Η Επίδραση των Αντιδιαβητικών Αγωγών στο Επικαρδιακό Λίπος

Ελένη Ξουργιά, Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, Λουίζα Μπούμη, Ανδρέας Μελιδώνης

Περίληψη

Ως επικαρδιακό λίπος ορίζεται η εναπόθεση λιποκυττάρων με παθοφυσιολογικές ιδιότητες παρόμοιες με τα κύτταρα του σπλαγχνικού λίπους και ο οποίος εδράζεται μεταξύ μυοκαρδίου και περισπλάχνιου πετάλου του περικαρδίου. Συγκρινόμενα με τα κύτταρα του υποδορίου λίπους, τα λιποκύτταρα του σπλαγχνικού εμφανίζουν μεγαλύτερη μεταβολική δραστηριότητα, υψηλότερο ρυθμό λιπόλυσης, αυξημένη ινσουλινοαντίσταση και περισσότερους υποδοχείς στεροειδών ορμονών. Το επικαρδιακό λίπος αλληλεπιδρά με ποικίλα μεταβολικά μονοπάτια διαμεσολαβούμενα από την έκκριση φλεγμονοδών κυτοκινών. Οι παθοφυσιολογικές διαφορές μεταξύ των δύο τύπων λιπώδους ιστού σε συνδυασμό με το γεγονός ότι, περισσότερο η κατανομή και ο φαινότυπος του λίπους και όχι η ποσότητα αυτή καθ’ αυτή, επιδρούν στην καρδιαγγειακή λειτουργία και τον μεταβολισμό, καθιστούν το επικαρδιακό λίπος ως έναν βιοδείκτη του μεταβολικού συνδρόμου. Σε πολλές μελέτες έχει αναδειχθεί μία σχέση μεταξύ της μεταβολής της μορφολογίας του επικαρδιακού λίπους, του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η ανασκόπηση των υπαρχόντων βιβλιογραφικών δεδομένων σχετικά με την επίδραση των αντιδιαβητικών αγωγών στο επικαρδιακό λίπος και τους υποκείμενους παθογενετικούς μηχανισμούς μέσω των οποίων το τελευταίο συμβάλλει στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Effects of Antidiabetic Drugs on Epicardial Fat

Eleni Xourgia, Athanasia Papazafiropoulou, Louiza Mpoumi, Andreas Melidonis 1^st Department of Internal Medicine and Diabetes Center, Tzaneio General Hospital of Piraeus

Abstract

Epicardial adipose tissue is defined as a deposit of adipocytes with pathophysiological properties similar to those of visceral fat, located in the space between the myocardial muscle and the pericardial sac. When compared with subcutaneous adipose tissue, visceral adipocytes show higher metabolic activity, lipolysis rates, increased insulin resistance along with more steroid hormone receptors. The epicardial adipose tissue interacts with numerous

cardiovascular pathways via vasocrine and paracrine signaling comprised of pro- and anti-inflammatory cytokines excretion. Both the physiological differences between the two tissue types, as well as the fact that fat distribution and phenotype, rather than quantity, affect cardiovascular function and metabolic processes, establish epicardial fat as a biomarker for cardiovascular and metabolic syndrome. Numerous studies have underlined an association of altered epicardial fat morphology, type 2 diabetes mellitus and adverse cardiovascular events. In this review, we explore the prospect of using the epicardial adipose tissue as a therapeutic target in diabetes and describe the underlying mechanisms by which the antidiabetic drugs affect the pathophysiological processes induced from adipose tissue accumulation and possibly allow for more favorable cardiovascular outcomes though epicardial fat manipulation.

Εισαγωγή

Ο υποδόριος (ΥΛΙ) και σπλαγχνικός (ΣΛΙ) λιπώδης ιστός είναι δύο εξαιρετικά ετερογενή δείγματα ιστών που διαφέρουν ως προς τα ανατομικά, μοριακά, κυτταρικά, φυσιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά τους¹. Οι ερευνητές έχουν αναδείξει ότι οι αποκλίσεις μεταξύ της σύνθεσης και της λειτουργίας των δύο αυτών ιστών έχουν προκύψει σε πολύ πρώιμο σημείο της εξελικτικής διαδικασίας, ως αποτέλεσμα του διαχωρισμού και της διάκρισης των βλαστικών λιποκυττάρων². Ο ΣΛΙ έχει ανατομικά διακριτή κατανομή στο μεσεντέριο και επίπλουν, σε σύγκριση με τον ΥΛΙ που βρίσκεται κυρίως στην περιοχή του μηρού και του γλουτού, καθώς και στο οπίσθιο και ενδο-κοιλιακό τοίχωμα¹. Ως αποτέλεσμα των ανατομικών διαφορών, η αγγείωση και η νεύρωση μεταξύ των ιστών αυτών ποικίλλει, με τον ΣΛΙ να νευρώνεται από ανώτερα κέντρα και να έχει απευθείας παροχέτευση στο πυλαίο φλεβικό σύστημα. Βάσει της προαναφερθείσας ανατομικής σχέσης, η θεωρία “δια μέσου της πυλαίας” μεταβολικής φλεγμονής δηλώνει ότι τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τα προ-φλεγμονώδη μόρια από τον ΣΛΙ, αλληλοεπιδρούν με το ήπαρ, προάγοντας την ηπατοκυτταρική δυσλειτουργία με τη μορφή της αντίστασης στην ινσουλίνη και της στεάτωσης³.

Η ανομοιομορφία στην κυτταρική σύνθεση μεταξύ του ΥΛΙ και του ΣΛΙ είναι το αποτέλεσμα διαφορετικής σχέσης στην αναλογία μεγάλων και μικρών λιποκυττάρων μεταξύ των δύο ιστών. Τα μεγάλα και μεταβολικά δυσλειτουργικά λιποκύτταρα επικρατούν στον ΣΛΙ, ενώ ο ΥΛΙ αποτελείται κυρίως από μικρά λιποκύτταρα με αυξημένη περιεκτικότητα σε ελεύθερα λιπαρά οξέα και τριγλυκερίδια και αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη^4, 5. Τα σηματοδοτικά μονοπάτια που ενεργοποιούνται στους δύο τύπους ιστού ποικίλλουν λόγω της μεταβολής στην κατανομή υποδοχέων και στη σύνθεση των αδιποκινών ¹. Οι υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών και των ανδρογόνων εμφανίζουν υψηλότερη πυκνότητα στον ΣΛΙ, ενώ οι υποδοχείς των οιστρογόνων είναι περισσότερο δραστικοί στον ΥΛΙ. Επιπλέον, τα μοντέλα αδρενεργικής ενεργοποίησης διαφέρουν στους δύο κυτταρικούς πληθυσμούς, καθώς στο ΣΛΙ εκφράζεται μεγαλύτερη ευαισθησία του β3- και α2-αδρενεργικού υποδοχέα⁶.

Τα βιολογικώς δραστικά μόρια που παράγονται από τον λιπώδη ιστό, γνωστά ως αδιποκίνες, σχηματίζονται και απελευθερώνονται με διαφορετική συχνότητα μεταξύ ΣΛΙ και ΥΛΙ. Οι αδιποκίνες είναι η βάση του λιπώδους ιστού καθώς συμμετέχουν στη λειτουργία και ρύθμιση των ενδοκρινικών και παρακρινικών διαδικασιών⁷. Η ποικιλία των αδιποκινών συνδέεται άμεσα με τη συμπαθητική διέγερση, τη μεταβολική ρύθμιση, συμπεριλαμβανομένης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και της όρεξης, τη φλεγμονώδη αντίδραση και άλλων ομοιοστατικών μηχανισμών. Μερικά από τα πιο σημαντικά μέλη αυτής της οικογένειας, όσον αφορά τις μεταβολικές διεργασίες και την καρδιαγγειακή λειτουργία είναι: η λεπτίνη, η αδιπονεκτίνη, η ιντερλευκίνη-6 (interleukin 6, IL-6), ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-άλφα ΤΝF-α (tumor necrosis factor)^1, 7. Τα επίπεδα λεπτίνης είναι αυξημένα σε παχύσαρκα άτομα όπως και τα επίπεδα των TNF-α, IL-6 και ΡΑΙ-1 που είναι προαθηρογόνοι και προδιαβητογόνοι παράγοντες, σε αντίθεση με την αδιπονεκτίνη πλάσματος που προστατεύει από την ανάπτυξη αγγειακών και μεταβολικών δυσλειτουργιών και είναι μειωμένη στα παχύσαρκα άτομα⁸.

Η ποικιλία στα είδη των κυτοκινών σε συνδυασμό με την ανατομική και κυτταρική διαφοροποίηση του ΣΛΙ και ΥΛΙ αντανακλούν τις διαφορετικές φυσιολογικές και μεταβολικές ιδιότητες της κάθε ομάδας λιποκυττάρων. Τα κύτταρα του ΣΛΙ επιτρέπουν την αυξημένη ινσουλινομεσολαβούμενη πρόσληψη γλυκόζης και εκφράζουν μεγαλύτερη αντίσταση στην ινσουλίνη και λιπολυτική ικανότητα από αυτά του ΥΛΙ. Αντίθετα, τα τελευταία, εμφανίζουν μεγαλύτερη ικανότητα για πρόσληψη και αποθήκευση των μεταγευματικών λιπαρών οξέων και των τριγλυκεριδίων¹. Λαμβάνοντας υπόψιν τον κεντρικό ρόλο του ΣΛΙ στη μεταβολική δυσλειτουργία γίνεται αντιληπτό ότι η μελέτη των μεταβολικών ιδιοτήτων του σπλαγχνικού λίπους και κυρίως των ειδικών για το όργανο ανατομικών σημείων εναπόθεσης, όπως το επικαρδιακό λίπος (ΕΛ), επεκτείνει το εύρος των καρδιομεταβολικών παραγόντων κινδύνου. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η ανασκόπηση των υπαρχόντων βιβλιογραφικών δεδομένων σχετικά με την επίδραση των αντιδιαβητικών αγωγών στο ΕΛ και τους υποκείμενους παθογενετικούς μηχανισμούς μέσω των οποίων το τελευταίο συμβάλλει στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2).

Λειτουργία και Σύνθεση του Επικαρδιακού Λίπους

Το ΕΛ είναι μια αποθήκη λιποκυττάρων του ΣΛΙ το οποίο συνέχεται ανατομικά με τον μυοκαρδιακό ιστό και βρίσκεται κάτω από το σπλαχνικό στρώμα του περικαρδίου⁹. Τα αποτελέσματα πρόσφατων ερευνών έχουν αναδείξει το ΕΛ σε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ιδιαίτερα εύχρηστο, καθώς μπορεί να μετρηθεί με μη επεμβατικές απεικονιστικές μεθόδους όπως η δισδιάστατη ηχοκαρδιογραφία, η υπολογιστική τομογραφία (computed tomography, CT) και ο μαγνητικός συντονισμός (magnetic resonance imaging, MRI)¹⁰. Η χωροταξική απεικόνιση, όπως αυτή παρέχεται από την MRI και τη CT, είναι προτιμότερη από αυτήν της δισδιάστατης ηχοκαρδιογραφίας, προκειμένου να μετρηθεί με ακρίβεια το πάχος του EΛ. Παρά τις τεχνικές δυσκολίες και την υποκειμενικότητα που εμπεριέχει η πραγματοποίηση της εξέτασης αυτής, η υπερηχογραφική απεικόνιση αποτελεί μια εξαιρετική λύση που διευκολύνει την γρήγορη και με αποδοτική σχέση κόστους-οφέλους εκτίμηση του ΕΛ. Ωστόσο, η MRI θεωρείται η εξέταση εκλογής για την ποσοτικοποίηση και την οριοθέτηση του ΕΛ, παρόλο που η κατασκευή τρισδιάστατης εικόνας με τη χρήση της CT πολλαπλών αισθητήρων φαίνεται να είναι ελαφρώς ανώτερη^10, 11.

Σε κυτταρικό επίπεδο, τα επικαρδιακά λιποκύτταρα εμβρυολογικά προέρχονται από το σπλαγχνοπλευρικό μεσόδερμα, όπως και τα λιποκύτταρα του μεσεντερίου και του επίπλουν. Το ΕΛ χαρακτηρίζεται από υψηλή κυτταροβρίθεια, που ορίζεται από υψηλότερη συγκέντρωση λιποκυττάρων σε σχέση με το λιπώδη ιστό που έχει εναποτεθεί σε άλλα σημεία¹². Το ΕΛ είναι εναπόθεση λευκών λιποκυττάρων, εξειδικευμένων κυττάρων για την αποθήκευση ενέργειας, σε αντίθεση με τα φαιά λιποκύτταρα που εμπλέκονται στην ενεργειακή δαπάνη¹³.

Το EΛ εκτείνεται σε μια περιοχή που υπερβαίνει το 80% της συνολικής επιφάνειας του μυοκαρδίου σε ένα κατά τα άλλα υγιές άτομο και εναποτίθεται ετερογενώς, συσσωρευόμενο κυρίως στα πλάγια και πρόσθια τοιχώματα του δεξιού κόλπου¹⁴. Η φυσιολογική δομή και σύνθεση του ΕΛ ποικίλει ανάλογα με την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος και την εθνικότητα¹⁴. Λόγω της χωροταξικής κατανομής του, το EΛ λειτουργεί ως θερμομονωτικό στρώμα για το μυοκάρδιο και τις στεφανιαίες αρτηρίες. Μέσω ενδοκρινικής και παρακρινικής λειτουργίας, τα επικαρδιακά λιποκύτταρα βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργία των στεφανιαίων και την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μειώνοντας ταυτόχρονα το οξειδωτικό στρες. Επιπλέον, τα μικρά λιποκύτταρα του ΕΛ χαρακτηρίζονται από υψηλό ρυθμό μεταβολισμού ελεύθερων λιπαρών οξέων, επιτρέποντας τόσο την απόδοση όσο και την αποθήκευση ενέργειας αναλόγως των εκάστοτε ενεργειακών αναγκών¹⁴.

Επικαρδιακό Λίπος, Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2 και Στεφανιαία Νόσος

Ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) έχει τετραπλασιαστεί τις τελευταίες τρεις δεκαετίες σύμφωνα με τις εκθέσεις της Διεθνούς Ομοσπονδίας Διαβήτη (International Diabetes Federation, IDF). Η επιδημική αυτή κλιμάκωση έχει αποδοθεί σε πολλούς παράγοντες που περιλαμβάνουν τη γήρανση του πληθυσμού ως αποτέλεσμα της βελτίωσης της υγειονομικής περίθαλψης, την κοινωνικοοικονομική ανάπτυξη, την ανθυγιεινή διατροφή και την καθιστική ζωή¹⁵.

Το ΕΛ, έχει βρεθεί ότι κατέχει παθογενετικό ρόλο σε ποικιλία νοσημάτων όπως είναι η στεφανιαία νόσος^16, 17, 18, χωρίς όμως η συσχέτιση αυτή να είναι πάντα παρούσα στις υπάρχουσες μελέτες^19, 20 οι ηλεκτροφυσιολογικές διαταραχές της καρδιάς^21, 22, η καρδιαγγειακή νόσος σε ασθενείς υπό αντιρετροϊκή θεραπεία²³, η μη αλκοολική λιπώδης διήθηση του ήπατος^24, 25, το μεταβολικό σύνδρομο^{26, 27, 28, 29} και η καρδιαγγειακή και νεφρική νόσος σε άτομα με ΣΔ2^{30, 31, 32, 33, 34}

Οι παθοφυσιολογικές οδοί που συνδέουν τον ΣΔ2 με το EΛ, χαρακτηρίζονται από μία πολυπαραγοντική αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ των χαρακτηριστικών και της δομής του ΕΛ, όπως ο όγκος και η ενδοκρινική του λειτουργία και η σοβαρότητα της καρδιαγγειακής νόσου στα άτομα με ΣΔ2. Η εναπόθεση του EΛ μπορεί να συσχετιστεί με την παθογένεια της νόσου των στεφανιαίων αγγείων, κυρίως λόγω της δυσλειτουργίας των καρδιακών μεταβολικών διεργασιών και της διαταραχής της επικαρδιακής και μυοκαρδιακής ακεραιότητας. Άλλοι μηχανισμοί που θα μπορούσαν να εξηγήσουν εν μέρει την αλληλεπίδραση μεταξύ του ΕΛ και στεφανιαίου αγγειακού συστήματος είναι η βλάβη των νευρικών οδών και η μειωμένη προστασία της καρδιάς έναντι χαμηλών θερμοκρασιών^35, 36. Επίπλέον, τα επικαρδιακά λιποκύτταρα ενδέχεται να παρουσιάζουν και αρρυθμιογόνο δράση, μια θεωρία που έχει βρει έδαφος λόγω των αποτελεσμάτων πολλών κλινικών μελετών που διερεύνησαν τη σχέση μεταξύ EΛ και κολπικής μαρμαρυγής ²¹.

Επικαρδιακό Λίπος και Αντιδιαβητικά Φάρμακα

Διγουανίδια

Η μετφορμίνη αποτελεί την πρώτη θεραπευτική επιλογή στα άτομα με ΣΔ2 και ανήκει στην κατηγορία των διγουανιδίων. Αν και ο ακριβής τρόπος δράσης του φαρμάκου δεν είναι απόλυτα γνωστός, φαίνεται ότι η χορήγησή της επιδρά στις μεταβολικές οδούς του ήπατος και του εντέρου προκειμένου να ενεργοποιηθεί η υπογλυκαιμική της δράση³⁷. Η ηπατική γλυκονεογένεση, η γλυκόλυση και η γλυκονεογένεση αποτελούν εξηγούν εν μέρει τη δράση της μετφορμίνης η οποία μεσολαβείται από την πρωτεϊνική κινάση (activatedproteinkinase, ΑΜΡΚ)³⁸.

Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν μελέτες που να διερευνούν την επίδραση της μετφορμίνης στον όγκο ή τη λειτουργία του ΕΛ. Ωστόσο, μελέτες με την προσθήκη σιταγλιπτίνης και λιραγλουτίδης σε μονοθεραπεία με μετφορμίνη, στις οποίες έγινε μέτρηση του ΕΛ, παρέχουν επαρκείς ενδείξεις για την επίδραση της μετφορμίνης στο ΕΛ^39, 40. Από τις μελέτες αυτές φαίνεται ότι η μετφορμίνη ως μονοθεραπεία, σε σύγκριση με τον συνδυασμό της είτε με τη σιταγλιπτίνη είτε με τη λιραγλουτίδη, δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στη μείωση του ΕΛ. Τα παραπάνω ευρήματα μπορούν είτε να αποδοθούν στη συνέργεια των δύο αντιδιαβητικών ουσιών που επηρεάζουν το ΕΛ με πιο αποτελεσματικό τρόπο σε σύγκριση με τη μετφορμίνη μόνο, ή στην πλήρη έλλειψη δράσης των διγουανιδίων ως κλάση στο ΕΛ. Η τελευταία υπόθεση υποστηρίζεται από τα αποτελέσματα της μελέτης των Iacobellis και συν ⁴⁰, στην οποία δεν παρατηρήθηκε μείωση του ΕΛ στην ομάδα της μετφορμίνης μετά από θεραπεία διάρκειας 6 μηνών. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή επίδραση στον ΣΛΙ, μειώνοντας τον σε διαβητικά άτομα⁴¹. Επιπλέον, άλλες μελέτες επιβεβαίωσαν την επαγόμενη από μετφορμίνη αύξηση των επιπέδωνομεντίνης-1 στο πλάσμα, μια αδιποκίνη που παράγεται από το ΕΛ και βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, τη φλεγμονώδη αντίδραση και την καρδιαγγειακή λειτουργία⁴².

Αναστολείς άλφα-γλυκοσιδάσης

Οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης είναι μια κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων που δρουν στο επιθήλιο του λεπτού εντέρου κυρίως καθυστερώντας την πέψη των υδατανθράκων μέσω αναστρέψιμης αναστολής των εντερικών α-γλυκοσιδασών, μειώνοντας κατά συνέπεια την απορρόφηση της γλυκόζης και με αυτόν τον τρόπο την μεταγευματική υπεργλυκαιμία⁴³. Ομοίως με τα διγουανίδια, υπάρχει έλλειψη δεδομένων σχετικά με τη χορήγησή τους και την επίδραση στη μάζα, τον όγκο και τη μεταβολική δραστηριότητα του EΛ.

Θειαζολιδινεδιόνες

Οι θειαζολιδινεδιόνες (thiazolidinediones, TZD), επίσης γνωστές ως γλιταζόνες, είναι αγωνιστές των ενεργοποιημένων υποδοχέων των πολλαπλασιαστών των υπεροξυσωμάτων (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) με πολυάριθμες δράσεις που εκτείνονται από το γλυκαιμικό και λιπιδαιμικό έλεγχο έως τη μεσολάβηση σε φλεγμονώδη σηματοδοτικά μονοπάτια⁴⁴. Η αύξηση του σωματικού βάρους που προκαλεί η θεραπεία με γλιταζόνες φαίνεται να εξαρτάται από το είδους του ιστού, δεδομένου ότι η αποθήκη ΣΛΙ των ασθενών παρέμεινε ανεπηρέαστη ενώ υπήρξε μετατόπιση του ενεργειακού φορτίου προς τον ΥΛΙ^45, 46, 47. Επιπλέον, η θεραπεία με πιογλιταζόνη σε άτομα με ΣΔ2 ή μεταβολικό σύνδρομο έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την φλεγμονώδη δραστηριότητα του ΕΛ μέσω μειωμένης έκφρασης προφλεγμονωδών ιντερλευκινών όπως IL-1β, IL-1Ra και IL-10⁴⁸. Εκτός από τη θετική επίδραση στο μεταβολικό προφίλ του ΕΛ, η πιογλιταζόνη μπορεί να επηρεάσει απευθείας στην αποθήκη του ΕΛ. Οι Nagai και συν.,⁴⁹ συμπεριέλαβαν 97 άτομα με ΣΔ2 που χωρίστηκαν σε δύο ομάδες σύμφωνα με το αρχικό πάχος του ΕΛ και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πιογλιταζόνη, καθώς και μέτρηση του πάχους του ΕΛ κατά την έναρξη και μετά από εννέα μήνες παρακολούθησης. Η πιογλιταζόνη μείωσε το πάχος του ΕΛ και στις δύο ομάδες, με πιο εμφανή αποτελέσματα στους ασθενείς που είχαν μεγαλύτερη αποθήκη ΕΛ κατά την έναρξη.

Μια άλλη γλιταζόνη, η ροσιγλιταζόνη, όταν χορηγήθηκε σε ποντίκια, προκάλεσε την έκφραση πρωτεϊνών του φαιού λιπώδους ιστούς από το ΕΛ, το οποίο υπό κανονικές συνθήκες χαρακτηρίζεται από ένα ορμονικό προφίλ όπως αυτό του λευκού λιπώδους ιστού⁵⁰. Ο φαιός λιπώδης ιστός έχει συνδεθεί με υψηλά ποσοστά μεταβολικής δραστηριότητας των λιπιδίων και μειωμένου του σωματικού βάρους, ενώ είναι απαραίτητος για τη θερμογένεση και την ομοιοστασία, σε αντίθεση με το λευκό λιπώδη ιστό που χρησιμεύει ως δεξαμενή ενέργειας για το σώμα⁵¹.

Φαίνεται λοιπόν ότι οι γλιταζόνες έχουν μία ευνοϊκή επίδραση στο ΕΛ, τόσο μέσω της ρύθμισης της ενδοκρινικής λειτουργίας όσο και μέσω της μείωσης της μάζας αυτού.

Ινκρετίνες

Το ομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 (glucagon like peptide 1, GLP-1) είναι μια ινκρετινική ορμόνη που καθυστερεί τη γαστρική κένωση, καταστέλλει την όρεξη, διεγείρει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης και μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης⁵². Το ένζυμο διπεπτιδυλπεπτιδάση (dipeptidylpeptidase, DPP)-4 απενεργοποιεί το GLP-1 διακόπτοντας όλα τα διεγερμένα από την ινκρετίνη σηματοδότικά μονοπάτια. Οι αναστολείς DPP-4 είναι μία από τις δύο κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων που δρουν στο μονοπάτι της ινκρετίνης ενώ η άλλη είναι οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1⁵². Οι DPP-4i αναστέλλουν τόσο το GLP-1 όσο και τη γλυκοζοεξαρτώμενη αποικοδόμηση του ινσουλινότροπου πολυπεπτιδίου (gastric inhibitory polypeptide, GIP )αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις του στο πλάσμα και διεγείροντας το παγκρεατικό β-κύτταρο για την καλύτερη ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης.

Αναστολείς DPP-4

Η κατηγορία των αναστολέων DPP-4 περιλαμβάνει τη σιταγλιπτίνη, τη βιλνταγλιπτίνη, τη σαξαγλιπτίνη, τη λιναγλιπτίνη και την αλογλιπτίνη⁵³. Η σιταγλιπτίνη είναι ο μόνος αναστολέας DPP-4 που έχει μελετηθεί στο ΕΛ μέχρι τώρα. Οι Lima-Martinez και συν., ³⁹ διερεύνησαν την επίδραση της σιταγλιπτίνης στο ΕΛ σε μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων στην οποία συμπεριελήφθησαν 26 παχύσαρκοι ασθενείς με ΣΔ2 ανεπαρκώς ρυθμιζόμενων με μετφορμίνη ως μονοθεραπεία. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης έλαβαν συνδυασμό σιταγλιπτίνης / μετφορμίνης σε δόση 50/1000mg αντίστοιχα, δύο φορές την ημέρα. Στο τέλος της μελέτης το ΕΛ μειώθηκε σε μέγεθος κατά περίπου 15% (από 9,98±2,63mmσε 8,10 ±2,11mm, p = 0,001) ενώ το ποσοστό της μείωσης του EΛ ήταν ανάλογο με αυτό του ΣΛΙ (r = 0,456, p = 0,01)³⁹.

Αγωνιστές υποδοχέα GLP-1

Οι αγωνιστές GLP-1 διαιρούνται σε βραχείας και μακράς δράσης ουσίες που ενεργοποιούν τον υποδοχέα GLP-1 με τρόπο παρόμοιο με αυτόν του ενδογενούς GLP-1⁵⁴. Η δράση τους εκδηλώνεται, όπως και με τους αναστολείς DPP-4, μέσω του φαινομένου της ινκρετίνης.

Το ΕΛ, με τη χρήση RNA αλληλουχίας, έχει δειχθεί ότι εκφράζει γονίδια των GLP-1και 2 υποδοχέων⁵⁵. Φαίνεται ότι η ενεργοποίηση του υποδοχέα του GLP-1 επηρεάζει τη διαφοροποίηση και την ανάπτυξη των λιποκυττάρων μέσω της ρύθμισης της δραστηριότητας της συνθετάσης των λιπαρών οξέων⁵⁶. Παρόλο που η επίδραση των αγωνιστών GLP-1 έχει μελετηθεί σε σχέση με τη μεταβολική ρύθμιση ή τη μείωση του σπλαχνικού λιπώδους ιστού, οι μελέτες που αφορούν την επίδραση τους σε συγκεκριμένα όργανα και κυρίως στο ΕΛ είναι ελάχιστες ^{40, 57, 58, 59, 60}. Τα τρέχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση των αγωνιστών GLP-1 στο EΛ αφορούν την επίδραση της λιραγλουτίδης και της εξενατίδης στο ΕΛ ^40, 60.

Στη μελέτη των Iacobellis και συν. ⁴⁰ που περιλάμβανε 95 παχύσαρκα άτομα με ΣΔ2 και HbA1c ≤ 8% που ελάμβαναν μονοθεραπεία με μετφορμίνη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: είτε να λάβουν το συνδυασμό μετφορμίνης / λιραγλουτίδης, με την τελευταία να χορηγείται μία φορά ημερησίως σε δόσεις έως 1,8mg, ή να συνεχίσουν με μετφορμίνη ως μονοθεραπεία, σε δοσολογία 1000mg χορηγούμενη δύο φορές/ημέρα για 6 μήνες. Οι μετρήσεις του πάχους του EΛ πραγματοποιήθηκαν με υπερηχογραφική απεικόνιση κατά την έναρξη, στους 3 και 6 μήνες. Οι ασθενείς στην ομάδα της λιραγλουτίδης παρουσίασαν μείωση στο πάχος του ΕΛ κατά 29% και 36% στους 3 και 6 μήνες, αντιστοίχως. Δεδομένου ότι δεν υπήρχαν παρόμοιες αλλαγές στην ομάδα της μετφορμίνης, η μείωση της μάζας του EΛ θεωρήθηκε ως αποτέλεσμα της θεραπείας με λιραγλουτίδη, ή ενδεχομένως της συνέργειας των δύο αντιδιαβητικών ουσιών.

Η μελέτη που αφορούσε την εξενατίδη εξέτασε την επίπτωση των GLP-1RA σε πολυάριθμες αποθήκες ΣΛΙ, συμπεριλαμβανομένου του ΕΛ, του μυοκαρδιακού, του ηπατικού και του παγκρεατικού λιπώδους ιστού. Μετρήσεις του πάχους του ΕΛ πραγματοποιήθηκαν με MRI και φασματοσκοπία κατά την έναρξη και στις 26 εβδομάδες. Στη μελέτη έλαβαν μέρος 44 παχύσαρκα άτομα με αρρύθμιστο ΣΔ2, τα οποία τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, είτε να λάβουν εξενατίδη είτε άλλη θεραπεία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες. Στην ομάδα της εξενατίδης το ΕΛ μειώθηκε περίπου κατά 8,8% ενώ στην ομάδα ελέγχου κατά 1,2%, διαφορά στατιστικά σημαντική(P = 0,003)⁶⁰.

Αναστολείς SGLT-2

Οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης (sodium-glucose cotransporter, SGLT)-2 είναι μια νέα κατηγορία αντιδιαβητικών ουσιών που προσδένονται στον SGLT-2 συμμεταφορέα στο εγγύς σωληνάριο του νεφρού, διευκολύνοντας έτσι την απέκκριση της γλυκόζης μέσω της αναστολής της επαναρρόφησή της. Η μεσολαβούμενη από τους SGLT-2 επαναπορρόφηση αποτελεί το κύριο μονοπάτι μέσω του οποίου ο νεφρός συμμετέχει στην ομοιοστασία της γλυκόζης⁶¹. Η χορήγηση αναστολέων SGLT-2 σε παχύσαρκα άτομα με ΣΔ2 έχει συνδεθεί με μείωση του ΣΛΙ στην κοιλιακή χώρα⁶². Επιπλέον, τα αποτελέσματα της SGLT-2 αναστολής στις εναποθέσεις λιπώδους ιστού σε συγκεκριμένα όργανα όπως το ΕΛ έχουν αναδειχθεί σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν για τη λουσεογλιφλοζίνη, την ιπραγλιφλοζίνη και τη δαπαγλιφλοζίνη^{63, 64, 65, 66, 67}.

Η θεραπεία με λουσεογλιφλοζίνη, διάρκειας 12 εβδομάδων, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της ποσότητας του ΕΛ σε συνδυασμό με την εξαρτώμενη από τον λιπώδη ιστό βελτίωση της φλεγμονώδους και μεταβολικής διαδικασίας σε ασθενείς με ΣΔ2. Εκτός από τη μείωση του EΛ, η θεραπεία με λουσεογλιφλοζίνη είχε ευνοϊκή επίδραση και σε άλλες παραμέτρους συμπεριλαμβανομένου του σωματικού βάρους, της γλυκόζης πλάσματος νηστείας, της αντίστασης στην ινσουλίνη και τα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP). Στη ίδια μελέτη, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ CRP και μείωσης του EΛ (r = 0,493, Ρ = 0,019), γεγονός που υποδηλώνει ταυτόχρονη επίδραση του αναστολέα SGLT-2 τόσο στον λιπώδη ιστό όσο και στη μεταβολική δραστηριότητα ⁶³ του οργανισμού.

Παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά τη μείωση τόσο του ΕΛ όσο και των βιοδεικτών παρατηρήθηκαν και με τη χορήγηση ιπραγλιφλοζίνης. Σε αντίθεση με τη μελέτη με τη λουσεγλιφλοζίνη, που αφορούσε σε παχύσαρκους ασθενείς, η μελέτη με τη χορήγηση της ιπραγλιφλοζίνης αφορούσε μη παχύσαρκα άτομα με ΣΔ2 ⁶⁴.

Οι Yagi και συν., ⁶⁵ μελέτησαν την επίδραση της καναγλιφλοζίνης στο ΕΛ σε μελέτη διάρκειας 6 μηνών σε άτομα με ΣΔ2 στα οποία χορηγήθηκαν 100mg καναγλιφλοζίνης μία φορά την ημέρα. Το ΕΛ υπολογίστηκε με ηχοκαρδιογραφική απεικόνιση, ενώ η διακύμανση της ποσότητας των ΣΛΙ και ΥΛΙ εκτιμήθηκε με τη χρήση μεθόδων σύνθετης αντίστασης. Η μέση τιμή του πάχους του ΕΛ ήταν 9,3 και 7,3mm κατά την αρχική μέτρηση και στους 6 μήνες, αντίστοιχα, με την αλλαγή στατιστικώς σημαντική (p <0,001) ενώ υπήρχε μόνο μια τάση μείωσης και του ΣΛΙ και ΥΛΙ.

Η επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στο ΕΛ εξετάστηκε σε δύο διαφορετικές κλινικές δοκιμές, όπου μελετήθηκε η αλλαγή τόσο στη μεταβολική δραστηριότητα όσο και στο μέγεθος των λιποκυττάρων^66, 67. Στη μελέτη των Díaz-Rodríguez και συν., εξετάστηκε το μεταβολικό προφίλ των λιποκυττάρων μετά την επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης εκτιμήθηκε ex νίνο σε δείγματα λίπους που ελήφθησαν από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση καρδιάς⁶⁶. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η δαπαγλιφλοζίνη είχε ευνοϊκό αποτέλεσμα στην πρόσληψη γλυκόζης και την έκκριση της αδιπονεκτίνης. Ταυτόχρονα, οι Sato και συν.,⁶⁷ εκτίμησαν τη μείωση της ποσότητας του ΕΛ που προκαλείται από τη δαπαγλιφλοζίνη με τη βοήθεια της CT. Η μελέτη είχε διάρκεια 6 μήνες και εκτίμησε τους βιοδείκτες και το EΛ τόσο κατά την έναρξη της όσο και μετά την ολοκλήρωση της. Ενώ κατά την ένταξη στη μελέτη οι δύο ομάδες ήταν συγκρίσιμες, όσον αφορά το ΕΛ, οι ασθενείς που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη παρουσίασαν μεγαλύτερη μείωση του ΕΛ (-16,4 ± 8,3 για τη δαπαγλιφλοζίνη έναντι 4,7±8,8 cm³ για την ομάδα ελέγχου, p = 0,01), σε συνδυασμό με μειωμένα επίπεδα φλεγμονωδών αδιποκινών πλάσματος.

Φαίνεται, λοιπόν, ότι η συσχέτιση μεταξύ των αναστολέων SGLT2 και ενός γνωστού παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως είναι το ΕΛ, θα μπορούσε να εξηγήσει εν μέρει την καρδιοπροστατευτική δράση τους.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Το ΕΛ εμφανίζει ένα μοναδικό μεταβολικό και παθοφυσιολογικό προφίλ ως αποτέλεσμα της ανατομικής του θέσης και της κυτταρικής του σύνθεσης, καθιστώντας τον έναν ελκυστικό θεραπευτικό στόχο για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι πρόσφατες μελέτες σχετικά με την επίδραση των αντιδιαβητικών ουσιών στο ΕΛ υποστηρίζουν την αξιοποίηση της θεραπείας για μια πιο στοχευμένη προσέγγιση, προκειμένου να μειωθεί το μέγεθος και η μεταβολική δραστηριότητα του έκτοπου λιπώδους ιστού. Παρά την επίδραση ορισμένων θεραπευτικών σχημάτων, κυρίως νεότερων όπως οι GLP-1 αγωνιστές και οι αναστολείς SGLT-2, στην μεταβολή τόσο των δομικών όσο και των λειτουργικών παραμέτρων του ΕΛ, η κλινική αποτελεσματικότητα αυτής της προσέγγισης παραμένει αναπόδεικτη προς το παρόν. Υπάρχει αναμφισβήτητα ανάγκη για περαιτέρω έρευνα προκειμένου να αποσαφηνιστεί εάν στοχεύοντας στο ΕΛ εξασφαλίζουμε καλύτερες εκβάσεις για τα άτομα με ΣΔ2 και καρδιαγγειακή νόσο, δείχνοντας παράλληλα και τον τρόπο με τον οποίο οι αντιδιαβητικές αγωγές μπορεί να επιτύχουν τέτοια αποτελέσματα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Ibrahim MM. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences. Obes Rev. 2010 Jan;11(1):11–8.
2. Baglioni S, Cantini G, Poli G, Francalanci M, Squecco R, Di Franco A, et al. Functional differences in visceral and subcutaneous fat pads originate from differences in the adipose stem cell. PLoS ONE. 2012;7(5):e36569.
3. Item F, Konrad D. Visceral fat and metabolic inflammation: the portal theory revisited. Obes Rev. 2012 Dec;13 Suppl 2:30–9.
4. Fang L, Guo F, Zhou L, Stahl R, Grams J. The cell size and distribution of adipocytes from subcutaneous and visceral fat is associated with type 2 diabetes mellitus in humans. Adipocyte. 2015 Dec;4(4):273–9.
5. Poret JM, Souza-Smith F, Marcell SJ, Gaudet DA, Tzeng TH, Braymer HD, et al. High fat diet consumption differentially affects adipose tissue inflammation and adipocyte size in obesity-prone and obesity-resistant rats. Int J Obes (Lond). 2018;42(3):535–41.
6. La Fountaine MF, Cirnigliaro CM, Kirshblum SC, McKenna C, Bauman WA. Effect of functional sympathetic nervous system impairment of the liver and abdominal visceral adipose tissue on circulating triglyceride-rich lipoproteins. PLoS ONE. 2017;12(3):e0173934.
7. Raucci R, Rusolo F, Sharma A, Colonna G, Castello G, Costantini S. Functional and structural features of adipokine family. Cytokine. 2013 Jan;61(1):1–14.
8. Aguilar-Valles A, Inoue W, Rummel C, Luheshi GN. Obesity, adipokines and neuroinflammation. Neuropharmacology. 2015 Sep;96(Pt A):124–34.
9. Iacobellis G. Epicardial fat: a new cardiovascular therapeutic target. Curr Opin Pharmacol. 2016 Apr;27:13–8.
10. Bertaso AG, Bertol D, Duncan BB, Foppa M. Epicardial fat: definition, measurements and systematic review of main outcomes. Arq Bras Cardiol. 2013 Jul;101(1):e18-28.
11. Gulgun M, Genç FA. Measurement of Epicardial Fat Thickness by Echocardiography Presents Challenges. Arq Bras Cardiol. 2016;107(5):497–8.
12. Ouwens DM, Sell H, Greulich S, Eckel J. The role of epicardial and perivascular adipose tissue in the pathophysiology of cardiovascular disease. J Cell Mol Med. 2010 Sep;14(9):2223–34.
13. Giralt M, Villarroya F. White, brown, beige/brite: different adipose cells for different functions? Endocrinology. 2013 Sep;154(9):2992–3000.
14. Nagy E, Jermendy AL, Merkely B, Maurovich-Horvat P. Clinical importance of epicardial adipose tissue. Arch Med Sci [Internet]. 2017 Jun [cited 2020 Jan 24];13(4):864–74. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5507110/
15. Zheng Y, Ley SH, Hu FB. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(2):88–98.
16. Rosito GA, Massaro JM, Hoffmann U, Ruberg FL, Mahabadi AA, Vasan RS, et al. Pericardial fat, visceral abdominal fat, cardiovascular disease risk factors, and vascular calcification in a community-based sample: the Framingham Heart Study. Circulation. 2008 Feb 5;117(5):605–13.
17. Sato F, Maeda N, Yamada T, Namazui H, Fukuda S, Natsukawa T, et al. Association of Epicardial, Visceral, and Subcutaneous Fat With Cardiometabolic Diseases. Circ J. 2018 25;82(2):502–8.
18. McKenney-Drake ML, Rodenbeck SD, Bruning RS, Kole A, Yancey KW, Alloosh M, et al. Epicardial Adipose Tissue Removal Potentiates Outward Remodeling and Arrests Coronary Atherogenesis. Ann Thorac Surg. 2017 May;103(5):1622–30.
19. Wu Y, Zhang A, Hamilton DJ, Deng T. Epicardial Fat in the Maintenance of Cardiovascular Health. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2017 Mar;13(1):20–4.
20. Nelson MR, Mookadam F, Thota V, Emani U, Al Harthi M, Lester SJ, et al. Epicardial fat: an additional measurement for subclinical atherosclerosis and cardiovascular risk stratification? J Am Soc Echocardiogr. 2011 Mar;24(3):339–45.
21. Wong CX, Abed HS, Molaee P, Nelson AJ, Brooks AG, Sharma G, et al. Pericardial fat is associated with atrial fibrillation severity and ablation outcome. J Am Coll Cardiol. 2011 Apr 26;57(17):1745–51.
22. Thanassoulis G, Massaro JM, O’Donnell CJ, Hoffmann U, Levy D, Ellinor PT, et al. Pericardial fat is associated with prevalent atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010 Aug;3(4):345–50.
23. Guaraldi G, Scaglioni R, Zona S, Orlando G, Carli F, Ligabue G, et al. Epicardial adipose tissue is an independent marker of cardiovascular risk in HIV-infected patients. AIDS. 2011 Jun 1;25(9):1199–205.
24. Petta S, Argano C, Colomba D, Cammà C, Di Marco V, Cabibi D, et al. Epicardial fat, cardiac geometry and cardiac function in patients with non-alcoholic fatty liver disease: association with the severity of liver disease. J Hepatol. 2015 Apr;62(4):928–33.
25. Brouha SS, Nguyen P, Bettencourt R, Sirlin CB, Loomba R. Increased severity of liver fat content and liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease correlate with epicardial fat volume in type 2 diabetes: A prospective study. Eur Radiol. 2018 Apr;28(4):1345–55.
26. Calabuig Á, Barba J, Guembe MJ, Díez J, Berjón J, Martínez-Vila E, et al. Epicardial Adipose Tissue in the General Middle-aged Population and Its Association With Metabolic Syndrome. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017 Apr;70(4):254–60.
27. Pierdomenico SD, Pierdomenico AM, Cuccurullo F, Iacobellis G. Meta-analysis of the relation of echocardiographic epicardial adipose tissue thickness and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 2013 Jan 1;111(1):73–8.
28. Fernández Muñoz MJ, Basurto Acevedo L, Córdova Pérez N, Vázquez Martínez AL, Tepach Gutiérrez N, Vega García S, et al. Epicardial Adipose Tissue Is Associated With Visceral Fat, Metabolic Syndrome, and Insulin Resistance in Menopausal Women. Rev Esp Cardiol [Internet]. 2014 Jun 1 [cited 2020 Jan 24];67(6):436–41. Available from: http://www.revespcardiol.org/en-epicardial-adipose-tissue-is-associated-articulo-S1885585713003873
29. Rabkin SW. The relationship between epicardial fat and indices of obesity and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis. Metab Syndr Relat Disord. 2014 Feb;12(1):31–42.
30. Blumensatt M, Fahlbusch P, Hilgers R, Bekaert M, Herzfeld de Wiza D, Akhyari P, et al. Secretory products from epicardial adipose tissue from patients with type 2 diabetes impair mitochondrial β-oxidation in cardiomyocytes via activation of the cardiac renin-angiotensin system and induction of miR-208a. Basic Res Cardiol. 2017;112(1):2.
31. Homsi R, Sprinkart AM, Gieseke J, Meier-Schroers M, Yuecel S, Fischer S, et al. Cardiac magnetic resonance based evaluation of aortic stiffness and epicardial fat volume in patients with hypertension, diabetes mellitus, and myocardial infarction. Acta Radiol. 2018 Jan;59(1):65–71.
32. Cernea S, Blendea C, Roiban AL, Benedek T. Cardio-renal Correlations and Epicardial Adipose Tissue in Patients with Type 2 Diabetes. Journal of Interdisciplinary Medicine [Internet]. 2017 Dec 1 [cited 2020 Jan 24];2(4):312–9. Available from: https://content.sciendo.com/configurable/contentpage/journals$002fjim$002f2$002f4$002farticle-p312.xml
33. Uygur B, Celik O, Ozturk D, Erturk M, Otcu H, Ustabasıoglu FE, et al. The relationship between location-specific epicardial adipose tissue volume and coronary atherosclerotic plaque burden in type 2 diabetic patients. Kardiol Pol. 2017;75(3):204–12.
34. Evaluation of Epicardial Adipose Tissue in Patients of Type 2 Diabetes Mellitus by Echocardiography and its Correlation with Intimal Medial Thickne… – PubMed – NCBI [Internet]. [cited 2020 Mar 28]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28494499
35. Antonopoulos AS, Antoniades C. The role of epicardial adipose tissue in cardiac biology: classic concepts and emerging roles. J Physiol (Lond). 2017 15;595(12):3907–17.
36. Psychari SN, Rekleiti N, Papaioannou N, Varhalama E, Drakoulis C, Apostolou TS, et al. Epicardial Fat in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Properties and Relationships With Metabolic Factors, Cardiac Structure, and Cardiac Function. Angiology. 2016 Jan;67(1):41–8.
37. Song R. Mechanism of Metformin: A Tale of Two Sites. Diabetes Care [Internet]. 2016 Feb 1 [cited 2020 Jan 24];39(2):187–9. Available from: https://care.diabetesjournals.org/content/39/2/187
38. Rena G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017;60(9):1577–85.
39. Lima-Martínez MM, Paoli M, Rodney M, Balladares N, Contreras M, D’Marco L, et al. Effect of sitagliptin on epicardial fat thickness in subjects with type 2 diabetes and obesity: a pilot study. Endocrine. 2016 Mar;51(3):448–55.
40. Iacobellis G, Mohseni M, Bianco SD, Banga PK. Liraglutide causes large and rapid epicardial fat reduction. Obesity (Silver Spring). 2017;25(2):311–6.
41. Tokubuchi I, Tajiri Y, Iwata S, Hara K, Wada N, Hashinaga T, et al. Beneficial effects of metformin on energy metabolism and visceral fat volume through a possible mechanism of fatty acid oxidation in human subjects and rats. PLoS ONE. 2017;12(2):e0171293.
42. Watanabe T, Watanabe-Kominato K, Takahashi Y, Kojima M, Watanabe R. Adipose Tissue-Derived Omentin-1 Function and Regulation. Compr Physiol. 2017 18;7(3):765–81.
43. Bischoff H. The mechanism of alpha-glucosidase inhibition in the management of diabetes. Clin Invest Med. 1995 Aug;18(4):303–11.
44. Davidson MA, Mattison DR, Azoulay L, Krewski D. Thiazolidinedione drugs in the treatment of type 2 diabetes mellitus: past, present and future. Crit Rev Toxicol. 2018;48(1):52–108.
45. Blanchard PG, Turcotte V, Côté M, Gélinas Y, Nilsson S, Olivecrona G, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor γ activation favours selective subcutaneous lipid deposition by coordinately regulating lipoprotein lipase modulators, fatty acid transporters and lipogenic enzymes. Acta Physiologica [Internet]. 2016 [cited 2020 Jan 24];217(3):227–39. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/apha.12665
46. Aghamohammadzadeh N, Niafar M, Dalir Abdolahinia E, Najafipour F, Mohamadzadeh Gharebaghi S, Adabi K, et al. The effect of pioglitazone on weight, lipid profile and liver enzymes in type 2 diabetic patients. Ther Adv Endocrinol Metab. 2015 Apr;6(2):56–60.
47. Fonseca V. Effect of thiazolidinediones on body weight in patients with diabetes mellitus. Am J Med. 2003 Dec 8;115 Suppl 8A:42S-48S.
48. Sacks HS, Fain JN, Cheema P, Bahouth SW, Garrett E, Wolf RY, et al. Inflammatory genes in epicardial fat contiguous with coronary atherosclerosis in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: changes associated with pioglitazone. Diabetes Care. 2011 Mar;34(3):730–3.
49. Nagai Hiroyuki, Ito Hiroshi, Iwakura Katsuomi, Okamura Atsunori, Koyama Yasushi, Date Motoo, et al. Abstract 710: Pioglitazone Treatment Reduces Epicardial Fat in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Improves Left Ventricular Diastolic Function. Circulation [Internet]. 2008 Oct 28 [cited 2020 Jan 24];118(suppl_18):S_604-S_604. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/circ.118.suppl_18.s_604
50. Distel E, Penot G, Cadoudal T, Balguy I, Durant S, Benelli C. Early induction of a brown-like phenotype by rosiglitazone in the epicardial adipose tissue of fatty Zucker rats. Biochimie. 2012 Aug;94(8):1660–7.
51. Salazar J, Luzardo E, Mejías JC, Rojas J, Ferreira A, Rivas-Ríos JR, et al. Epicardial Fat: Physiological, Pathological, and Therapeutic Implications. Cardiol Res Pract. 2016;2016:1291537.
52. Vella A. Mechanism of action of DPP-4 inhibitors–new insights. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2626–8.
53. Dicker D. DPP-4 inhibitors: impact on glycemic control and cardiovascular risk factors. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S276-278.
54. Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728–42.
55. Iacobellis G, Camarena V, Sant DW, Wang G. Human Epicardial Fat Expresses Glucagon-Like Peptide 1 and 2 Receptors Genes. Horm Metab Res. 2017 Aug;49(8):625–30.
56. Chen J, Zhao H, Ma X, Zhang Y, Lu S, Wang Y, et al. GLP-1/GLP-1R Signaling in Regulation of Adipocyte Differentiation and Lipogenesis. Cell Physiol Biochem. 2017;42(3):1165–76.
57. Pastel E, Joshi S, Knight B, Liversedge N, Ward R, Kos K. Effects of Exendin-4 on human adipose tissue inflammation and ECM remodelling. Nutr Diabetes [Internet]. 2016 Dec [cited 2020 Jan 24];6(12):e235. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5223133/
58. Xu F, Lin B, Zheng X, Chen Z, Cao H, Xu H, et al. GLP-1 receptor agonist promotes brown remodelling in mouse white adipose tissue through SIRT1. Diabetologia. 2016 May;59(5):1059–69.
59. Wang X-C, Gusdon AM, Liu H, Qu S. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on non-alcoholic fatty liver disease and inflammation. World J Gastroenterol [Internet]. 2014 Oct 28 [cited 2020 Jan 24];20(40):14821–30. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209545/
60. Dutour A, Abdesselam I, Ancel P, Kober F, Mrad G, Darmon P, et al. Exenatide decreases liver fat content and epicardial adipose tissue in patients with obesity and type 2 diabetes: a prospective randomized clinical trial using magnetic resonance imaging and spectroscopy. Diabetes Obes Metab. 2016;18(9):882–91.
61. Jabbour SA. SGLT2 inhibitors to control glycemia in type 2 diabetes mellitus: a new approach to an old problem. Postgrad Med. 2014 Jan;126(1):111–7.
62. Tosaki T, Kamiya H, Himeno T, Kato Y, Kondo M, Toyota K, et al. Sodium-glucose Co-transporter 2 Inhibitors Reduce the Abdominal Visceral Fat Area and May Influence the Renal Function in Patients with Type 2 Diabetes. Intern Med. 2017;56(6):597–604.
63. Bouchi R, Terashima M, Sasahara Y, Asakawa M, Fukuda T, Takeuchi T, et al. Luseogliflozin reduces epicardial fat accumulation in patients with type 2 diabetes: a pilot study. Cardiovasc Diabetol. 2017 03;16(1):32.
64. Fukuda T, Bouchi R, Terashima M, Sasahara Y, Asakawa M, Takeuchi T, et al. Ipragliflozin Reduces Epicardial Fat Accumulation in Non-Obese Type 2 Diabetic Patients with Visceral Obesity: A Pilot Study. Diabetes Ther. 2017 Aug;8(4):851–61.
65. Yagi S, Hirata Y, Ise T, Kusunose K, Yamada H, Fukuda D, et al. Canagliflozin reduces epicardial fat in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr [Internet]. 2017 Oct 4 [cited 2020 Jan 24];9. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5628447/
66. Díaz-Rodríguez E, Agra RM, Fernández ÁL, Adrio B, García-Caballero T, González-Juanatey JR, et al. Effects of dapagliflozin on human epicardial adipose tissue: modulation of insulin resistance, inflammatory chemokine production, and differentiation ability. Cardiovasc Res. 2018 01;114(2):336–46.
67. Sato T, Aizawa Y, Yuasa S, Kishi S, Fuse K, Fujita S, et al. The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume. Cardiovasc Diabetol. 2018 04;17(1):6.