πιθανά να αποδίδονται στο διαφορετικό πρωτόκολλο μελέτης και το διαφορετικό σε μέγεθος δείγμα που συλλέχθηκε.

Κάπνισμα

Τα αποτελέσματα μεγάλων μελετών παρατήρησης αναφορικά στην επίδραση του καπνίσματος στην απόκριση της ΑΠ και της ΚΣ στην άσκηση, είναι αμφιλεγόμενα . Στην παρούσα μελέτη, παρόλο που το κάπνισμα προέβλεψε ανεξάρτητα αυξημένες μεταβολές στη ΣΑΠ, ανάλυση με βάση το φύλο δεν έδειξε επίδραση του καπνίσματος σε μεταβολές της ΣΑΠ σε γυναίκες. Πρόσφατα, οι Spartano και συνεργάτες ανέφεραν ότι το κάπνισμα συσχετίστηκε με αύξηση της ΣΑΠ, ενώ η διακοπή του καπνίσματος σχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο κατά 53% από το υψηλότερο τεταρτημόριο της ΣΑΠ άσκησης²⁸. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει συσχέτιση του καπνίσματος με χρονότροπη ανεπάρκεια μετά από τροποποίηση για διάφορους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και φυσική κατάσταση. Πολλαπλοί μηχανισμοί μεταβολών της ΚΣ κατά την άσκηση που σχετίζονται με το κάπνισμα έχουν προταθεί, όπως η στεφανιαία αγγειοσύσπαση, η υποέκφραση των β-αδρενεργικών υποδοχέων, η αυξημένη ενεργότητα του συμπαθητικού και η διαταραγμένη λειτουργία των τασεοϋποδοχέων .

Περιορισμοί

Εξαιτίας της φύσης της ως συγχρονικής μελέτης, η παρούσα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό συσχέτισης μεταξύ παραμέτρων εκτός ΔΚ και των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου που εξετάστηκαν. Επιπρόσθετα, η επιβεβαίωση του καπνίσματος, ιστορικού ΑΥ, ΣΔ ή η χρήση αντιυπερταστικής αγωγής βασίστηκε σε αναφορά των συμμετεχόντων. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα της μεροληψίας κατά την κατηγοριοποίηση. Τελικά, σημαντική αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των ομάδων κινδύνου που αναλύθηκαν ήταν εμφανής σε ικανό αριθμό ατόμων που ταυτόχρονα εμφάνιζαν περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου. Οπότε, το στατιστικό συμπέρασμα για την επίδραση κάθε παράγοντα κινδύνου στα ευρήματα της ΔΚ μπορεί να παρουσιάζεται διογκωμένο ή αμβλύ. Ωστόσο, είναι πιο φρόνιμο να αξιολογούμε την αξία της συσσώρευσης των παραγόντων κινδύνου αντί να προσπαθούμε να παράγουμε ομάδες ασθενών που χαρακτηρίζονται από ένα μόνο παράγοντα κινδύνου. Προς αυτήν την κατεύθυνση, υπολογίστηκε μια τακτική βαθμονόμηση που αντικατοπτρίζει τη συσσώρευση των παραγόντων κινδύνου στον πληθυσμό μας και αναλύθηκε η συσχέτισή του με τις εκβάσεις ενδιαφέροντος.

Συμπεράσματα

Από όσα είναι γνωστά,  αυτή είναι η πρώτη, μεγάλης κλίμακας μελέτη που αξιολογεί τη σχέση των κύριων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο με μια ποικιλία παραμέτρων της ΔΚ. Ασθενείς σε υψηλού κινδύνου ομάδες εμφανίζουν διαφορετικές αιμοδυναμικές απαντήσεις όταν υποβάλλονται σε δοκιμασία κόπωσης με ηλεκτρικό διάδρομο, που αντικατοπτρίζουν ανεξάρτητους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, που μπορεί να έχουν σημαντική  προγνωστική αξία για μελλοντικά επεισόδια καρδιαγγειακής νόσου. Παχύσαρκοι και διαβητικοί ασθενείς χαρακτηρίζονταν από υψηλότερες τιμές ΣΑΠ κατά τη ΔΚ και μειωμένη ανοχή στην κόπωση. Οι υπερτασικοί ασθενείς εμφάνισαν υπέρμετρη υπερτασική και χρονότροπη απάντηση και μειωμένη ανοχή στην κόπωση καθώς και HRRV1. Οι καπνιστές εμφάνισαν αυξημένη ΣΑΠ ηρεμίας, μειωμένη ανοχή στην κόπωση. Τέλος, η συσσώρευση των παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, όπως και η εφαρμογή του HS, προσδιόρισε τα METS, τις αποκρίσεις των ΣΑΠ, ΔΑΠ και HRRV1.

Συμπληρωματικά Αρχεία

Μέρος I. Δοκιμασία κόπωσης και άλλες μετρήσεις

Για όλους τους συμμετέχοντες, αποκτήθηκε πλήρες ιατρικό ιστορικό, και πραγματοποιήθηκε φυσική εξέταση. Καταγράφηκαν οι ακόλουθες πληροφορίες κατά την ένταξη: ηλικία σε έτη, φύλο, ημερήσια καπνιστική συνήθεια, φυσική δραστηριότητα στον ελεύθερο χρόνο ή κατά την εργασία τουλάχιστον σε εβδομαδιαία βάση, δείκτης μάζας σώματος, ΣΑΠ και ΔΑΠ ηρεμίας σε ύπτια θέση στο δεξιό βραχίονα σε mmHg (μέση τιμή από τρεις διαδοχικές μετρήσεις). Η ταξινόμηση με βάση τη δυσλιπιδαιμία στηρίχτηκε στο ενδεχόμενο λήψης υπολιπιδαιμικών παραγόντων αφού τα επίπεδα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) ή ολικής χοληστερόλης δεν ήταν διαθέσιμα για τους συμμετέχοντες. Οι συμμετέχοντες ήταν ταξινομημένοι ως υπερτασικοί ή διαβητικοί σύμφωνα με τους τρέχοντες ορισμούς της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας.

Οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε δοκιμασία κόπωσης σε διάδρομο σύμφωνα με το πρωτότυπο πρωτόκολλο Bruce και ενθαρρύνθηκαν να προσεγγίσουν τη μέγιστη κόπωση μέχρι να περιοριστούν από τη συμπτωματολογία τους. Για να βελτιστοποιηθεί η ακρίβεια του παραγόμενου έργου, οι συμμετέχοντες δεν επιτρεπόταν να στηρίζονται στις χειρολαβές. Η ΑΠ (μετρούμενη από έμμεσο σφυγμομανόμετρο με περιχειρίδα στο δεξιό βραχίονα), η ΚΣ και το εκτιμώμενο παραγόμενο έργο σε METS (1 ΜΕΤ ισούται με 3,5ml κατανάλωσης οξυγόνου ανά Kg σωματικού βάρους ανά λεπτό) καταγράφονταν στο τέλος κάθε σταδίου της άσκησης, στο μέγιστό της καθώς και μετά από κάθε λεπτό μετά τη διακοπή της για διάστημα 3 λεπτών. Η ικανότητα για άσκηση (σε METs) εκτιμήθηκε με βάση την ταχύτητα και το βαθμό δυσκολίας του διαδρόμου. Η περίοδος ανάνηψης συνίστατο από 3 λεπτά περπάτημα στο διάδρομο σε ταχύτητα 2 km/h και βαθμό δυσκολίας 2.5%. Η τιμή της ανάνηψης της καρδιακής συχνότητας (HRRV) προσδιορίστηκε ως το ποσοστό της μείωσης από την ΚΣ κατά το μέγιστο της άσκησης στην ΚΣ 1 λεπτό μετά τη διακοπή της. Η πίεση παλμού κατά την άσκηση υπολογίστηκε από τη διαφορά ΣΑΠ και ΔΑΠ στο τέλος κάθε σταδίου της άσκησης. Σε όσους λάμβαναν αγωγή με β αποκλειστή τους ζητήθηκε να μη λάβουν την αγωγή τους για 3 ημέρες πριν τη ΔΚ.

Μέρος II. Στατιστική ανάλυση

Τα δεδομένα παρουσιάστηκαν ως μέσος όρος (με τυπική απόκλιση) για συνεχείς μεταβλητές και απόλυτος αριθμός (με ποσοστό %) για ονομαστικές μεταβλητές. Οι συνεχείς μεταβλητές υποθέσαμε ότι ακολουθούν κανονική κατανομή με βάση το θεώρημα του κεντρικού ορίου και το μεγάλο αριθμό των διαθέσιμων παρατηρήσεων (>120000). Επιπρόσθετα, όλες οι συνεχείς μεταβλητές ελέγχθηκαν γραφικώς για απόκλιση από την υποτιθέμενη κανονικότητα με τη χρήση ιστογραμμάτων και Q-Q διαγραμμάτων και/ή το τεστ Kolmogorov-Smirnov. Τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων μεταξύ των υποομάδων αντιπαραβλήθηκαν με τη χρήση του στατιστικού ελέγχου t (t-test) για ανεξάρτητα «δείγματα» και του ελέγχου χ2 (chi-squared test) για ονομαστικές μεταβλητές. Σε περίπτωση πολλαπλών συγκρίσεων βασικών χαρακτηριστικών μεταξύ υποομάδων για την παρουσία των τεσσάρων παραγόντων κινδύνου (ΣΔ, κάπνισμα, παχυσαρκία και υπέρταση), εφαρμόστηκε διόρθωση Bonferroni στο παρατηρούμενο βαθμό στατιστικής σημαντικότητας με διαίρεση του προκαθορισμένου ορίου σημαντικόητας (a=0.05) με τον αριθμό των υποθέσεων που ελέγχθηκαν (n=4, διορθωμένος βαθμός σημαντικόητας=0.0125) προς έλεγχο του Τύπου Ι σφάλματος. Μοντέλα πολυπαραγοντικής γραμμικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της συσχέτισης των παραμέτρων ηρεμίας με τα αποτελέσματα από την ανάνηψη της ΔΚ. Ο συντελεστής πληθωρισμού διακύμανσης χρησιμοποιήθηκε ως διαγνωστικός δείκτης προς έλεγχο για την ύπαρξη πολλαπλής-γραμμικής συσχέτισης μεταξύ ανεξάρτητων μεταβλητών. Εκτός από την τροποποίηση των συντελεστών, πραγματοποιήθηκε διαστρωματωμένη με το φύλο και τη ηλικία ανάλυση συγκεκριμένων παραμέτρων προς ανίχνευση ενδεχόμενης τροποποιητικής επίδρασης στη σχέση μεταξύ των παραγόντων κινδύνου και τα καταληκτικά σημεία. Μικτά γραμμικά μοντέλα με μη δομημένους πίνακες διακύμανσης – συνδιακύμανσης (unstructured variance – covariance matrix) χρησιμοποιήθηκαν στη συνέχεια με σκοπό να εκτιμηθεί η σχέση των παραμέτρων ηρεμίας με την αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ και ΔΑΠ) και τους χρονοτρόπους δείκτες κατά το τεστ κοπώσεως. Τα μοντέλα πολλαπλής παλινδρόμησης οικοδομήθηκαν κατά την προσέγγιση του Collett: όλοι οι σημαντικοί μονοπαραγοντικοί (σε p<0.05) προγνωστικοί δείκτες του ενδιαφερομένου εξαρτημένου χαρακτηριστικού εισήχθησαν αρχικά σε ένα πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο και στη συνέχεια επιλέχθηκαν μέσω ορθόδρομων (p<0.05)  και αντίδρομων (p<0.1) βρόχων επιλογής (selection loops). Συγκεκριμένες μεταβλητές βιολογικού ενδιαφέροντος (π.χ. ηλικία, φύλο) συμπεριελήφθησαν υποχρεωτικά στα τελικά μοντέλα. Η βαθμονόμηση του μοντέλου αξιολογήθηκε με τη σύγκριση των εκτιμώμενων πιθανοτήτων με τις παρατηρούμενες. Με σκοπό να εκτιμηθεί η επίδραση της συνάθροισης καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου στους δείκτες του τεστ κόπωσης, υπολογίστηκε μία διατάξιμη βαθμολογία (αναφερόμενη από δω και στο εξής ως μεταβλητή «βαθμολογία») κυμαινόμενη από 0 (μη εμφανής καρδιαγγειακός παράγοντας κινδύνου) έως 3 (3 ή περισσότεροι  προφανείς καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου) για κάθε συμμετέχοντα.  Για την προέλευση της μεταβλητής της βαθμολογίας, η δυσλιπιδαιμία δεν υπολογίστηκε. Ερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ υψηλής βαθμολογίας και του επιπολασμού θετικών τεστ κοπώσεως για ΣΝ εφαρμόζοντας όρους ανάλυσης επιβίωσης (με τα λεπτά του τεστ κοπώσεως ως τη μεταβλητή της διάρκειας παρακολούθησης και την έκβαση του τεστ (θετικό ή αρνητικό) ως την μεταβλητή της έκβασης για τον κάθε συμμετέχοντα στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης) και για λόγους παρουσίασης προβάλλονται οι σχετικές καμπύλες Kaplan-Meier και το τεστ μακράς διάρκειας που αντιστοιχεί. Η στατιστική επεξεργασία εκτελέσθηκε με το πρόγραμμα STATA, έκδοση 11.1 (Stata Corp, College Station, Texas USA).  Η GG είχε πλήρη πρόσβαση στα δεδομένα της μελέτης και αναλαμβάνει ευθύνη για την εγκυρότητά τους καθώς και την ανάλυσή τους.

Μέρος III. Συμπληρωματικά αποτελέσματα

Επίδραση ηλικίας και/ή φύλου σε:

A. Αποτελέσματα κατά την ανάνηψη από ΔΚ

Λαμβάνοντας υπόψη την ανεξάρτητη συσχέτιση της ηλικίας με τις SBPRV και HRRV, πραγματοποιήθηκε διαστρωματωμένη ανάλυση κατά την οποία χρησιμοποιήθηκαν τρεις ηλικιακές ομάδες: <50, 50-69 και ≥70 ετών. Για συμμετέχοντες ηλικίας 50-69 ετών, το κάπνισμα (συντελεστής: -1.902, 95% CIs -3.07 -0.731, p=0.001) και η υπέρταση (συντελεστής: -1.182, 95% CIs -2.177 -0.188, p=0.02) προέβλεψαν ανεξάρτητα τη HRRV. Για συμμετέχοντες >70 ετών, ο ΣΔ (συντελεστής: -2.36, 95% CIs -4.677 – 0.043, p=0.046) ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της SBPRV και το κάπνισμα για τη HRRV (συντελεστής: -5.736, 95% CI -10.3, -1.20, p=0.013). Σχετική διαστρωματωμένη με φύλο ανάλυση κατέδειξε τον ανεξάρτητο ρόλο της υπέρτασης (συντελεστής: -3.331, 95% CI -5.093, -1.569, p<0.001) στην πρόβλεψη της HRRV μόνο σε γυναίκες.

Ανάλυση διαστρωματωμένη με ηλικία για τη DBPRV δεν κατέδειξε κανένα από τους προαναφερθέντες παράγοντες κινδύνου (κάπνισμα, ΣΔ ΙΙ, υπέρτασης και παχυσαρκία) ως ανεξάρτητο προσδιοριστή της ανάνηψης της ΔΑΠ για τις τρεις υποομάδες. Στην ανάλυση φύλου, ο ΣΔ (συντελεστής: -0.784, 95% CI -1.463, -0.106, p=0.024) ήταν ανεξάρτητα συσχετισμένος με τη DBPRV στους άνδρες ενώ η υπέρταση ανεξάρτητα προέβλεπε τη DBPRV (p<0.05) στις γυναίκες.

B. Ικανότητα για άσκηση και παράγοντες κινδύνου

Για τη διάρκεια της άσκησης, το κάπνισμα έχασε την ανεξάρτητη προγνωστική του αξία σε γυναίκες (p=0.767) και συμμετέχοντες ηλικίας 50-70 ετών (p=0.185) ενώ η υπέρταση δε συσχετίστηκε με την ικανότητα για άσκηση σε μεγαλύτερης ηλικίας (≥70 ετών) συμμετέχοντες (p=0.120). Για τα μέγιστα METS, τρεις από τους τέσσερις παράγοντες κινδύνου [ΣΔ (p=0.038), παχυσαρκία (p=0.019) και υπέρταση (p=0.015)] ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες στους άνδρες ενώ σε γυναίκες κανείς από αυτούς τους τρεις παράγοντες κινδύνου δεν είχαν προγνωστικό ρόλο (p>0.05 για όλους). Διαστρωματωμένη με ηλικία ανάλυση ανέδειξε τρία διαφορετικά πρότυπα: όλοι οι τέσσερις παράγοντες κινδύνου μείωσαν σημαντικά τα μέγιστα METS σε συμμετέχοντες <50 ετών (p<0.05 για όλους) ενώ σε συμμετέχοντες ηλικίας 50-69 ετών, ο ΣΔ (p=0.033), η υπέρταση (p=0.045) και το κάπνισμα (p=0.019) προέβλεψαν τα επιτευχθέντα METS στο μέγιστο της κόπωσης. Για συμμετέχοντες ≥70 ετών, η παχυσαρκία (p=0.006) και η υπέρταση (p=0.029) μείωσαν σημαντικά τα μέγιστα METS.

C. Λεπτομερής χρονότροπη και υπερτασική απάντηση σε πληθυσμούς με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου

1. ΣΑΠ

Όταν γραμμικά μικτά μοντέλα πραγματοποιήθηκαν ξεχωριστά σε κάθε φύλο, ο ΣΔ  (p=0.141) και το κάπνισμα (p=0.400) δε συσχετίστηκαν με μεταβολές στην ΣΑΠ σε γυναίκες. Επιπρόσθετα, η υπέρταση (p<0.001) και η παχυσαρκία (p<0.001) αύξησαν ανεξάρτητα τη ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της ΔΚ σε νεότερους συμμετέχοντες ηλικίας <50 έτη και άλλους μέσης ηλικίας. Ο ΣΔ έχασε τη σημαντικότητά του σε νεότερους συμμετέχοντες αλλά προέβλεψε ανεξάρτητα μεταβολές σε ΣΑΠ σε συμμετέχοντες ηλικίας 50-69 ετών (p<0.001). Σε πιο ηλικιωμένους συμμετέχοντες, μόνο η παχυσαρκία (p<0.001) συσχετίστηκε με αλλαγές στη ΣΑΠ.

2 . ΔΑΠ

Η ανάλυση υποομάδων φύλου δεν οδήγησε σε τροποποίηση των αποτελεσμάτων: η υπέρταση, το κάπνισμα και η παχυσαρκία σχετίζονταν με αυξημένη ΔΑΠ κατά τη ΔΚ σε άνδρες όσο και σε γυναίκες (p<0.001 και για τα τρία) ενώ ο ΣΔ ΙΙ δεν προέβλεψε μεταβολές ΔΑΠ (p=0.870 σε άνδρες και p=0.924 σε γυναίκες).Αντίθετα, η διαστρωματωμένη σε ηλικιακές ομάδες ανάλυση έδειξε ότι η υπέρταση (p<0.001) και η παχυσαρκία (p<0.001) αύξησαν ανεξάρτητα τη ΔΑΠ κατά τη διάρκεια της ΔΚ σε συμμετέχοντες ηλικίας <50 ετών και εκείνους μέσης ηλικίας. Σε μεγαλύτερης ηλικίας η παχυσαρκία έχασε τη σημαντικότητά της και μόνο η υπέρταση από τους παράγοντες κινδύνου (p<0.001) προσδιόριζε αλλαγές στη ΔΑΠ.

3.ΚΣ

Το κάπνισμα και η παχυσαρκία συσχετίστηκαν με αυξημένη ΚΣ κατά την ΔΚ σε άνδρες (p<0.001 και για τα δύο) ενώ σε γυναίκες η υπέρταση μείωσε την ΚΣ (b=-4.3 bpm, p=0.001) ανεξάρτητα του καπνίσματος (p=0.009), της παχυσαρκίας (p<0.001) και των άλλων συντελεστών του Πίνακα 4. Μετά από τροποποίηση σε σχέση με την ηλικία των αναφερθέντων συσχετισμών με την ΚΣ, κανένας από τους παράγοντες κινδύνου (p>0.1 για όλους) δεν ήταν σημαντικός καθοριστής της ΚΣ σε συμμετέχοντες <50 ετών. Αντίθετα, το κάπνισμα (p=0.021) και η παχυσαρκία (p<0.001) αύξησε ενώ η υπέρταση (p<0.001) μείωσε την ΚΣ κατά τη ΔΚ σε συμμετέχοντες μέσης ηλικίας. Σε μεγαλύτερης ηλικίας συμμετέχοντες, η υπέρταση (b=-3.9, p=0.009) και η παχυσαρκία (b=4.15, p=0.012) διατήρησαν τον προγνωστικό τους ρόλο μεταξύ των παραγόντων κινδύνου για τις μεταβολές της ΚΣ στον πληθυσμό της μελέτης.

D. Αποτελέσματα αρνητικής ΔΚ σε φαινομενικά υγιής συμμετέχοντες με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου

Η παχυσαρκία (p<0.001) και η ΑΥ (p=0.002) φάνηκαν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για τα μέγιστα METS που επιτεύχθηκαν σε γυναίκες ενώ σε άνδρες συμμετέχοντες μόνο η ηλικία είχε προγνωστικό ρόλο (συντελεστής: 0.074, p<0.001). Διαστρωματωμένη με την ηλικία ανάλυση αποκάλυψε διαφορετικά πρότυπα: η ύπαρξη δυσλιπιδαιμίας και παχσαρκίας σχετίστηκε με μειωμένο μέγιστο METS σε συμμετέχοντες <50 έτη (p<0.05 και για τα δύο) ενώ σε ασθενείς 50-69 ετών η υπέρταση (p=0.034) προέβλεψε το επιτευχθέν μέγιστο METS. Σε μεγαλύτερους συμμετέχοντες, ≥70 ετών, η παχυσαρκία (p<0.001) σχετίστηκε με μειωμένο μέγιστο  METS.

Για συμμετέχοντες ηλικίας <50 έτη, το φύλο (συντελεστής: -3.34, p=0.016) και η υπέρταση (συντελεστής -2.6, p=0.049) χαρακτηρίστηκαν ως οι μόνοι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της HHRV ενώ η διάρκεια της άσκησης μαζί με το φύλο και την υπέρταση (p<0.05 και για τα τρία) ανεξάρτητα προέβλεψαν τη HHRV σε συμμετέχοντες 50-69 ετών. Για συμμετέχοντες μεγαλύτερους των 70 ετών, μόνο το κάπνισμα (συντελεστής: -9.8, p=0.016) ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τη HHRV.

Διαστρωματωμένη ανάλυση με ηλικιακές ομάδες έδειξε ότι η υπέρταση συνιστά ανεξάρτητο προσδιοριστή της SBPRV (coefficient: 2.35, p=0.031).

Μέρος IV. Συμπληρωματικός Πίνακας Ι.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Le VV, Mitiku T, Sungar G, Myers J, Froelicher V. The blood pressure response to dynamic exercise testing: a systematic review. Progress in cardiovascular diseases. 2008;51(2):135-60.
2. Kurl S, Laukkanen JA, Rauramaa R, Lakka TA, Sivenius J, Salonen JT. Systolic blood pressure response to exercise stress test and risk of stroke. Stroke. 2001;32(9):2036-41.
3. Laukkanen JA, Kurl S, Salonen R, Lakka TA, Rauramaa R, Salonen JT. Systolic blood pressure during recovery from exercise and the risk of acute myocardial infarction in middle-aged men. Hypertension (Dallas, Tex : 1979). 2004;44(6):820-5.
4. Laukkanen JA, Kurl S. Blood pressure responses during exercise testing-is up best for prognosis? Annals of medicine. 2012;44(3):218-24.
5. Dimkpa U, Ugwu AC. Age-Related Differences in Systolic Blood Pressure Recovery after a Maximal-Effort Exercise Test in Non-Athletic Adults. International journal of exercise science. 2008;1(4):142-52.
6. Jones PP, Christou DD, Jordan J, Seals DR. Baroreflex buffering is reduced with age in healthy men. Circulation. 2003;107(13):1770-4.
7. Panagiotakos DB, Fitzgerald AP, Pitsavos C, Pipilis A, Graham I, Stefanadis C. Statistical modelling of 10-year fatal cardiovascular disease risk in Greece: the HellenicSCORE (a calibration of the ESC SCORE project). Hellenic journal of cardiology : HJC = Hellenike kardiologike epitheorese. 2007;48(2):55-63.
8. Kanaley JA, Goulopoulou S, Franklin R, Baynard T, Carhart RL, Jr., Weinstock RS, et al. Exercise training improves hemodynamic recovery to isometric exercise in obese men with type 2 diabetes but not in obese women. Metabolism: clinical and experimental. 2012;61(12):1739-46.
9. Michaelides AP, Liakos CI, Vyssoulis GP, Chatzistamatiou EI, Markou MI, Tzamou V, et al. The interplay of exercise heart rate and blood pressure as a predictor of coronary artery disease and arterial hypertension. Journal of clinical hypertension (Greenwich, Conn). 2013;15(3):162-70.
10. Aneni E, Roberson LL, Shaharyar S, Blaha MJ, Agatston AA, Blumenthal RS, et al. Delayed heart rate recovery is strongly associated with early and late-stage prehypertension during exercise stress testing. American journal of hypertension. 2014;27(4):514-21.
11. Grad C. Heart rate variability and heart rate recovery as prognostic factors. Clujul medical (1957). 2015;88(3):304-9.
12. Rajalakshmi R, Nataraj SM, Vageesh V, Dhar M. Blood pressure responses to steady treadmill exercise in overweight and obese young adults. Indian journal of physiology and pharmacology. 2011;55(4):309-14.
13. Alihanoglu YI, Yildiz BS, Kilic ID, Uludag B, Demirci EE, Zungur M, et al. Impaired systolic blood pressure recovery and heart rate recovery after graded exercise in patients with metabolic syndrome. Medicine. 2015;94(2):e428.
14. Papathanasiou G, Georgakopoulos D, Papageorgiou E, Zerva E, Michalis L, Kalfakakou V, et al. Effects of smoking on heart rate at rest and during exercise, and on heart rate recovery, in young adults. Hellenic journal of cardiology : HJC = Hellenike kardiologike epitheorese. 2013;54(3):168-77.
15. Kokkinos P, Doumas M, Myers J, Faselis C, Manolis A, Pittaras A, et al. A graded association of exercise capacity and all-cause mortality in males with high-normal blood pressure. Blood pressure. 2009;18(5):261-7.
16. Church TS, LaMonte MJ, Barlow CE, Blair SN. Cardiorespiratory fitness and body mass index as predictors of cardiovascular disease mortality among men with diabetes. Archives of internal medicine. 2005;165(18):2114-20.
17. Koh-Banerjee P, Chu NF, Spiegelman D, Rosner B, Colditz G, Willett W, et al. Prospective study of the association of changes in dietary intake, physical activity, alcohol consumption, and smoking with 9-y gain in waist circumference among 16 587 US men. The American journal of clinical nutrition. 2003;78(4):719-27.
18. Ribisl PM, Lang W, Jaramillo SA, Jakicic JM, Stewart KJ, Bahnson J, et al. Exercise capacity and cardiovascular/metabolic characteristics of overweight and obese individuals with type 2 diabetes: the Look AHEAD clinical trial. Diabetes care. 2007;30(10):2679-84.
19. Devereux RB, Roman MJ, Paranicas M, O’Grady MJ, Lee ET, Welty TK, et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the strong heart study. Circulation. 2000;101(19):2271-6.
20. Spartano NL, Lyass A, Larson MG, Lewis GD, Vasan RS. Submaximal Exercise Systolic Blood Pressure and Heart Rate at 20 Years of Follow-up: Correlates in the Framingham Heart Study. Journal of the American Heart Association. 2016;5(6).
21. Schultz MG, Otahal P, Cleland VJ, Blizzard L, Marwick TH, Sharman JE. Exercise-induced hypertension, cardiovascular events, and mortality in patients undergoing exercise stress testing: a systematic review and meta-analysis. American journal of hypertension. 2013;26(3):357-66.
22. Liontou C, Chrysohoou C, Skoumas J, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C. Chronotropic response during treadmill exercise and subclinical carotid atherosclerosis after adjusting for the calibrated SCORE risk classification: a cross-sectional study. Heart and vessels. 2016;31(2):129-36.
23. Prasad VK, Hand GA, Sui X, Shrestha D, Lee DC, Lavie CJ, et al. Association of exercise heart rate response and incidence of hypertension in men. Mayo Clinic proceedings. 2014;89(8):1101-7.
24. Ritvo P, Stefanyk LE, Azargive S, Stojanovic S, Stollon F, Habot J, et al. Functional capacity and heart rate response: associations with nocturnal hypertension. BMC cardiovascular disorders. 2015;15:74.
25. Pitsavos CH, Chrysohoou C, Panagiotakos DB, Kokkinos P, Skoumas J, Papaioannou I, et al. Exercise capacity and heart rate recovery as predictors of coronary heart disease events, in patients with heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2004;173(2):347-52.
26. Masuda I, Sato I. Exercise testing, clinical, and angiographic characteristics of anginal patients with and without diabetes mellitus. Angiology. 1989;40(7):656-65.
27. Arcaro G, Cretti A, Balzano S, Lechi A, Muggeo M, Bonora E, et al. Insulin causes endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms. Circulation. 2002;105(5):576-82.
28. Zafrir B, Azencot M, Dobrecky-Mery I, Lewis BS, Flugelman MY, Halon DA. Resting heart rate and measures of effort-related cardiac autonomic dysfunction predict cardiovascular events in asymptomatic type 2 diabetes. European journal of preventive cardiology. 2016;23(12):1298-306.
29. Khoshdel AR, Carney SL, White S. Disturbed hemodynamic cardiac exercise stress test response in non-smoking, normolipidemic, normotensive, diabetic subjects. Diabetes Res Clin Pract. 2007;75(2):193-9.
30. Middlekauff HR, Park J, Moheimani RS. Adverse effects of cigarette and noncigarette smoke exposure on the autonomic nervous system: mechanisms and implications for cardiovascular risk. Journal of the American College of Cardiology. 2014;64(16):1740-50.
31. Kader Abdel Wahab MA. Is an exaggerated blood pressure response to exercise in hypertensive patients a benign phenomenon or a dangerous alarm? European journal of preventive cardiology. 2016;23(6):572-6.
32. Srivastava R, Blackstone EH, Lauer MS. Association of smoking with abnormal exercise heart rate responses and long-term prognosis in a healthy, population-based cohort. The American journal of medicine. 2000;109(1):20-6.