Διαστρωμάτωση Καρδιαγγειακού Κινδύνου Μέσω Ανίχνευσης της Αγγειακής Φλεγμονής: Ο Ρόλος της Αξονικής Στεφανιογραφίας

Αλέξιος Σ. Αντωνόπουλος, Χαράλαμπρος Αντωνιάδης, Δημήτριος Τούσουλης

3ο ΒΡΑΒΕΙΟ_ΚΑΛΥΤΕΡΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ 2017

H αθηρωμάτωση είναι μια φλεγμονώδης νόσος, η οποία εκδηλώνεται κλινικά με την μορφή ενός οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, ως αποτέλεσμα της ρήξης μιας ασταθούς αθηρωματικής πλάκας¹. Ο ρόλος της αγγειακής φλεγμονής στην ανάπτυξη ή/και εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου είναι πλέον καλά τεκμηριωμένος. Αυτό έχει αποδειχθεί όχι μόνο από επιδημιολογικές μελέτες, οι οποίες έχουν συσχετίσει τα επίπεδα βιοδεικτών φλεγμονής πλάσματος (π.χ. ιντερλευκίνη-6) με τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα, αλλά επίσης και από μελέτες Μενδελιανής τυχαιοποίησης, οι οποίες συνδέουν ανεξάρτητα τη γενετικά καθοριζόμενη μεταβλητότητα στα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών με μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα, παρέχοντας έτσι δεδομένα για την αιτιολογική σχέση μεταξύ φλεγμονής και αθηρωμάτωσης². Επίσης, η πρόσφατη μελέτη CANTOS³ παρείχε τα πρώτα ισχυρά ευρήματα πως η ελάττωση της φλεγμονής με χορήγηση μονοκλωνικού αντισώματος έναντι της ιντερλευκίνης-1β οδηγεί σε μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν πρωτοποριακά, καθώς για πρώτη φορά αποδεικνύεται με πειστικό τρόπο πως η φλεγμονή αποτελεί ένα θεραπευτικό στόχο για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Ωστόσο, το πρόβλημα που παραμένει άλυτο μέχρι και σήμερα είναι πως δεν έχουμε τα κατάλληλα εργαλεία για την αναγνώριση της αγγειακής φλεγμονής, η οποία θα επέτρεπε την ανίχνευση των ασταθών αθηρωματικών πλακών ή αλλιώς των «ευάλωτων» ασθενών και θα βοηθούσε σημαντικά στην πρωτογενή ή και δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων.

Μέχρι τώρα οι υπάρχουσες στρατηγικές για τη διαστρωμάτωση καρδιαγγειακού κινδύνου βασίζονται είτε στη μέτρηση βιοδεικτών μυοκαρδιακής νέκρωσης/φλεγμονής στο πλάσμα, είτε στην απεικόνιση της αθηρωματικής πλάκας. Ωστόσο, καθεμιά από τις στρατηγικές αυτές έχει τους περιορισμούς της. Νεότερες εξελίξεις στο τομέα της μη επεμβατικής απεικόνισης με αξονική στεφανιογραφία (coronary computed tomography angiography ή CTA) φαίνονται πολλά υποσχόμενες ως μέθοδοι διαλογής και διαστρωμάτωσης καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασυμπτωματικούς ή/και συμπτωματικούς ασθενείς. Στο παρόν άρθρο παρουσιάζουμε τις σύγχρονες εξελίξεις στη διαστρωμάτωση καρδιαγγειακού κινδύνου και τον σημαντικό αναδυόμενο ρόλο της απεικόνισης με CTΑ.

Η αναγνώριση του ευάλωτου ασθενούς και στρατηγικές διαστρωμάτωσης καρδιαγγειακού κινδύνου

Α. Μέτρηση βιοδεικτών μυοκαρδιακής βλάβης στο πλάσμα

Από τους πιο κλασσικούς δείκτες μυοκαρδιακής βλάβης είναι η καρδιακή τροπονίνη Ι (ή και Τ), που χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πράξη για τη διάγνωση του οξέος εμφράγματος του  μυοκαρδίου. Υψηλής ευαισθησίας μέθοδοι για την ανίχνευση της καρδιακής τροπονίνης Ι (cTnI) είναι πλέον σε θέση να ανιχνεύουν ακόμα και μικρές διακυμάνσεις στα κυκλοφορούντα επίπεδά της. Μελέτες δείχνουν πως ακόμα και μικρές αυξήσεις στην cTnI πλάσματος υποδηλώνουν υποκλινική μυοκαρδιακή βλάβη, που συμβαίνει περιφερικότερα των ασταθών αθηρωματικών πλακών λόγω μικροεμβολών αθηρωματικού υλικού στη στεφανιαία μικροκυκλοφορία και σχετίζονται ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο για μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάμματα⁴. Προς την ιδια κατεύθυνση, άλλοι νεότεροι βιοδείκτες, όπως η  cardiac myosin-binding protein C (cMyC) ενδεχομένως να έχουν ακόμα υψηλότερη διαγνωστική αξία σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα, που παρουσιάζονται σε πρωιμότερα χρονικά στάδια από την έναρξη των κλινικών συμπτωμάτων⁵. Ωστόσο, η θετική προγνωστική αξία τέτοιων δεικτών είναι περιορισμένη και δεν σχετίζεται με την ποσοτικοποίηση της αγγειακής φλεγμονής, αλλά αντιθέτως με τα αποτελέσματα της ρήξης (ακόμα και σε υποκλινική μορφή) της αθηρωματικής πλάκας.

Β. Mέτρηση των επίπεδων βιοδεικτών φλεγμονής στο πλάσμα

Η ανίχνευση της συστηματικής φλεγμονής παρέχει μια εναλλακτική στρατηγική για την αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου. Μεγάλες κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει την προγνωστική αξία των βιοδεικτών πλάσματος, όπως των κυκλοφορούντων επίπέδων C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, ως παράγοντα κινδύνου για μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα⁶. Η μελέτη JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) στην οποία αγωγή με υψηλής δοσολογίας ροσουβαστατίνη μείωσε τα καρδιαγγειακά συμβάμματα σε ασθενείς με LDL<130mg/dL και υψηλή CRP (>2mg/L), παρείχε τα πρώτα ισχυρά ευρήματα πως η φλεγμονή μπορεί να αποτελέσει θεραπευτικό στόχο έναντι της αθηροσκλήρυνσης⁶. Ο ρόλος της αγωγής με αντιφλεγμονώδεις παράγοντες σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου φαίνεται πολλά υποσχόμενος, ειδικά μετά τα θετικά ευρήματα της CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study)³. Στην CANTOS, σε περισσότερους από 10.000 ασθενείς με ιστορικό οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου (OEM) και υψηλή CRP πλάσματος (>2mg/L), η αγωγή με canakinumab (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της ιντερλευκίνης-1β) μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για το σύνθετο καταληκτικό σημείο του οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακού θανάτου³. Ωστόσο, ένα σημαντικό πρόβλημα με τη στρατηγική της χρήσης βιοδεικτών συστηματικής φλεγμονής για την αναγνώριση των «ευάλωτων» ασθενών είναι πως έχουν χαμηλή ειδικότητα⁷. Οι βιοδείκτες αυτοί επηρεάζονται από οποιαδήποτε φλεγμονώδη διεργασία στο σώμα και δεν είναι ειδικοί για την αγγειακή φλεγμονή. Έτσι, παρότι αποτελούν ένα καλό εργαλείο για την αναγνώριση των ασθενών με υψηλό φλεγμονώδες φορτίο, είναι αμφίβολο κατά πόσον μπορούν να αναγνωρίσουν συγκεκριμένα τους ασθενείς εκείνους που έχουν υψηλό φορτίο αγγειακής φλεγμονής και βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για οξέα στεφανιαία σύνδρομα.

Γ. Μέτρηση του φορτίου ασβεστίου των στεφανιαίων αγγείων με αξονική τομογραφία

Η ποσοτικοποίηση του φορτίου ασβεστίου των στεφανιαίων αγγείων είναι ένας εύκολος τρόπος για να απεικονισθεί το φορτίο αθηρωμάτωσης των στεφανιαίων αγγείων με μια γρήγορη σάρωση σε έναν συμβατικό αξονικό τομογράφο και χωρίς τη χρήση ενδοφλέβιου σκιαγραφικού. Σε μεγάλες κλινικές μελέτες έχει αποδειχθεί πως το φορτίο ασβεστίου των στεφανιαίων αγγείων (coronary calcium score) είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας του κινδύνου για μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα⁸. Ωστόσο, υπάρχουν διάφοροι περιορισμοί στη χρήση του δείκτη αυτού. Ακόμα και ασθενείς με μηδενικό φορτίου ασβεστίου μπορεί να βρίσκονται σε κίνδυνο για μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα. Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη, καθώς το ασβέστιο είναι χαρακτηριστικό των σταθερών αθηρωματικών πλακών και σχετίζεται με δομικά χαρακτηριστικά του αγγειακού τοιχώματος παρά με την αγγειακή φλεγμονή. Επίσης, το φορτίο ασβεστίου των στεφανιαίων αγγείων δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με γνωστή στεφανιαία νόσο, καθώς η έναρξη αγωγής δευτερογενούς πρόληψης (π.χ. με στατίνες) σχετίζεται με αύξηση του φορτίου ασβεστίου και σταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας. Έτσι, το φορτίο ασβεστίου δεν έχει καμία προγνωστική αξία σε ασθενείς με γνωστή στεφανιαία νόσο και δε μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την επαναδιαστρωμάτωση κινδύνου ασθενών που ξεκινούν θεραπεία δευτερογενούς πρόληψης στεφανιαίας νόσου.

Δ. Απεικόνιση της αθηρωματικής πλάκας και ανίχνευση χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου

Μια άλλη στρατηγική για την αναγνώριση των «ευάλωτων» ασθενών, σε κίνδυνο για οξέα στεφανιαία σύνδρομα, είναι η μελέτη των απεικονιστικών χαρακτηριστικών των αθηρωματικών πλακών. Αυτό μπορεί να γίνει είτε με ενδοστεφανιαία απεικόνιση είτε με τη βοήθεια μη επεμβατικών απεικονιστικών μεθόδων. Στην πρώτη περίπτωση τα χαρακτηριστικά της αθηρωματικής πλάκας μπορούν να μελετηθούν κατά τη διάρκεια της επεμβατικής στεφανιογραφίας. Η οπτική τομογραφία συνοχής (optical coherence tomography, OCT) μπορεί να αναγνωρίσει τις αθηρωματικές πλάκες με λεπτή ινώδη κάψα ή επιφανειακές εξελκώσεις. Επίσης, με το ενδοαγγειακό υπερηχογράφημα (intravascular ultrasound, IVUS) μπορούν να αναγνωριστούν στοιχεία της σύστασης της αθηρωματικής πλάκας (λιποβρίθεια, νεκρωτικός πυρήνας, κτλ). Σημαντικές πρόσφατες μελέτες έδειξαν πως τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά της αθηρωματικής πλάκας μπορούν να προβλέψουν τον κίνδυνο μελλοντικής ρήξης αυτών⁹. Ωστόσο, οι μέθοδοι ενδοστεφανιαίας απεικόνισης έχουν το μειονέκτημα πως είναι επεμβατικές και κατά συνέπεια δεν μπορούν να εφαρμοστούν σε ευρεία κλίμακα για την αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα. Μια εναλλακτική στρατηγική προσφέρει η απεικόνιση με την αναίμακτη αξονική στεφανιογραφία. Στην CTA, ασταθείς αθηρωματικές πλακες θεωρούνται εκείνες που εμφανίζουν θετική αναδιαμόρφωση, χαμηλή ακτινοπυκνότητα (δηλ. ευμεγέθη νεκρωτικό πυρήνα), στικτή ασβέστωση ή τo χαρακτηριστικό σημείο napkin-ring¹⁰. Tα απεικονιστικά αυτά χαρακτηριστικά σχετίζονται ανεξάρτητα με τον κίνδυνο για μελλοντικά ΟΣΣ¹⁰.

Ε. Διαστρωμάτωση καρδιαγγειακού κινδύνου μέσω της απεικόνισης της αγγειακής φλεγμονής με PET/CT

Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων/αξονικής τομογραφίας (PET/CT) είναι μια μη επεμβατική απεικονιστική μέθοδος που ενσωματώνει πληροφορίες σχετικά με τον ιστικό μεταβολισμό σε εικόνες αξονικής τομογραφίας. Παραδείγματος χάριν, ο ευρύτερα χρησιμοποιούμενος ραδιενεργός ιχνηθέτης, η 18-φθοριοδεοξυγλυκόζη (¹⁸F-FDG) προσλαμβάνεται κυρίως από τα ενεργώς μεταβολικά κύτταρα (ιδίως φλεγμονώδη κύτταρα)  και μπορεί έτσι να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για την αγγειακή φλεγμονή. Ωστόσο, η απεικόνιση των στεφανιαίων αγγείων με ¹⁸F-FDG PET/CT δεν είναι τεχνικά εφικτή, λόγω του έντονου σήματος πρόσληψης ¹⁸F-FDG από το υποκείμενο μυοκάρδιο. Άλλοι ραδιενεργοί ιχνηθέτες, όπως π.χ. το ¹⁸F-NaF, ανιχνεύουν με ευαισθησία περιοχές ενεργούς μικροασβέστωσης στα στεφανιαία αγγεία και θα μπορούσαν να χρησιμοπoιηθούν για τη διάγνωση των ασταθών αθηρωματικών πλακών, αν και δεν υπάρχουν ακόμα δεδομένα για την προγνωστική αξία της μεθόδου¹¹. Επίσης, νεώτεροι ιχνηθέτες όπως το ⁶⁸Ga-DOTATATE ίσως αυξήσουν την διαγνωστική αξία της μεθόδου για την ανίχνευση των «ευάλωτων» αθηρωματικών πλακών. Παρά τις τεχνολογικές αυτές εξελίξεις, η PET/CT εξακολουθεί να αποτελεί μια εξέταση ιδιαίτερα ακριβή, με περιορισμένη διαθεσιμότητα και φέρει το μειονέκτημα της έκθεσης σε υψηλή δόση ιονίζουσας ακτινοβολίας που εμποδίζει τη χρήση της μεθόδου ως εργαλείο διαλογής (screening) για την ανίχνευση των ασθενών υψηλού φλεγμονώδους φορτίου¹¹.

ΣΤ. Διαστρωμάτωση καρδιαγγειακού κινδύνου με αξονική στεφανιογραφία

Τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί ο σημαντικός ρόλος του περιαγγειακού λιπώδη ιστού στη φυσιολογία της καρδιαγγειακής νόσου. Η κλασσική αντίληψη για το ρόλο του περιαγγειακού λίπους στην αγγειακή βιολογία ήταν αυτή του μεσολαβητή της αγγειακής φλεγμονής, δηλαδή ότι οι απελευθερούμενες από το περιαγγειακό λίπος αδιποκίνες προκαλούν την αγγειακή νόσο (θεωρία της σηματοδότησης «από τα εξώ προς τα έσω»)¹². Ωστόσο, πρόσφατα έχουμε δείξει πως η επικοινωνία μεταξύ του περιαγγειακού λίπους και του αγγειακού τοιχώματος είναι αμφίδρομη¹³. Το αγγείο μπορεί να μεταβάλλει τη διαδικασία αδιπογένεσης στον περιαγγειακό ιστό με σηματοδότηση «από τα έσω προς τα έξω»¹³. Ο περιαγγειακός ιστός κοντά στο τοίχωμα των στεφανιαίων αγγείων περιέχει αδιποκύτταρα μικρότερου μεγέθους και ως εκ τούτου λιγότερο λιπιδική και περισσότερο υδατική φάση, εν αντιθέσει με περιοχές επικαρδιακού λίπους μακρύτερα από τα στεφανιαία αγγεία που περιέχουν μεγάλα, ώριμα αδιποκύτταρα, πλήρη ενδοκυττάριων σταγονιδίων λίπους. Αυτή η διαβάθμιση στα μορφολογικά χαρακτηριστικά του περιαγγειακού λίπους με βάση την απόσταση από το αγγειακό τοιχωμα, εξαρτάται από την επίδραση των σημάτων που δέχεται από το αγγείο και επομένως ο περιαγγειακός λιπώδης ιστός μπορεί να λειτουργεί ως ένα είδος αισθητήρα της αγγειακής οξειδωτικής κατάστασης ή φλεγμονής¹⁴.

Με βάση την υπόθεση αυτή κατασκευάσαμε πρόσφατα ένα απεικονιστικό εργαλείο, το οποίο μπορεί να ανιχνεύει φαινοτυπικές αλλαγές στο περιαγγειακό λιπώδη ιστό γύρω από τα στεφανιαία αγγεία με τη βοήθεια CTA απεικόνισης. Σε συνολικά 1400 βιοψίες λιπώδους ιστού από 902 ασθενείς που υποβάλλονταν σε χειρουργείο αορτοστεφανιαίας παράκαμψης και 4273 CCTA σαρώσεις, κατασκευάσαμε μαθηματικά μοντέλα που να μπορούν να χαρακτηρίζουν τον μοριακό φαινότυπο του ανθρώπινου λιπώδους ιστού μέσω της CT απεικόνισης¹⁴. Ένας νέος δείκτης του περιαγγειακού ιστού των στεφανιαίων αγγείων, ο Fat Attenuation Index (FAI), μπορεί να δίνει πληροφορίες για το φορτίο αθηρωμάτωσης των στεφανιαίων αγγείων εξετάζοντας το λιπώδη ιστό που τα περιβάλλει. Επίσης, ο FAI παρακολουθεί δυναμικές αλλαγές στα επίπεδα αγγειακής φλεγμονής, π.χ. την ελάττωση της αγγειακής φλεγμονής μετά την έναρξη αγωγής με στατίνες μετεμφαγματικά ή τα επίπεδα αγγειακής φλεγμονής που σχετίζονται με τη ρήξη της ένοχης αθηρωματικής πλάκας σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα¹⁴. Έτσι, με τη CTA-FAI χαρτογράφηση του περιαγγειακού λιπώδη ιστού των στεφανιαίων αγγείων μπορούμε να πάρουμε πληροφορίες για τους ασθενείς που βρίσκονται σε υπολειμματικό καρδιαγγειακό κίνδυνο παρά τη βέλτιστη θεραπεία για τη δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, όπως και να αναγνωρίσουμε τα αγγεία με υψηλά επίπεδα φλεγμονής πριν την ανάπτυξη αθηρωμάτωσης για την πρωτογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων. Η τεχνολογία αυτή είναι επαναστατική καθώς εστιάζει στην απεικόνιση δυναμικών χαρακτηριστικών του περιαγγειακού ιστού. Έτσι ξεπερνιούνται οι υπάρχοντες περιορισμοί των υπόλοιπων απεικονιστικών βιοδεικτών που βασίζονται στην ανάλυση δομικών, μη αναστρέψιμων, χαρακτηριστικών του αγγειακού τοιχώματος, όπως και τα δεδομένα μειονεκτήματα της απεικόνισης με PET.

Συμπεράσματα

Πέραν της ρύθμισης των κλασσικών παραγόντων κινδύνου και τη χορήγηση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής, για πρώτη φορά εισάγεται η έννοια του υπολειπόμενου «φλεγμονώδους» κινδύνου στη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Μέχρι τώρα η διαστρωμάτωση καρδιαγγειακού κινδύνου βασιζόταν στη μέτρηση βιοδεικτών πλάσματος που σχετίζονται με τη φλεγμονή ή τη μυοκαρδιακή βλάβη, οι οποίοι όμως χαρακτηρίζονται από χαμηλή θετική προγνωστική αξία. Άλλες τεχνικές όπως η PET/CT έχουν επίσης σημαντικούς περιορισμούς για να χρησιμοποιηθούν ως εργαλεία διαλογής. Οι πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις στο χώρο της απεικόνισης με αξονική στεφανιογραφία μπορούν να βοηθήσουν σημαντικά στη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου ασθενών. Πλέον, με τους είναι εφικτή η αναγνώριση των αθηρωματικών πλακών υψηλού κινδύνου με CTA, ενώ η χαρτογράφηση του περιαγγειακού ιστού των στεφανιαίων αγγείων μπορεί επίσης να συμβάλλει στην αναγνώριση των «ευάλωτων» ασθενών. Η νέα αυτή τεχνική, η οποία χρησιμοποιεί την απεικόνιση του περιαγγειακού λίπους για την ανίχνευση της αγγειακής φλεγμονής αλλάζει ριζικά το επίκεντρο της απεικόνισης από την ίδια την αθηρωματική πλάκα, στον περιαγγειακό ιστό, του οποίου η μορφολογία αλλάζει δυναμικά ως απάντηση σε διακυμάνσεις της αγγειακής φλεγμονής. Ο νέος αυτός δείκτης (CTA-FAI) θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη διαστρωμάτωση κινδύνου ασθενών, την εξατομικευμένη θεραπεία πρωτογενούς ή/και δευτερογενούς πρόληψης της στεφανιαίας νόσου, αλλά και την παρακολούθηση της ανταπόκρισης σε αυτή.  Κλινικές μελέτες με προοπτική παρακολούθηση που θα διερευνήσουν την προγνωστική αξία του δείκτη αυτού αναμένονται σύντομα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Ross R. Atherosclerosis–an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-26.
2. Ridker PM. From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection. Circ Res 2016;118:145-56.
3. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017.
4. Ford I, Shah AS, Zhang R et al. High-Sensitivity Cardiac Troponin, Statin Therapy, and Risk of Coronary Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2016;68:2719-2728.
5. Kaier TE, Twerenbold R, Puelacher C et al. Direct Comparison of Cardiac Myosin-Binding Protein C With Cardiac Troponins for the Early Diagnosis of Acute Myocardial Infarction. Circulation 2017;136:1495-1508.
6. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.
7. Papadopoulos VP. The Post-JUPITER trial era and the cost of preventive medicine. Hellenic J Cardiol 2010;51:187-8.
8. Polonsky TS, McClelland RL, Jorgensen NW et al. Coronary artery calcium score and risk classification for coronary heart disease prediction. JAMA 2010;303:1610-6.
9. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:226-35.
10. Hecht HS, Achenbach S, Kondo T, Narula J. High-Risk Plaque Features on Coronary CT Angiography. JACC Cardiovasc Imaging 2015;8:1336-9.
11. Joshi NV, Vesey AT, Williams MC et al. 18F-fluoride positron emission tomography for identification of ruptured and high-risk coronary atherosclerotic plaques: a prospective clinical trial. Lancet 2014;383:705-13.
12. Antonopoulos AS, Tousoulis D. The molecular mechanisms of obesity paradox. Cardiovasc Res 2017;113:1074-1086.
13. Antonopoulos AS, Margaritis M, Coutinho P et al. Adiponectin as a link between type 2 diabetes and vascular NADPH oxidase activity in the human arterial wall: the regulatory role of perivascular adipose tissue. Diabetes 2015;64:2207-19.
14. Antonopoulos AS, Sanna F, Sabharwal N et al. Detecting human coronary inflammation by imaging perivascular fat. Sci Transl Med 2017;9.