Η Αντιπυρετική Θεραπεία Βελτιώνει τη Θνησιμότητα σε Κριτικώς Πάσχοντες Σηπτικούς Ασθενείς;

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Does Antipyretic Therapy Improve Mortality in Critically Ill Septic Patients?

Ο πυρετός, ένα συχνό σύμπτωμα της λοιμώξεως, παρατηρείται στο 40% των κριτικώς πασχόντων σηπτικών ασθενών¹. Ο πυρετός είναι εξαιρετικά σύμπλοκη φυσιολογική αντίδραση με πιθανώς ωφέλιμες και βλαπτικές επιδράσεις στους σηπτικούς ασθενείς¹. Ο πυρετός προκαλεί την παραγωγή της εμφύτου και προσαρμοστικής ανοσίας, αναστέλλει την αύξηση του μικροοργανισμού, επιβραδύνει την ιογενή αναδίπλωση και αυξάνει την αποτελεσματικότητα του αντιβιοτικού². Στα πειραματόζωα η τεχνητά προκαλούμενη αύξηση της θερμοκρασίας του πυρήνα του σώματος προκαλεί τη βελτίωση της επιβιώσεως και ελαττώνει το λοιμώδες φορτίο³. Πάντως, ο πυρετός προκαλεί επίσης αυξήσεις στον μεταβολικό ρυθμό, αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου και μπορεί να επιδράσει κατά ανεπιθύμητο τρόπ0 επί της καρδίας⁴. Στους σηπτικούς ασθενείς, οι οποίοι είναι ευαίσθητοι στην υπογκαιμία και υποξαιμία, το φυσιολογικό κόστος μπορεί να είναι ιδιαιτέρως επιβλαβές.

Παρά τα πιθανά οφέλη του πυρετού σε ασθενείς με σήψη, η θεραπεία με αντιπυρετικές θεραπείες είναι συχνή στην μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ). Σε μια Διεθνή μελέτη σε 23 χώρες βρέθηκε ότι περισσότεροι του 80% των ερωτηθέντων ανέφεραν ότι ήλεγχαν τους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς τις περισσότερες ή όλες τις φορές⁵. Τα δεδομένα που υποστηρίζουν αυτή την πρακτική, πάντως, παραμένουν ουχί πειστικά επειδή το δείγμα είναι περιορισμένο και δεν υπάρχει αναπαραγωγή των αποτελεσμάτων της μελέτης. Πράγματι, ορισμένες μελέτες έχουν υποδείξει ότι η αντιπύρεση σε κριτικούς πάσχοντες μπορεί να είναι επιβλαβής⁶. Οι περισσότερες των μετα-αναλύσεων των επιδράσεων της αντιπυρετικής θεραπείας στους κριτικούς πάσχοντες δεν εστιάζοναν επί των σηπτικών ασθενών^7,8. Επειδή η αντιπυρετική θεραπεία μπορεί να επιδράσει στους εμπύρετους και μη εμπύρετους ασθενείς διαφορεικά9, συμπεράσματα από αυτές τις μελέτες είναι δύσκολο να εξηγηθούν. Επίσης, οι μεθοδολογικοί περιορισμοί στις προηγούμενες αξιολογήσεις της αντιπυρετικής θεραπείας στη σήψη καθιστούν ασαφές το ερώτημα της ιδεώδους αντιμετωπίσεως στους σηπτικούς ασθενείς¹⁰.

Ειδικότερα, η θεραπεία του πυρετού στους ενήλικους με σήψη δεν ελαττώνει τον αριθμό των ατόμων που αποθνήσκουν εντός 28 ημερών. Αυτή επίσης δεν έχει επίδραση επί της συχνότητας των επίκτητων νοσοκομειακών λοιμώξεων, αναστροφή του σηπτικού shock, ελάττωσης της καρδιακής συχνότητας ή βελτίωσης της αναπνοής. Η σήψη είναι μια σπάνια επιπλοκή της λοιμώξεως.

Αμφότερες η υψηλή θερμοκρασία (πυρετός) και χαμηλή θερμοκρασία του σώματος μπορεί να είναι σημεία της σήψης. Ο πυρετός συνοδευόμενος με σήψη ενίοτε θεραπεύεται με τη χρήση φαρμάκων ή άλλες θεραπείες, όπως η φυσική ψύξη. Ο ρόλος του πυρετού στη σήψη είναι ελάχιστα κατανοητός στο κατά πόσο ο πυρετός είναι ωφέλιμος ή επιβλαβής. Ως εκ τούτων υπάρχει αβεβαιότητα κατά πόσον πρέπει ή όχι να θεραπεύεται ο πυρετός.

Προσφάτως δημοσιεύτηκε μια σημαντική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση η οποία αναφέρεται στην επίδραση της αντιπυρετικής θεραπείας επί της θνησιμότητας στους κριτικούς πάσχοντες ασθενείς¹¹. Ο σκοπός αυτής της μετα-αναλύσεως ήταν η εκτίμηση της επίδρασης της αντιπυρετικής θεραπείας επί της θνησιμότητας των κριτικώς πασχόντων σηπτικών ασθενών. Οι δευτερογενείς στόχοι συμπεριελάμβαναν την επίδραση του ελέγχου του πυρετού επί της αποκτήσεως νοσοκομειακών λοιμώξεων, αναστροφή του shock και φυσιολογικών μεταβλητών, όπως η θερμοκρασία του σώματος καρδιακή συχνότητα και η κατά λεπτόν αναπνοή. Η αρχική υπόθεση ήταν ότι η αντιπυρετική θεραπεία δεν βελτιώνει την θνησιμότητα στους σηπτικούς ασθενείς.

Αυτή η συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση περιελάμβανε οκτώ τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με 1.507 ενηλίκους και οκτώ παρατηρητικές μελέτες με 17.432 ενηλίκους. Η θεραπεία του πυρετού περιελάμβανε τη χορήγηση παρακεταμόλης, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών, όπως η ιμπουπροφαίνη και φυσική αντιπύρεση. Δεν ήταν γνωστές οι χορηγηθείσες δόσεις των φαρμάκων και οι ακριβείς χρησιμοποιηθείσες μέθοδοι ψύξεως ή η διάρκεια της θεραπείας. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ήταν:

• Η θεραπεία του πυρετού δεν ελάττωσε τον αριθμό των αποθανόντων ατόμων εντός 28 ημερών σύμφωνα με τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες ή τις παρατηρητικές μελέτες.
• Τα ευρήματα για τον θάνατο εντός 14 ημερών στην μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) ήταν μεικτά με τις τυχαιοποιημένες μελέτες να υποδεικνύουν σημαντική ελάττωση και τις παρατηρητικές μελέτες να υποδεικνύουν σημαντική αύξηση. Τα παρατηρητικά ευρήματα ήταν από 2 μελέτες συγκριτικά με μια μεγάλη ελεγχομένη μελέτη, με σημαντικές διαφορές στην ηλικία και βαρύτητα βαθμολογίας, γεγονός που υποδεικνύει ότι αυτά είναι ελάχιστα αξιόπιστα δεδομένα.
• Η θεραπεία του σώματος ήταν σημαντικά ελαττωμένη μετά τη θεραπεία του πυρετού επί τη βάσει των τυχαιοποιημένων μελετών.
• Η θεραπεία του πυρετού δεν ελάττωσε τη συχνότητα των νοσοκομειακών λοιμώξεων ή βελτίωσε τον αριθμό των ατόμων που ανένηψαν μετά το σπιτικό shock.
• Η θεραπεία του πυρετού δεν είχε επίδραση επί της καρδιακής συχνότητας ή των παραμέτρων της πνευμονικής λειτουργίας και αναπνευστικής συχνότητας (αναπνοές ανά λεπτό).

Σχόλια: Η σήψη είναι μια επικίνδυνη για τη ζωή οργανική δυσλειτουργία προκαλούμενη από την ανώμαλη λειτουργία της θερμικής αντιδράσεως στη λοίμωξη. Οι ιατροί  της επειγούσης ιατρικής συχνά αντιμετωπίζουν την εξέλιξη αυτής της καταστάσεως στους ασθενείς των. Η κυρία θεραπεία που συνιστάται από την Surviving Sepsis Campaign περιλαμβάνει την πρώιμη χορήγηση υγρών ενδοφλεβίως, αντιβιοτικών και αγγειοσυσπαστικών υποστηρικτικών για την ανθιστάμενη υπόταση¹². Παρά την εφαρμογή αυτών των παρεμβάσεων, η έκβαση είναι συχνά πτωχές. Σε μια πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη βρέθηκε ότι η σήψη ήταν υπεύθυνη για το 4,4% των συνολικών αιτιών της ενδονοσοκομειακής θνησιμότητας μεταξύ όλων των ασθενών των επειγόντων πειστατικών¹³. Συνεπώς, μεγάλες έρευνες όσον αφορά τα οφέλη των επιπρόσθετων θεραπευτικών παρεμβάσεων είναι μεγάλου ενδιαφέροντος για του ιατρούς των επειγόντων ιατρείων.

Τα αντιπυρετικά είναι μια από αυτές τις παρεμβάσεις οι οποίες χρησιμοποιούνται ευρέως στα επείγοντα τμήματα και ΜΕΘ και συνήθως χρησιμοποιούμενοι παράγοντες είναι η παρακεταμόλη και η ιμπουπροφαίνη παρά την έλλειψη αποδεδειγμένης ωφελείας⁷. Η σχετική αντίληψη της βάσεως για αυτή τη θεραπεία είναι ότι η υψηλή μεταβολική ανάγκη συνδυαζόμενη με παροξυσμούς αυξημένης  θερμοκρασίας παροξύνουν  τη διαταραχή του ισοζυγίου μεταξύ καταναλώσεως και προσφοράς οξυγόνου και σφραγίζουν το σηπτικό σύνδρομο. Τα αντιπυρετικά φαίνεται ότι ελαττώνουν την κατανάλωση οξυγόνου και την καταναλισκόμενη ενεργεία στους εμπύρετους ασθενείς της ΜΕΘ και είναι σημαντικά στον έλεγχο του συμπτωματικού ασθενούς⁷. Ευχάριστος αντίπαλος είναι ότι πυρετός είναι φυσικός μηχανισμός για την καταπολέμηση της λοίμωξης και ότι αυτή θεραπεία μπορεί να επιδεινώσει τις εκβάσεις¹⁴.

Σύμφωνα με τα ανωτέρω αναφερθέντα αποτελέσματα της μετα-αναλύσεως ουδέν στη μελέτη δείχνει ότι τα αντιπυρετικά θα πρέπει να μην χρησιμοποιούνται από τους εμπύρετους ασθενείς επειδή ο έλεγχος των συμπτωμάτων είναι σημαντικός στην αντιμετώπιση του ασθενούς. Από την βιβλιογραφία προκύπτει ότι η αντιπύρεση έχει ελάχιστη επίδραση επί των κλινικών εκβάσεων σε ασθενείς με σήψη.

Συμπέρασμα

Ως συμπέρασμα δύναται να διατυπωθούν τα ακόλουθα: Ο πυρετός είναι συχνός σε κριτικώς πάσχοντες ασθενείς με σήψη. Η χρήση των αντιπυρετικών φαρμάκων για τον έλεγχο του πυρετού σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης συχνή. Πάντως, καθώς ο πυρετός είναι αντίδραση του οργανισμού στην λοίμωξη υπάρχει αβεβαιότητα όσον αφορά την υπόθεση ότι θα πρέπει εμείς να ελέγχομε τον πυρετό στη σήψη και ποίον το όφελος για τους ασθενείς από τον έλεγχο του πυρετού. Οι υπάρχουσες ενδείξεις μέχρι σήμερα υποδηλούν ότι ο πυρετός στους σηπτικούς ασθενείς δεν αυξάνει τον κίνδυνο των ανεπιθύμητων εκβάσεων και ο έλεγχος του πυρετού δεν ελαττώνει τον κίνδυνο των ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ίσως εμείς πρέπει να επιλέγομαι αυτούς τους σηπτικούς ασθενείς που είναι πιθανόν να ωφεληθούν όσον το δυνατόν καλύτερα από τον έλεγχο του πυρετού.

Ως συμπέρασμα, η υπάρχουσα βιβλιογραφία δείχνει ότι η αντιπύρεση έχει ελάχιστη επίδραση επί των κλινικών εκβάσεων σε ασθενείς με σήψη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Lagu T, Rothberg MB, Shieh ME, et al. Hospitalizations, costs and outcomes of severe sepsis in the United States 2003 to 2007. Crit Care Med 2012; 40: 754-781.
2.  Kushimoto S, Gando S, Saitoh D, et al. JAAM Sepsis Registry Study Group. The impact od body temperature abnormalities on the disease severity and outcome in patients with severe sepsis: An analysis from a multicenter prospective survey of severe sepsis. Crit Care 2013; 17: E271.
3. Jang O, Cross AS, Singh S, et al. Febrile core temperature is essential for optimal host defense in bacterial peritonitis. Infect Immun 2000; 68: 1265-1270.
4. Manthous CA, Hall JB, Olson D, et al. Effect of cooling on oxygen consumption in febrile critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 10-14.
5. Niven DJ, Laupland KB, Tabah A, et al. EUROBACT investigators: Diagnosis and management of temperature abnormalities in ICUs: A EUROBACT investigation survey. Crit Care 2013; 17: R289.
6. Zhang Z, Chen L, N:H. Antipyretic therapy in critically ill patients with sepsis: An interaction with body temperature PLOS One 2015; 10: e0121919.
7. Niven DJ, Stelfox HT, Lanpland KB. Antipyretic therapy in febrile critically ill adults: A systematic review and meta-analysis. J Crit Care 2013; 28: 303-310.
8. Serpa Neto A, Perenta VG, Colombo G, et al. Should we treat fever a critically ill patients? A summary of current evidence from three randomized controlled trials. Einstein (Sao Paolo) 2014; 12: 518-523.
9. Lee BH, Inui D, Suh GY, et al. Fever and Antipyretic in Critically Ill Patients Evaluation (FACE) Study Group: Association of body temperature and antipyretic treatments with mortality od critically ill patients with and without sepsis: Multi-centered prospective observational study. Crit Care 2012; 16: R33.
10. Zhang Z, Antipyretic therapy in critically il patients with established sepsis: A trial therapentic analysis. PLoS One 2015; 10: e01117279.
11. Drewry AM, Ablordeppey EA, Murray ET, et al. Antipyretic therapy in critically ill septic patients: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2017; 45: 806-813.
12. Rhodes A, Evans LE, Alhazanni W, et al. Surviving sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med 2017; 45: 486-552.
13. Henning DJ, Puscarich MA, Self Wit, et al. An emergency department validation of the SEP-3 sepsis and septic shock definitions and comparison with 1992 consensus definitions. Ann Emerg Med 2017; 70: 544-552.
14. Drewry AM, Hotochkiss RS. Counterpoint: should antipyretic therapy be given routinely in febrile patients in septic shock 3no. Chest 2013; 144: 109-1101.