Η Αξία της Γλυκαιμικής Ρύθμισης για την Μείωση Εμφάνισης Χρόνιων Διαβητικών Επιπλοκών στην Εποχή των Νέων Αντιδιαβητικών Αγωγών SGLT-2i, GLP-1RA

Αναμφισβήτητα οι νέες αντιδιαβητικές αγωγές και ιδιαίτερα οι GLP-1RA και οι SGLT-2inh τα τελευταία χρόνια με τις εντυπωσιακές μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας τους (CVOTs) τεκμηρίωσαν το σημαντικό όφελος και προστασία (για την πλειοψηφία των GLP1-RA και SGLT-2i) κυρίως για την καρδιονεφρική νόσο.

Συγκεκριμένα τεκμηριώθηκε:

Σημαντική μείωση των MACE (μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα) στους ασθενείς δευτερογενούς πρόληψης (ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο) με τους περισσότερους GLP-1RA (lira, sema, duglatide) και SGLT-2i (empa,cana, dapagliflozin).
Σημαντική μείωση του νεφρικού τελικού σημείου με τους SGLT-2i και με τους GLP-1RA (με την προϋπόθεση όμως ότι και η λευκωματινουρία συμπεριλαμβάνεται στο νεφρικό τελικό σημείο).
Σημαντική μείωση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια με τους SGLT-2i ^1,2

Επειδή δε οι δύο συγκρινόμενες ομάδες (ομάδα παρέμβασης – ομάδα control) στις CVOTs είχαν παρόμοια μέσα επίπεδα HbA1c παρόμοια δηλαδή γλυκαιμική ρύθμιση (ήταν τέτοιος ο σχεδιασμός των μελετών) είναι προφανές ότι οι ιδιαίτερες πλειοτροπικές, συστημικές δράσεις των GLP-1RA και SGLT-2i συνέβαλαν ιδιαίτερα στα ευνοϊκά αυτά αποτελέσματα.

Ταυτόχρονα βέβαια από την ανάλυση των CVOTs προέκυψαν και άλλα ενδιαφέροντα συμπεράσματα:

Δεν υπήρξε μείωση των MACE στους ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης (στους ασθενείς δηλαδή που είχαν μόνο παράγοντες κινδύνου). Στις αντίστοιχες μεταναλύσεις των SGLT-2i και GLP-1RA αλλά και στις επιμέρους CVOTs, με εξαίρεση την dulaglutide στην μελέτη REWIND, σε καμία CVOT δεν δείχθηκε μείωση των MACE στον πληθυσμό αυτό.
Δεν υπήρξε σημαντική μείωση των μικροαγγειοπαθητικών επιπλοκών και πιο συγκεκριμένα της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας στις CVOTs των GLP-1RA και SGLT-2i ^2,5 (HR=1,10 και HR= 0,98 στις αντίστοιχες μεταναλύσεις).

Ανεξάρτητα πάντως των ουδέτερων αυτών δεδομένων δεν υπάρχει αμφιβολία ότι ο εστιασμός στα θετικά οφέλη των GLP-1RA και SGLT-2i είναι ιδιαίτερος και συνεχής με ένα σχετικό υποτονισμό της αξίας της γλυκαιμικής ρύθμισης.

Ας εξετάσουμε έτσι, μετά τα ανωτέρω, τις τεκμηριωμένες συνέπειες της γλυκαιμικής ρύθμισης.

Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν τα δεδομένα μεγάλης μετανάλυσης όλων των προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών (RCTs) που διερεύνησαν την επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης vs συμβατικής στα MACE⁴. Σύμφωνα με την μετανάλυση αυτή η εντατική ρύθμιση μείωσε σημαντικά την επίπτωση των MACE συγκριτικά με την συμβατική ρύθμιση (OR=0,86 p=0,007).

Ιδιαίτερα σημαντική ήταν η μείωση επίπτωσης των MACE στους:

ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης (OR=0,64 p=0,003).
ασθενείς με διάρκεια ΣΔ < 10 έτη (OR=0,77 p=0,001).
ασθενείς με διάρκεια παρακολούθησης > 10 έτη (OR=0,71 p=0,002).

Αντίθετα δεν ήταν σημαντική η μείωση επίπτωσης των MACE στους:

ασθενείς δευτερογενούς πρόληψης (ασθενείς με CVD νόσο) (OR=0,98 p=0,043).
ασθενείς με διάρκεια ΣΔ > 10 έτη (OR=0,96 p=0,057).

Αναφορικά με τις συνέπειες της γλυκαιμικής ρύθμισης στις μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές, τα δεδομένα για τις ωφέλιμες επιδράσεις της αυστηρής ρύθμισης στη μείωση επίπτωσης των επιπλοκών αυτών είναι εντυπωσιακά:

Στον ΣΔ1 στην μελέτη DCCT (η μοναδική RCT μελέτη στον ΣΔ1) δείχθηκε σημαντική μείωση της επίπτωσης όλων των μικροαγγ/κών επιπλοκών (μείωση 60% της διαβητικής νευροπάθειας, 54% της νεφροπάθειας, 63% της διαβ. αμφ/θειας) στην ομάδα της εντατικής ρύθμισης. Αυτή δε η σημαντική μείωση όλων των επιπλοκών συνεχίσθηκε⁵ και στην συνέχεια της DCCT, την μελέτη παρατήρησης ΕDIC.
Στον ΣΔ2 στην μελέτη UKPDS υπήρξε σημαντική μείωση κατά 25% (κατά 27% της διαβ. αμφ/θειας) των μικροαγγειοπαθητικών επιπλοκών στην ομάδα της εντατικής ρύθμισης που διατηρήθηκε σημαντική ακόμα και 10 χρόνια με την παρέμβαση.⁶

Η αξία της γλυκαιμικής ρύθμισης στην πρόληψη σοβαρών επιπλοκών και θανατηφόρων συμβαμάτων δείχθηκε με σαφήνεια κατά την νοσηλεία διαβητικών ασθενών με COVID.

Σε μελέτη 7.300 νοσηλευθέντων διαβητικών ασθενών με COVID-19 φάνηκε ότι οι ασθενείς που κατά την διάρκεια της νοσηλείας τους είχαν ικανοποιητική γλυκαιμική ρύθμιση (σάκχαρα < 180mg%), παρουσίασαν δραματική μείωση κινδύνου θανάτου (HR=0,14 p=0,008) έναντι των ασθενών που παρέμειναν αρρύθμιστοι κατά την νοσηλεία.⁷ Δηλαδή παρουσίασαν μείωση κατά 86% των θανατηφόρων συμβαμάτων στην νοσηλεία, ως αποτέλεσμα της καλής γλυκαιμικής ρύθμισης.

Παρουσίασαν επίσης και σημαντικότατη μείωση του κινδύνου εμφάνισης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας (HR=0,12 p=0,04) και οξείας καρδιακής ανεπάρκειας (HR=0,24 p=0,01).

Άξιο αναφοράς επίσης είναι ότι οι ρυθμισθέντες κατά την νοσηλεία διαβητικοί ασθενείς ήταν και σημαντικά καλύτερα ρυθμισμένοι και πριν την νοσηλεία (A1c = 7,1% έναντι A1c = 8,3% των αρρύθμιστων κατά την νοσηλεία διαβητικών).

Η κατά την νοσηλεία υπεργλυκαιμία (αλλά και η υπογλυκαιμία) επιδεινώνουν ιδιαίτερα την ανοσιακή λειτουργία, ευοδώνουν την έκκριση προσκολλητικών μορίων και φλεγμονωδών κυτταροκινών και άρα την καταιγίδα των κυτταροκινών και σχετίζονται με την σοβαρή εξέλιξη της νόσου COVID και τον κίνδυνο θανάτου. Η γλυκαιμική ρύθμιση και η αναβολική δράση της ινσουλίνης στην νοσηλεία συμβάλλουν προφανώς στις ωφέλιμες επιπτώσεις που έδειξαν οι μελέτες.⁸

Συμπερασματικά η αξία της γλυκαιμικής ρύθμισης είναι σημαντική και αναντικατάστατη:

Για την πρόληψη των καρδιαγγειακών επιπλοκών στα νεοδιαγνωσμένα άτομα με ΣΔ και στους διαβητικούς πρωτογενούς πρόληψης, όπως επίσης και για την πρόληψη και μείωση εμφάνισης των μικροαγγειοπαθητικών επιπλοκών καθώς και για την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών κατά την διάρκεια οξείας νόσησης.

Στους διαβητικούς ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, η γλυκαιμική ρύθμιση πρέπει να γίνεται με τις νέες, αποδεδειγμένου καρδιαγγειακού οφέλους αγωγές, όπως οι GLP-1RA και SGLT-2i για να προκύπτει καρδιαγγειακή και καρδιονεφρική προστασία για τους ασθενείς.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Mannucci E, Dicembrini I, Nreu B, Monami M. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and cardiovascular outcomes in patients with and without prior cardiovascular events: An updated meta-analysis and subgroup analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2020; 22: 203-211.
Zeiniker T, Wiviott S, Raz I, et al. SGLT-2i for primary and secondary prevention of cardiovasc. And renal outcomes in type 2 diabetes: a metanalysis of CVOTs. Lancet 2019; 393: 31-39.
Bethel MA, Diaz R, Castelana N, et al: Diabetic retinopathy during GLP-1RA CVOTs: A metanalysis 2020; 44: 290-246.
Prattichizzo F, Candia P, Nigris V, et al: Legacy effect of intensive glucose control on MACE: systematic review and meta-analyses of trials. Metabolism 2020; 110: 154308.
The DCCT and EDIC study research group: Intensive diabetes treatment and cardiovascular outcomes in type 1 diabetes: 30 years Follow-up. Diabetes Care 2016; 39: 686-693.
Holinan R, Paul S, Beithel M, et al: UKPDS. 10y FU of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008; 359: 1577-1589
Zhu L, She Z, Cheng X, et al: Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes. Cell Metab. 2020; 31: 1068-1077.
Κoliaki CA, Tentolouris A, Melidonis A, et al: Clnical management of Diabetes Mellitus in the era of Covid-19: Practical issues, peculiarities and concerns. J. Clin. Med. 2020 ;9: 2288
ADA Guidelines 2022: Standards of Medical Care in diabetes. Diabetes Care 2022; 45(Suppl1): s125-s143.
Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία: Κατευθυντήριες Οδηγίες για την διαχείριση του ατόμου με Σακχαρώδη Διαβήτη 2022.