Διαβήτης και Άνοια – Τα Δύο Πρόσωπα του Ιανού

Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, Χ. Κόρος, Ανδρέας Μελιδώνης, Σ. Αντωνόπουλος

Περίληψη

Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για γνωστική μείωση και άνοια. Παρά τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τους πιθανούς παθογενετικούς μηχανισμούς, στοιχεία δείχνουν ότι η γνωστική μείωση και, επομένως άνοια και νόσος Alzheimer, μπορεί να προκύψουν από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ διαβήτη τύπου 2 και γηράσκοντος εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης σηματοδότησης της ινσουλίνης και του μεταβολισμού της γλυκόζης, της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, της νευροφλεγμονής και αγγειακής νόσου. Επιπλέον, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τις επιδράσεις των αντιδιαβητικών παραγόντων στη γνωστική μείωση. Υπάρχουν πολλές μελέτες που δείχνουν ότι οι αντιδιαβητικοί παράγοντες μπορεί να έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στον εγκέφαλο, κυρίως μέσω της αναστολής του οξειδωτικού στρες, της φλεγμονής και της απόπτωσης. Επιπλέον, πειραματικές μελέτες σε ασθενείς με διαβήτη και νόσο Alzheimer έχουν δείξει ευεργετικά αποτελέσματα στη συναπτική πλαστικότητα, στον μεταβολισμό του αμυλοειδούς-β και στην πρωτεΐνη tau που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους. Επομένως, στην παρούσα ανασκόπηση, συζητάμε τις επιδράσεις των αντιδιαβητικών παραγόντων σε σχέση με τη γνωστική μείωση και ιδιαίτερα την άνοια και τη νόσο Alzheimer σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Diabetes and Dementia – The Two Faces of Janus

Athanasia K. Papazafiropoulou¹, Chris Koros², Andreas Melidonis³, Stavros Antonopoulos¹

Abstract

Patients with type 2 diabetes are at high risk for cognitive decline and dementia. Despite the limited data on the possible pathogenetic mechanisms, evidence suggests that cognitive decline, and thus dementia and Alzheimer’s disease, might arise from a complex interplay between type 2 diabetes and the aging brain, including decreased insulin signaling and glucose metabolism, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and vascular disease. Furthermore, there is increasing interest on the effects of antidiabetic agents on cognitive decline. There are many studies showing that antidiabetic agents might have beneficial effects on the brain, mainly through inhibition of oxidative stress, inflammation, and apoptosis. In addition, experimental studies on patients with diabetes and Alzheimer’s disease have shown beneficial effects on synaptic plasticity, metabolism of amyloid-β, and microtubule-associated protein tau. Therefore, in the present review, we discuss the effects of antidiabetic agents in relation to cognitive decline, and in particular dementia and Alzheimer’s disease, in patients with type 2 diabetes.

Εισαγωγή

Είναι γνωστό ότι ο επιπολασμός του διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) αυξάνεται παγκοσμίως, με περισσότερα από 380 εκατομμύρια άτομα να είναι διαβητικά επί του παρόντος.¹ Οι διαβητικές επιπλοκές, η περιφερική και αυτόνομη νευροπάθεια, η αμφιβληστροειδοπάθεια, η εγκεφαλοαγγειακή και καρδιαγγειακή νόσος και η χρόνια νεφρική νόσος δρουν αρνητικά στην ποιότητα ζωής και κυρίως αυξάνουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα των ασθενών με ΣΔ2.^2,3 Η γνωστική μείωση έχει αναγνωριστεί ως μια άλλη διαβητική επιπλοκή, με αποτέλεσμα ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI) ή άνοια.⁴ Επιπλέον, τόσο οι επιδημιολογικές όσο και οι πειραματικές μελέτες έχουν δείξει μια σχέση μεταξύ της νόσου Alzheimer (AD) και του ΣΔ2. Οι περισσότερες μελέτες υπογραμμίζουν τον παθογενετικό ρόλο της αντίστασης στην ινσουλίνη (IR) στην εξασθένιση της νευρωνικής λειτουργίας και ορισμένοι συγγραφείς αναφέρονται στην AD ως «διαβήτη τύπου 3».⁵ Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι η σχέση μεταξύ AD και ΣΔ2περιλαμβάνει μειωμένη σηματοδότηση ινσουλίνης εγκεφάλου και μεταβολισμού της γλυκόζης, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, νευροφλεγμονή και αγγειακή νόσο.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) και η αύξηση των επιπέδων της ενδογενούς έκκρισης ινσουλίνης είναι οι κύριοι μηχανισμοί για την αντιδιαβητική θεραπεία και πολλές κατηγορίες αντιδιαβητικών παραγόντων είναι διαθέσιμες εδώ και δεκαετίες με στόχο τους παραπάνω δύο παθογενετικούς μηχανισμούς. Αυτές περιλαμβάνουν τη μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, θειαζολιδινοδιόνες και ινσουλίνη. Πρόσφατα, θεραπείες με βάση την ινκρετίνη και αναστολείς του συν-μεταφορέα-2 νατρίου-γλυκόζης (SGLT-2i) έχουν καταστεί διαθέσιμες για τη θεραπεία του ΣΔ2και δρουν με διαφορετικούς παθογενετικούς τρόπους. Ωστόσο, όλοι οι παραπάνω αντιδιαβητικοί παράγοντες παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον σε σχέση με την πρόληψη της γνωστικής μείωσης και κατά συνέπεια την άνοια και τη νόσο Alzheimer επειδή έχει αποδειχθεί ότι έχει πλειοτροπικά ευεργετικά αποτελέσματα στον εγκέφαλο, κυρίως μέσω της αναστολής του οξειδωτικού στρες, της φλεγμονής, της απόπτωσης, της συναπτικής πλαστικότητας και μεταβολισμού του αμυλοειδούς β (Αβ) και της πρωτεΐνης tau που σχετίζεται με τους μικροσωληνίσκους.

Ως εκ τούτου, στην παρούσα ανασκόπηση, θα συζητήσουμε τη δυνατότητα θεραπείας με ινκρετίνη σε σχέση με τη γνωστική μείωση και την άνοια, ιδίως την AD, σε ασθενείς με ΣΔ2.

Άνοια και Διαβήτης Τύπου 2

Είναι γνωστό ότι ο ΣΔ2εμπλέκεται στη γνωστική επιδείνωση. Στην πραγματικότητα, αντιπροσωπεύει έναν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την άνοια. Ο επιπολασμός της άνοιας που σχετίζεται με το διαβήτη δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί σε βάθος. Οι διαβητικοί ασθενείς είναι πιο επιρρεπείς σε άνοια σε σχέση με τα μη διαβητικά άτομα.⁶ Η συχνότητα άνοιας σε μια προοπτική μελέτη ήταν υψηλότερη σε διαβητικούς ασθενείς (14,9%). Η παρουσία της απολιποπρωτεΐνης Ε4 (ApoE4) αύξησε περαιτέρω τη συχνότητα των γνωστικών προβλημάτων. Τόσο ο διαβήτης όσο και η AD είναι καταστάσεις που εξαρτώνται από την ηλικία. Δεδομένων των προσδοκιών για μελλοντική ανάπτυξη των ηλικιωμένων πληθυσμών και οι δύο αυτές διαταραχές αναμένεται να επηρεάσουν εκατομμύρια ασθενείς.

Τα επιδημιολογικά δεδομένα έδειξαν τη σχέση μεταξύ AD και ΣΔ2. Μια μελέτη της Danish National Patient Cohort έδειξε ότι σε ασθενείς >50 ετών υπάρχει μια μικρή αύξηση που σχετίζεται με τον διαβήτη στην AD⁷. Σε μια μελέτη μητρώου στην Ταϊβάν, ο διαβήτης τύπου 2 συνδέθηκε με αύξηση κατά 60% στον κίνδυνο AD.⁸ Ορισμένες μικρότερες μελέτες έχουν δείξει επίσης αύξηση του κινδύνου για AD σε διαβητικούς πληθυσμούς.

Μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι ο ΣΔ2 σχετίζεται με την άνοια. Μια μετα-ανάλυση⁹ έδειξε 60% μεγαλύτερο κίνδυνο άνοιας σε διαβητικούς ασθενείς, με τις γυναίκες να εμφανίζουν πιο ισχυρή επίπτωση. Ο κίνδυνος ευθύνεται για την αγγειακή άνοια ενώ είναι χαμηλότερος για τη μη αγγειακή άνοια. Όσον αφορά το MCI, υπάρχει αύξηση κατά 20% στους διαβητικούς ασθενείς. Ακόμα και για άτομα με άνοια, ο διαβήτης συνδέεται με χαμηλότερες επιδόσεις σε γνωστικές λειτουργίες όπως η επεισοδιακή μνήμη, η λεκτική ευχέρεια, η ταχύτητα επεξεργασίας και η προσοχή.^10,11 Οι δομικές μεταβολές ήταν επίσης εμφανείς, συμπεριλαμβανομένης της υψηλότερης ατροφίας του εγκεφάλου και του χαμηλότερου μεγέθους του ραβδοειδούς σώματος σε διαβητικούς ασθενείς.¹² Συγκεκριμένα, τα άτομα με υψηλή γλυκόζη αίματος νηστείας εμφάνισαν εντονότερη γνωστική μείωση και ο κίνδυνος για άνοια ήταν μεγαλύτερος. Σε μια Iαπωνική κοχόρτη μελέτη, υψηλότερο επίπεδο γλυκόζης συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο αγγειακής άνοιας.¹³ Σε μια μεγάλη κοχόρτη μελέτη, η υψηλή γλυκόζη νηστείας αίματος συσχετίστηκε με μεγαλύτερο αντίκτυπο τόσο στις λεκτικές και χωρικές ικανότητες όσο και στην αντιληπτική ταχύτητα.¹⁴

Η γνωστική μείωση αντικατοπτρίζεται επίσης στις μακροσκοπικές αλλαγές του εγκεφάλου, όπως η ολική ατροφία εγκεφαλικής και λευκής ουσίας στον ΣΔ2.¹⁵ Μια μετα-ανάλυση έδειξε 2% χαμηλότερο όγκο εγκεφάλου σε διαβητικούς ασθενείς.¹⁶ Λείπουν, όμως, ακόμη δεδομένα σχετικά με το ετήσιο ποσοστό ατροφίας σε διαβητικούς ασθενείς. Η διάρκεια του διαβήτη έχει συνδεθεί με την ατροφία φαιάς ύλης (μείωση 1% για κάθε επιπλέον 10 χρόνια). Η ατροφία της λευκής ουσίας και ο όγκος εμφράκτου συσχετίστηκαν επίσης με τη διάρκεια της νόσου.^17,18

Ενδογενείς και Περιβαλλοντικοί Παράγοντες Που Συμβάλλουν στην Άνοια σε Διαβητικούς Ασθενείς

Οι παράγοντες που προδιαθέτουν σε ΣΔ2 και άνοια τείνουν να αλληλεπικαλύπτονται. Αυτοί περιλαμβάνουν ενδογενείς παράγοντες όπως οξειδωτική βλάβη, φλεγμονή ή μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως η διατροφή, η σωματική δραστηριότητα και η έκθεση σε τοξίνες. Ωστόσο, η υπεργλυκαιμία θεωρείται βασικός παράγοντας για την ανάπτυξη της άνοιας σε διαβητικούς ασθενείς.¹⁹ Η γλυκοτοξικότητα προκαλεί βλάβη σε έναν αριθμό κυτταρικών πληθυσμών κυρίως μέσω οξειδωτικού στρες και μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας. Αυτές οι καταστάσεις οδηγούν σε IR εγκεφάλου και στη συνέχεια σε συσσώρευση Αβ. Συγκεκριμένα, οι μεταφορείς γλυκόζης (GLUT) 1 και 3 και ακόμη και 4, οι οποίοι εξαρτώνται από την ινσουλίνη, παίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της γλυκόζης του εγκεφάλου. Τα πειραματόζωα παρουσιάζουν ανώμαλη απόκριση στην υπεργλυκαιμία σε περιοχές του εγκεφάλου όπως ο υποθαλαμικός παρακοιλιακός πυρήνας.²⁰

Οι χρόνιες αυξήσεις της γλυκόζης στο αίμα οδηγούν σε χρόνια υπερινσουλιναιμία, η οποία με τη σειρά της προκαλεί χρόνια IR εγκεφάλου. Αυτή η κατάσταση οδηγεί σε παραποιημένη εγκεφαλική σηματοδότηση ινσουλίνης και τελικά εξαλείφει τη διαθεσιμότητα ινσουλίνης στον εγκέφαλο (μέσω της μείωσης της μεταφοράς ινσουλίνης μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού). Επειδή ο υποδοχέας ινσουλίνης βρίσκεται εν αφθονία στον ιππόκαμπο, η αντίσταση στην ινσουλίνη και η περιορισμένη σηματοδότηση ινσουλίνης στον εγκέφαλο έχουν αντίκτυπο στις γνωστικές λειτουργίες.²¹ Επιπλέον, τόσο η ινσουλίνη όσο και η λεπτίνη ρυθμίζουν τη συναπτική λειτουργία σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου και μπορεί ακόμη και να έχουν προστατευτικό ρόλο έναντι του νευροεκφυλισμού. Η συναπτική απορρύθμιση θεωρείται σημαντική για την παθογένεση της άνοιας στον διαβήτη.

Το σήμα κατατεθέν της πιο συχνής μορφής άνοιας, η AD, είναι η παρουσία γεροντικών πλακών πλούσιων σε αμυλοειδή και νευροϊνιδιακών συμπλεγμάτων (πρωτεΐνη tau). Το Αβ παράγεται μέσω διάσπασης της αρχικής πρωτεΐνης (αμυλοειδής πρόδρομη πρωτεΐνη ΑΡΡ) με βήτα και γάμμα εκκρίσεις. Από την άλλη πλευρά, η πρωτεΐνη tau, ειδικά η φωσφορυλιωμένη μορφή, συγκεντρώνεται και σχηματίζει νευροϊνιδιακά συμπλέγματα.²² Σε ζωικά μοντέλα με ΣΔ2, μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να ενισχύσει την παραγωγή Αβ και να αυξήσει τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau.²³ Τα ζώα που τρέφονται με δίαιτα υψηλής σακχαρόζης εμφανίζουν υπεραιμία, υπερινσουλιναιμία και εναπόθεση αμυλοειδούς στον εγκέφαλό τους. Αυτό το ιστολογικό εύρημα συνοδεύεται από γνωστικά ελλείμματα.²⁴

Ο μοριακός μηχανισμός πίσω από αυτά τα αποτελέσματα είναι πιθανώς η αναστολή της αποδόμησης της ΑΡΡ και η επακόλουθη συσσώρευση αμυλοειδούς λόγω υπεργλυκαιμίας και IR εγκεφάλου. Η φωσφορυλίωση tau αυξάνεται επίσης. Σε διαβητικούς αρουραίους στρεπτοζοκίνης αυτά τα παθολογικά χαρακτηριστικά συνοδεύονται από ατροφία του ιπποκάμπου, συναπτική δυσλειτουργία και κακή απόδοση στις δοκιμασίες μάθησης. Σε όλα αυτά τα μοντέλα, οι διαβητικές σχετιζόμενες νευρωνικές ανωμαλίες οδηγούν σε δομικές και λειτουργικές αλλοιώσεις, οι οποίες ευθύνονται για βαθιά γνωστικά ελλείμματα.²⁵

Αν και η πρόσληψη γλυκόζης από νευρώνες δεν εξαρτάται από τη δράση της ινσουλίνης, τα νευρωνικά κύτταρα εκφράζουν τέτοιους υποδοχείς μαζί με τους υποδοχείς αυξητικού παράγοντα ινσουλίνης τύπου Ι (IGF-1).^26,27 Έχει προταθεί ότι οι διακυμάνσεις του επιπέδου γλυκόζης, όπως συμβαίνει στον διαβήτη, μπορούν να διευκολύνουν τη γνωστική επιδείνωση. Ο έλεγχος των ξαφνικών αυξήσεων της γλυκόζης (κορυφές) μπορεί να εξαλείψει τη βλαβερή επίδραση στη λειτουργία μνήμης των διαβητικών ατόμων.²⁸ Τα φάρμακα που στοχεύουν στη μείωση των διακυμάνσεων της γλυκόζης μπορεί να έχουν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα. Τα φάρμακα για τη μείωση της γλυκόζης όπως η μετφορμίνη μειώνουν την υπερφωσφορυλίωση της tau μέσω της ενίσχυσης της πρωτεϊνικής φωσφατάσης 2Α Επιπλέον, οι θειαζολιδινοδιόνες, όπως η πιογλιταζόνη, είναι αγωνιστές ενεργοποιημένου υποδοχέα g με πολλαπλασιαστή υπεροξεισώματος (PPAR-γ) και φαίνεται ότι δρουν ευεργετικά στη γνωστική διαδικασία.²⁹

Ο ΣΔ2 έχει συσχετιστεί με αύξηση της χοληστερόλης στο αίμα και των τριγλυκεριδίων ως μέρος του μεταβολικού συνδρόμου. Η δυσλιπιδαιμία έχει επίσης εμπλακεί σε γνωστικά ελλείμματα. Η σύνδεση αυτής της κατάστασης στη μνήμη αποτελεί παράδειγμα του ρόλου της χοληστερόλης στη δράση των εκκρίσεων. Με τη δράση αυτή ενισχύεται η παραγωγή και η συσσώρευση πρωτεϊνών Αβ. Η δυσλιπιδαιμία θα μπορούσε επομένως να επηρεάσει τις γνωστικές λειτουργίες σε διαβητικούς ασθενείς μέσω της οδού διάσπασης του αμυλοειδούς.³⁰

Στον διαβήτη, ένα αυξημένο υπόβαθρο φλεγμονής μπορεί να εξηγήσει εν μέρει τις επιπτώσεις στην εγκεφαλική δυσλειτουργία. Τα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης (AGEs) οδηγούν σε φλεγμονώδεις εκκρίσεις, οι οποίες με τη σειρά τους παίζουν ρόλο στην ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.³¹ Στη συνέχεια, ο ραγέν αιματοεγκεφαλικός φραγμός καθιστά το εγκεφαλικό παρέγχυμα περισσότερο ευάλωτο σε τοξικά κυκλοφορούντα προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων του ινώδους, πλασμίνης, θρομβίνης και άλλων πρωτεϊνών. Η φυσιολογική ομοιόσταση των νευρώνων διαταράσσεται τότε σοβαρά. Επιπλέον, φλεγμονώδεις μεσολαβητές όπως οι ιντερλευκίνες, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου α και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, οι οποίοι είναι άφθονοι λόγω της φλεγμονής που οφείλεται στον διαβήτη, εμπλέκονται σε γνωστικά ελλείμματα.^32,33

Η υπέρταση, η οποία είναι συχνή σε διαβητικούς ασθενείς ως μέρος του μεταβολικού συνδρόμου, παίζει ρόλο στην ανάπτυξη των εγκεφαλοαγγειακών επιπλοκών του διαβήτη. Η ακριβής οδός παραμένει ασαφής, αλλά έχει αποδειχθεί ότι η μείωση της αρτηριακής πίεσης ασκεί νευροπροστατευτικό ρόλο σε διαβητικούς ασθενείς και μειώνει την πιθανότητα άνοιας.³⁴

Τα αγγειακά προβλήματα αντιπροσωπεύουν ένα κοινό αποτέλεσμα του χρόνιου διαβήτη, είτε με τη μορφή μακροαγγειακής ή μικροαγγειακής νόσου. Η παρουσία εγκεφαλικών εμφράκτων που συσσωρεύονται στη λευκή ουσία του εγκεφάλου έχουν σοβαρό αντίκτυπο στη μνήμη και σε άλλες γνωστικές λειτουργίες. Αυτή η κατάσταση συχνά οδηγεί σε ήπια γνωστική εξασθένηση ή ακόμη και ειλικρινή άνοια (αγγειακή άνοια).³⁵ Μικροαγγειακές ανωμαλίες όπως αυτές που παρατηρούνται στον αμφιβληστροειδή, συνδέονται επίσης με γνωστική επιδείνωση. Η επίδραση του διαβήτη στον αμφιβληστροειδή αντανακλά αποτελεσματικά την κατάσταση στα εγκεφαλικά μικρά αγγεία. Το παθολογικό ιστορικό αυτής της κατάστασης περιλαμβάνει μεταβολές του ενδοθηλίου και απώλεια τριχοειδών αγγείων.³⁶ Έχει αποδειχθεί ότι η απορρύθμιση του ενδοθηλίου προέρχεται από τοξικούς παράγοντες που παράγονται σε διαβητικούς ασθενείς, όπως λιπίδια και AGE. Το τελευταίο οδηγεί στη δημιουργία αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), τα οποία με τη σειρά τους επηρεάζουν τα ενδοθηλιακά κύτταρα.³⁷ Επιπλέον, το ROS έχει πολλές επιπλέον επιβλαβείς ιδιότητες, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης των μεταλλοπρωτεασών και της μείωσης των αγγειοδιασταλτικών ουσιών. Συνολικά, αυτή η κατάσταση επηρεάζει την αγγειακή διαπερατότητα στον εγκέφαλο και αυτό αντιπροσωπεύει ένα εμπόδιο στην νευρωνική ομοιόσταση. Ο συνδυασμός μακροαγγειακής και μικροαγγειακής εγκεφαλικής νόσου προκαλεί γνωστική μείωση σε διαβητικούς ασθενείς.^26,38

Άλλοι παράγοντες θα μπορούσαν επίσης να συμβάλουν στην ανάπτυξη της γνωστικής μείωσης που προκαλείται από τον διαβήτη. Οι μεταβολές του μεταβολισμού του ασβεστίου διαδραματίζουν επίσης ρόλο στον νευροεκφυλισμό σε διαβητικούς ασθενείς. Ο κύριος μηχανισμός θεωρείται η τροποποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης II που εξαρτάται από Ca / καλμοδουλίνη στον διαβήτη.³⁹ Η αμυλίνη αντιπροσωπεύει μια ορμόνη που εκκρίνεται από τα παγκρεατικά βήτα-κύτταρα. Η αυξημένη αμυλίνη στον διαβήτη ή τον προδιαβήτη οδηγεί σε ολιγομερισμό και έκκριση ολιγομερών στο πλάσμα. Τα ολιγομερή που κυκλοφορούν επηρεάζουν το εγκεφαλικό παρέγχυμα προκαλώντας εναπόθεση αμυλοειδούς αμυλίνης, μικροαιμμοραγίες και επακόλουθη φλεγμονή και εκφυλισμό. Αυτές οι εναποθέσεις έχουν εντοπιστεί στο εγκεφαλικό παρέγχυμα ασθενών με AD.^40,41

Επιπλέον, ο σχηματισμός και η συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών στον ΣΔ2 οδηγεί σε εγκεφαλική βλάβη. Η ικανότητα των νευρώνων να αποκόπτουν τις αναδιπλούμενες πρωτεΐνες είναι μειωμένη. Επιπλέον, η εγκεφαλοαγγειακή νόσος απατρέπει περαιτέρω την κάθαρση της αναδιπλωμένης πρωτεΐνης και επιταχύνει τη νευρωνική βλάβη.⁴² Η νευρογένεση είναι μια σημαντική διαδικασία πολλαπλασιασμού νευρικών κυττάρων, αλλά στον εγκέφαλο των ενηλίκων περιορίζεται κυρίως στον ιππόκαμπο. Στον διαβήτη, η υψηλή γλυκόζη αίματος σχετίζεται με χαμηλά επίπεδα τροφικού παράγοντα, όπως ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο και η μειωμένη νευρογένεση, η οποία μπορεί να έχει έμμεση επίδραση στις γνωστικές λειτουργίες μακροπρόθεσμα.⁴³

Το γλοιακό εγκεφαλικό σύστημα αντιπροσωπεύει το νευρογλοιακό συστατικό του εξωτερικού ορίου του περιαγγειακού χώρου, το οποίο παίζει καθοριστικό ρόλο στην κάθαρση και την ανταλλαγή ουσιών μεταξύ του εγκεφαλικού παρεγχύματος και των αγγείων. Αυτό το σύστημα επηρεάζεται σοβαρά σε εκφυλιστικές ασθένειες όπως η AD.⁴⁴ Ο κύριος μηχανισμός της δυσλειτουργίας του νευρογλοιακού συστήματος στην AD είναι η έλλειψη αποτελεσματικότητας στην κάθαρση του Αβ επειδή τοξικό αμυλοειδές μπορεί να μεταφερθεί μέσω του υποδοχέα Ι που σχετίζεται με τις  λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας.⁴⁵ Στην AD, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ένα ελάττωμα στην κάθαρση του αμυλοειδούς μέσω του νευρογλοιακού συστήματος. Επιπλέον, η μειωμένη έκφραση του υποδοχέα ακουαπορίνης στην AD έχει συνδεθεί με τη μείωση της κάθαρσης Αβ και tau μέσω του νευρογλοιακού συστήματος. Κατά συνέπεια, στον ΣΔ2, πρόσφατες αναφορές έχουν δείξει μειωμένη δραστηριότητα του νευρογλοιακού συστήματος. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπεργλυκαιμία παίζουν πιθανώς ρόλο σε αυτό το έλλειμμα.⁴⁶ Επιπλέον, οι διαβητικοί ασθενείς παρουσιάζουν προβλήματα στη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, μείωση της έκκρισης νορεπινεφρίνης στον εγκέφαλο και μειωμένα επίπεδα ApoE. Αυτές οι καταστάσεις επηρεάζουν τη λειτουργία του νευρογλοιακού συστήματος και η προκύπτουσα δυσλειτουργία του εγκεφάλου οδηγεί σε γνωστική επιδείνωση.⁴⁷ Σε διαβητικούς ασθενείς παρατηρείται αυξημένη νευρογλοιακή εισροή μορίων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μαζί με μείωση της κάθαρσης των παρεγχυματικών μορίων, συμπεριλαμβανομένου του αμυλοειδούς.⁴⁸ Επιπλέον, η ασθένεια των μικρών αγγείων συνοδεύεται από νευρογλοιακή δυσλειτουργία στον διαβήτη. Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός όταν είναι άθικτος είναι προστατευτικός έναντι ορισμένων νευροτοξινών που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη φυσιολογική εγκεφαλική δραστηριότητα. Από την άλλη πλευρά, ο ύπνος έχει συνδεθεί με τη βελτίωση της εξασθενημένης λειτουργίας του νευρογλοιακού συστήματος σε διαβητικούς ασθενείς και τη μείωση της επίδρασης του διαβήτη στις γνωστικές λειτουργίες των προσβεβλημένων ατόμων.^44,49

Ένας αριθμός περιβαλλοντικών παραγόντων έχει εμπλακεί στην παθογένεση τόσο του ΣΔ2 όσο και της AD. Η ατμοσφαιρική ρύπανση έχει συνδεθεί με τον T2D. Μεγάλες αναδρομικές μελέτες έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο διαβήτη σε άτομα που εκτίθενται σε περιβαλλοντικές τοξίνες. Η ατμοσφαιρική ρύπανση σχετίζεται επίσης με την ανάπτυξη της AD, με τις υψηλότερες εκθέσεις να διπλασιάζουν τον κίνδυνο για AD. Επί του παρόντος, λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει την πιθανή αλληλεπίδραση της ατμοσφαιρικής ρύπανσης και του ΣΔ2 στην άνοια. Τα αποτελέσματα είναι ενδεικτικά της επίδρασης των μεταβολικών διαταραχών που προκαλούνται από τοξικές ουσίες και τον κίνδυνο για AD. Ορισμένες άλλες περιβαλλοντικές τοξικές ουσίες όπως τα φυτοφάρμακα που χρησιμοποιούνται στη γεωργία έχουν επίσης εμπλακεί στην ανάπτυξη τόσο του ΣΔ2 όσο και της άνοιας.¹

Αντιδιαβητικοί Παράγοντες και Άνοια

Μετφορμίνη

Η μετφορμίνη είναι μια διγουανίδη και για περισσότερο από μισό αιώνα παρέμεινε η θεραπεία πρώτης γραμμής για τον ΣΔ2. Η δράση της ξεκινά με την αναστολή της γλυκονεογένεσης στο ήπαρ και την ενεργοποίηση της οδού κινάσης του ήπατος Β1 (LKB1)/ΑΜΡΚ μέσω της αναστολής του μιτοχονδριακού συμπλέγματος και της αναπνευστικής αλυσίδας.⁵⁰ Τα υπάρχοντα δεδομένα της βιβλιογραφίας δείχνουν ότι η θεραπεία με μετφορμίνη σε ασθενείς με ΣΔ2σχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο άνοιας και γνωστικής εξασθένησης. Τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα της μετφορμίνης εξηγούνται εν μέρει από την ενεργοποίηση της εξαρτώμενης από την AMPK οδού⁵¹ και την επίδρασή της στην IR.^52,53 Το τελευταίο επιβεβαιώθηκε από τους Lin και συνεργάτες, οι οποίοι απέδειξαν ότι η μετφορμίνη μπορεί να βελτιώσει τη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με αγγειακή γνωστική εξασθένιση και μη φυσιολογικό μεταβολισμό της γλυκόζης από άνοια, με ευεργετικό αποτέλεσμα στην IR.⁵⁴

Είναι γνωστό ότι η AD χαρακτηρίζεται από εναπόθεση πλακών Αβ, νευροϊνιδιακά συμπλέγματα και νευρωνική απώλεια, συνοδευόμενη από νευροφλεγμονή. Μια μελέτη σε αρουραίους APP / PS1 έδειξε ότι η μετφορμίνη εξασθένισε το έλλειμμα χωρικής μνήμης και την απώλεια νευρώνων και μείωσε το φορτίο της πλάκας Αβ και τη χρόνια φλεγμονή στον ιππόκαμπο και τον φλοιό.⁵⁵ Επιπλέον, σε ένα πειραματικό μοντέλο σε αρσενικούς αρουραίους Wistar, η μετφορμίνη προσέφερε ένα προστατευτικό αποτέλεσμα έναντι της γνωστικής βλάβης που προκαλείται από τη σκοπολαμίνη, κυρίως λόγω της σημαντικής μείωσης της φλεγμονής και σε μικρότερο βαθμό στη μείωση του οξειδωτικού στρες.⁵⁶

Μια μεγάλη αναδρομική (retrospective) μελέτη σε 5.528 ηλικιωμένους ασθενείς με ΣΔ2, με διάμεση παρακολούθηση 5,2 ετών, έδειξε ότι η μακροχρόνια θεραπεία με μετφορμίνη συσχετίστηκε με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης νευροεκφυλιστικής νόσου.⁵⁷ Σύμφωνα με μια αναδρομική (retrospective)μελέτη 17.200 νέων χρηστών μετφορμίνης και 11.440 νέων χρηστών σουλφονυλουρίας έδειξε ότι ο λόγος κινδύνου (HR) για άνοια στη μετφορμίνη έναντι μιας ομάδας σουλφονυλουρίας ήταν 0,67 (διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI): 0,61– 0,73) και 0,78 (95% CI: 0,72-0,83) για άτομα <75 και ≥ 75 ετών, αντίστοιχα.⁵⁸ Μια άλλη μελέτη, από το 2000 έως το 2015, σε 73.761 Αφροαμερικανούς και λευκούς ασθενείς, έδειξε ότι η μετφορμίνη συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο άνοιας σε σύγκριση με την έναρξη της σουλφονυλουρίας σε αφροαμερικανούς ασθενείς ηλικίας 50 έως 64 ετών (HR = 0,6, 95% CI: 0,45–0,81).⁵⁹

Η με βάση τον πληθυσμό Singapure Longitudinal Aging μελέτη σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΣΔ2 έδειξε ότι η χρήση μετφορμίνης συσχετίστηκε με χαμηλό κίνδυνο γνωστικής εξασθένησης.⁶⁰ Η ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας με μετφορμίνη στον κίνδυνο άνοιας (HR = 0,76, 95% CI: 0,58-0,98) επιβεβαιώθηκε επίσης σε μια μελέτη που χρησιμοποιεί δεδομένα από 800.000 ασθενείς στη βάση δεδομένων της Εθνικής Ασφάλισης Υγείας της Ταϊβάν.⁶¹ Ακόμη και παρουσία ήπιας γνωστικής βλάβης ή ήπιας άνοιας λόγω της AD, η μετφορμίνη συσχετίστηκε με βελτίωση στη μάθηση / μνήμη και στην προσοχή.⁶² Ωστόσο, μια κοχόρτη μελέτη σε 4.651 ασθενείς που χρησιμοποίησαν την Εθνική Βάση Δεδομένων Έρευνας Ασφάλισης Υγείας της Ταϊβάν, με παρακολούθηση 12 ετών, έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη είχαν υψηλότερο κίνδυνο νόσου του Parkinson (PD) (HR = 2,27, 95% CI: 1,68-3,07) και αυξημένο κίνδυνο άνοιας όλων των αιτιών (HR = 1,66, 95% CI: 1,35-2,04), AD (HR = 2,13, 95% CI: 1,20–3,79) και αγγειακή άνοια (HR = 2,30, 95% CI: 1,25–4,22) σε σύγκριση με την ομάδα μη μετφορμίνης.⁶³

Με βάση τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται, φαίνεται ότι η μετφορμίνη ασκεί ευεργετικά αποτελέσματα όσον αφορά την άνοια και την AD. Ωστόσο, ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστός. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω καλά σχεδιασμένες, πολυκεντρικές, placebo ελεγχόμενες, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες προκειμένου να εξηγήσουν τα ευεργετικά αποτελέσματα της μετφορμίνης στην άνοια και την AD.

Σουλφονυλουρία

Τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση της σουλφονυλουρίας στην άνοια είναι πολύ περιορισμένα. Έχει αποδειχθεί ότι η γλιμεπιρίδη μπορεί να μειώσει τη βλάβη της σύναψης και ως εκ τούτου να καθυστερήσει την εξέλιξη της γνωστικής μείωσης στην AD.⁶⁴ Φαίνεται ότι τα προστατευτικά αποτελέσματα της γλιμεπιρίδης ήταν πολύπλευρα: τροποποιημένες συναπτικές μεμβράνες, αυξημένες συναπτικές γαγγλιοσίδες και τροποποιημένη κυτταρική σηματοδότηση.⁶⁴ Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες προκειμένου να διερευνηθεί η πιθανή επίδραση που μπορεί να έχει στην άνοια καθώς και στην επίδραση των υπογλυκαιμικών επεισοδίων που σχετίζονται πλήρως με τη θεραπεία με σουλφονυλουρία για τον κίνδυνο άνοιας.

Γλιταζόνες

Οι αγωνιστές PPAR-γ είναι φάρμακα ευαισθητοποίησης της ινσουλίνης που ενδείκνυνται κυρίως για ασθενείς με T2D και αντίσταση στην ινσουλίνη. Έχουν προταθεί πολλοί μηχανισμοί για να εξηγήσουν τα ευεργετικά αποτελέσματα των αγωνιστών PPAR-γ στην AD.⁶⁵ Στην AD, οι αγωνιστές PPAR-γ βελτίωσαν τη μάθηση και μείωσαν το φορτίο και τη φλεγμονή του αμυλοειδούς.⁶⁶ Ένα πειραματικό μοντέλο με αγγειακή άνοια που προκαλείται από διαβήτη έδειξε ότι η θεραπεία με αγωνιστές PPAR-γ, πιογλιταζόνη και ροσιγλιταζόνη, ανέστρεψε σημαντικά τη διαταραχή της μάθησης και της συμπεριφοράς της μνήμης που προκαλείται από τον διαβήτη και την ενδοθηλιακή λειτουργία.⁶⁷ Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπεία με πιογλιταζόνη βελτίωσε τη γνωστική απόδοση, μείωσε το οξειδωτικό στρες και βελτίωσε την εγκεφαλική χρήση της γλυκόζης.^68-70 Σύμφωνα με μια μελέτη, χρησιμοποιώντας διαγονιδιακούς αρουραίους ΑΡΡ με σοβαρά εγκεφαλοαγγειακή δυσλειτουργία και ελλείμματα στη μνήμη, κατέδειξε ότι η θεραπεία με πιογλιταζόνη όχι μόνο ξεπέρασε την εγκεφαλοαγγειακή δυσλειτουργία και τροποποίησε τη νευρομεταβολική σύζευξη, αλλά και εξουδετέρωσε το εγκεφαλικό οξειδωτικό στρες, την ενεργοποίηση της γλοίας και τη χολινεργική απονεύρωση.⁷¹ Επιπλέον, σε μια άλλη μελέτη, η συνδυαστική θεραπεία με λεπτίνη και πιογλιταζόνη μείωσε την σχετιζόμενη με την πλάκα νευριτική παθολογία και την απώλεια συνάψεως, καθώς και τη νεοπλασματική απόκριση γλοίας.⁷²

Μια άλλη μελέτη σε μοντέλο αρουραίου AD με επιταχυνόμενη εναπόθεση Αβ και παθολογία tau έδειξε ότι μετά από 4 μήνες θεραπείας με πιογλιταζόνη, τα πειραματόζωα έδειξαν βελτιωμένη μάθηση σχετικά με την εργασία ενεργού αποφυγής, μείωση της χοληστερόλης στον ορό, μειωμένη εναπόθεση στον ιππόκαμπο Αβ και tau και αυξημένη βραχεία και μακροπρόθεσμη πλαστικότητα.⁷³ Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η πιογλιταζόνη χαμηλής δόσης μπορεί να αυξήσει την έκφραση της πρωτεΐνης 1 που σχετίζεται με τον υποδοχέα λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LRP1), η οποία ρυθμίζει την κάθαρση της Αβ, χρησιμοποιώντας μικροαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα ανθρώπινου εγκεφάλου.⁷⁴ Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε αυξημένα επίπεδα φωσφορυλίωσης CRMP2 καθώς και αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης p35 στην παρεγκεφαλίδα των αρουραίων APP/PS1. Η πιογλιταζόνη ομαλοποίησε τα επίπεδα φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης p35 και της CRMP2 στην παρεγκεφαλίδα. Είναι ενδιαφέρον ότι η μειωμένη ικανότητα κινητικού συντονισμού και η μακροχρόνια κατάθλιψη σε αρουραίους ΑΡΡ/PS1 βελτιώθηκαν με θεραπεία πιογλιταζόνης στο στάδιο συσσώρευσης πριν από την Αβ.⁷⁵ Ωστόσο, μια μελέτη απέτυχε να δείξει ευεργετικά αποτελέσματα της θεραπείας με πιογλιταζόνη και έδειξε ότι η χρόνια θεραπεία με πιογλιταζόνη μείωσε τη χρήση εγκεφαλικής γλυκόζης in vivo. Αυτά τα στοιχεία δεν υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η πιογλιταζόνη θα μπορούσε να δράσει ως μεταβολικός ενισχυτής στην AD και εγείρει το ερώτημα για το πώς οι θειαζολιδινοδιόνες θα μπορούσαν να είναι ευεργετικές σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες.⁷⁶

Μια μελέτη που χρησιμοποιεί δεδομένα από 5.048 ασθενείς με νεοεμφανιζόμενο ΣΔ2 από τη βάση δεδομένων της Εθνικής Ασφάλισης Υγείας της Ταϊβάν, κατά την περίοδο 1999-2006, έδειξε ότι η θεραπεία με ροσιγλιταζόνη είχε ουδέτερη επίδραση στον κίνδυνο άνοιας (HR = 0,86, 95% CI: 0,70– 1,15).⁷⁷ Ωστόσο, μια άλλη μελέτη από το 2004 έως το 2009, χρησιμοποιώντας και πάλι δεδομένα από την Εθνική Βάση Έρευνας Ασφάλισης Υγείας της Ταϊβάν, σε 6.401 ασθενείς με ΣΔ2 στους οποίους χορηγήθηκε πιογλιταζόνη και 12.802 ασθενείς ηλικίας και φύλου με ΣΔ2, οι οποίοι δεν έλαβαν ποτέ θεραπεία με πιογλιταζόνη και οι οποίοι ήταν απαλλαγμένοι από άνοια κατά την έναρξη, έδειξαν ότι ο κίνδυνος άνοιας μειώθηκε κατά 23% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με πιογλιταζόνη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου μετά από προσαρμογή για ηλικία, φύλο, υπέρταση και εγκεφαλικό επεισόδιο (HR = 0,77, 95% CI 0,62-0,96).⁷⁸ Το ίδιο εύρημα επιβεβαιώθηκε όταν η πιογλιταζόνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με μετφορμίνη στην ίδια βάση δεδομένων.⁷⁹ Αξίζει να σημειωθεί ότι βρέθηκε χαμηλότερη συχνότητα άνοιας στους χρήστες μετφορμίνης συν πιογλιταζόνη σε σύγκριση με τους χρήστες μετφορμίνης συν ροσιγλιταζόνη⁷⁹, δείχνοντας μια πιθανή διαφορετική δράση των δύο παραγόντων στην άνοια. Μια άλλη παρατηρητική μελέτη, από το 2004-2010, χρησιμοποιώντας δεδομένα από 145.928 άτομα ηλικίας ≥ 60 ετών, τα οποία ήταν απαλλαγμένα από άνοια κατά την έναρξη, έδειξε ότι η μακροχρόνια χρήση πιογλιταζόνης μείωσε τον κίνδυνο άνοιας κατά 47%.⁸⁰.

Επομένως, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν οποιαδήποτε ευεργετική επίδραση της ροσιγλιταζόνης σε ασθενείς με AD. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα της πιογλιταζόνης φαίνεται να είναι πολλά υποσχόμενη και πρέπει να επιβεβαιωθεί περαιτέρω σε καλά σχεδιασμένες δοκιμές με μεγάλα μεγέθη δείγματος. Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος που σχετίζεται με αυτή την κατηγορία φαρμάκων είναι επίσης ανησυχητικός και έχει περιορίσει τη χρήση τους σε επιλεγμένους ασθενείς με T2D.

Ινκρετίνες

Αναστολείς της Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4

Υπάρχουν επαρκή στοιχεία που βασίζονται σε πειραματικές και κλινικές δοκιμές για να δείξουν ότι οι αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4i) έχουν νευροπροστατευτικές ιδιότητες και έχουν προταθεί αρκετοί μηχανισμοί για να εξηγήσουν τις νευροπροστατευτικές ιδιότητες των DPP-4i. Μια μελέτη σε ζώα έδειξε ότι η θεραπεία με σιταγλιπτίνη βελτίωσε τη μνήμη εργασίας και αναφοράς με μείωση του HOMA-IR και αύξηση του επιπέδου της υποθαλαμικής ακετυλοχολίνης, πιθανώς μέσω αυξημένης έκφρασης AdipoR1.⁸¹ Η επίδραση της σιταγλιπτίνης στην εναπόθεση του Αβ στον εγκέφαλο καταδείχθηκε σε ένα ζωικό μοντέλο AD, ενώ στην ίδια μελέτη η σιταγλιπτίνη βελτίωσε τα ελλείμματα σε παραδείγματα συμπεριφοράς που σχετίζονται με τη μνήμη.⁸² Μια άλλη μελέτη, χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αρουραίων AD, έδειξε ότι η σιταγλιπτίνη μείωσε τους χρόνους καθυστέρησης διαφυγής στη φάση της μάθησης και επιμήκυνε το χρόνο που αφιερώθηκε στο τεταρτημόριο στόχου. Περαιτέρω, η σιταγλιπτίνη μείωσε σημαντικά την εναπόθεση πλάκας Αβ και αύξησε την πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης και τα επίπεδα πρωτεΐνης του υποδοχέα ΑΜΡΑ που περιέχει συναπτονευροσώματα GluA1- και GluA2 στον εγκέφαλο ενός μοντέλου αρουραίου ΑΡΡ/PS1.⁸³ Τέλος, μια μελέτη σε ασθενείς με AD έδειξε ότι η θεραπεία με σιταγλιπτίνη συσχετίστηκε με αύξηση των βαθμολογιών της Mini-Mental State Examination, δείχνοντας σημαντική βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΣΔ2.⁸⁴ Απροσδόκητα, μια μελέτη διαπίστωσε ότι η σιταγλιπτίνη δεν ήταν αποτελεσματική έναντι της παθολογικής tau φωσφορυλίωσης στον ιππόκαμπο των αρουραίων OLETF T2D. Αντιθέτως, η σιταγλιπτίνη επιδείνωσε την tau φωσφορυλίωση. Αυτή η παράδοξα αυξημένη tay φωσφορυλίωση αποδόθηκε στην ενεργοποίηση της γλυκογονικής σύνθεσης κινάσης 3β.⁸⁵

Μια μελέτη εξέτασε τις in vivo δράσεις του πεπτιδίου-1 που μοιάζει με γλυκαγόνη (GLP-1) στον διαβητικό εγκέφαλο αρουραίων ZDF με θεραπεία 10 εβδομάδων με αλλογλιπτίνη. Η αλλογλιπτίνη αύξησε τα κυκλοφορούντα επίπεδα της GLP-1 κατά 125% και μείωσε τη γλυκόζη στο αίμα κατά 59%. Αποτελέσματα όπως τα παραπάνω υποδηλώνουν ότι οι θεραπείες ινκρετίνης ενδέχεται να μειώσουν τη γνωστική εξασθένιση των ηλικιωμένων ασθενών με ΣΔ2 και ενδέχεται επίσης να έχουν ευνοϊκή επίδραση στη θεραπεία της AD.⁸⁶ Ένας άλλος DPP-4i, η λιναγλιπτίνη, προστάτευσε σημαντικά από την επαγόμενη από Αβ κυτταροτοξικότητα και απέτρεψε την ενεργοποίηση της γλυκογονικής σύνθεσης κινάσης 3β και της υπερφωσφορυλίωσης tau αποκαθιστώντας την ινσουλίνη κατάντη της σηματοδότησης, υποδηλώνοντας ένα εύρημα που μπορεί να έχει θεραπευτική επίδραση στη μείωση της επαγόμενης βλάβης από Αβ της σηματοδότησης της ινσουλίνης και της νευροτοξικότητας στην παθογένεση της AD.⁸⁷ Σε μια άλλη μελέτη, η λιναγλιπτίνη βελτίωσε τα επίπεδα ινκρετίνης στον εγκέφαλο και εξασθένισε την Αβ, τη φωσφορυλίωση tau και τη νευροφλεγμονή.⁸⁸

Μια μελέτη διερεύνησε το ρόλο της βιλνταγλιπτίνης στην επαγόμενη από τον διαβήτη αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και στη συνέχεια την αγγειακή άνοια σε αρουραίους. Η χορήγηση της βιλνταγλιπτίνης μείωσε σημαντικά τη διαταραχή της μάθησης, τη μνήμη, τη λειτουργία του ενδοθηλίου και τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.⁸⁹ Τα αποτελέσματα άλλων δύο μελετών έδειξαν ότι η βιλνταγλιπτίνη είχε ένα προστατευτικό αποτέλεσμα έναντι των γνωστικών ελλειμμάτων μειώνοντας την tau φωσφορυλίωση και αυξάνοντας την έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη συναπτική πλαστικότητα στον ιππόκαμπο των δοκιμασμένων ζωικών μοντέλων.^90,91 Παρατηρήθηκε εξασθένηση της Αβ, της φωσφορυλίωσης tau και των φλεγμονωδών δεικτών και μια βελτίωση της GLP-1 ιπποκάμπου και της επίσχεσης της μνήμης μετά τη θεραπεία με σαξαγλιπτίνη.⁹² Συνοψίζοντας, υπάρχουν υποστηρικτικά στοιχεία ότι οι DPP-4i μπορεί να αποτρέψουν τη γνωστική εξασθένιση. Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο γνωστικής εξασθένισης, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με και χωρίς διαβήτη, προκειμένου να δημιουργηθεί μια προστατευτική σχέση.

Αγωνιστές Υποδοχέα Πεπτιδίου-1 Ομοιάζοντες με Γλυκαγόνη

Ο κύριος περιγραφόμενος ρόλος στον εγκέφαλο για το GLP-1 είναι η ρύθμιση της πρόσληψης τροφής, επειδή κατανέμεται κυρίως σε υποθαλαμικούς πυρήνες.⁹³ Η έκφραση των υποδοχέων GLP-1 έχει επίσης καταδειχθεί στον θαλάμο, το εγκεφαλικό στέλεχος, το πλευρικό διάφραγμα, το υποψαλιδωτό όργανο και την postrema περιοχή, υποδηλώνοντας ρόλους στη μνήμη, την προσοχή και τη συμπεριφορά, οι οποίες επηρεάζονται σε νευροεκφυλιστικές καταστάσεις όπως η AD.^94,95 Το Exendin-4 (Ex-4), ένας αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει τους νευρώνες από τη σχετιζόμενη με το διαβήτη μεταβολική δυσλειτουργία της γλυκόζης in vitro και μπορεί να έχει θεραπευτική αξία στη θεραπεία της σχετιζόμενης με ΣΔ2 AD.⁹⁶ Μια μελέτη θεραπείας με εξενατίδη έδειξε ότι αυτή είχε ευεργετικά αποτελέσματα στην εξασθενημένη γνωστική απόδοση και τη νευρωνική βιωσιμότητα του ιπποκάμπου στην AD με την καταστολή της απόκρισης στη φλεγμονή και την αύξηση της χολινεργικής δραστηριότητας.⁹⁷ Ένας πιθανός μηχανισμός για τη νευροπροστασία του Ex-4 φαίνεται ότι είναι η πρόληψη της υπερφωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης tau που σχετίζεται με AD λόγω της αυξημένης οδού σηματοδότησης ινσουλίνης στον εγκέφαλο.^98,99 Επιπλέον, τα υπάρχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 μπορούν να προστατεύσουν τους νευρώνες από τη μεταβολική μνήμη μέσω των οδών Forkhead box O (FoxO), την εξαρτώμενη ρυθμιστική πληροφορία 2 από την ομόλογο αποακετυλίωση και την εξαρτώμενη από την πρωτεϊνική κινάση Β του FoxO1 φωσφορυλίωση.¹⁰⁰

Η λιραγλουτίδη μπορεί να αυξήσει τον πολλαπλασιασμό των προγονικών κυττάρων και να προκαλέσει διαφοροποίηση των νευροβλαστών και επακόλουθη διαφοροποίηση σε νευρώνες σε ένα μοντέλο αρουραίου AD.¹⁰¹ Επίσης, οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις της λιραγλουτίδης στις γνωστικές διαταραχές που προκαλούνται από τον διαβήτη σχετίζονται με τις βελτιώσεις των συνάψεων του ιπποκάμπου και την αναστολή της νευρωνικής απόπτωσης.¹⁰² Επιπλέον, η λιραγλουτίδη ενισχύει και αντιστρέφει τις βλάβες της συναπτικής πλαστικότητας που προκαλούνται από τα Αβ θραύσματα, δείχνοντας μια σημαντική επίδραση στη νευροδιαβίβαση στον εγκέφαλο σε AD.¹⁰³ Η θεραπεία με λιραγλουτίδη μειώνει σημαντικά τις IR παρεκκλίσεις σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη μείωση του φορτίου πλάκας αμυλοειδούς. Η λιραγλουτίδη προκαλεί επίσης μια πολύ σημαντική μείωση της αστροκύττωσης και του μικρογλοιακού αριθμού που σχετίζεται τόσο με τις πλάκες όσο και με την IR παθολογία.¹⁰⁴ Η υποδόρια χορήγηση της λιραγλουτίδης απέτρεψε τις διαταραχές της μνήμης και ανακούφισε τις υπερ-δομικές αλλαγές των πυραμιδικών νευρώνων και των χημικών συνάψεων στην περιοχή του ιπποκάμπου.

Επιπλέον, η λιραγλουτίδη μείωσε την επαγόμενη από Αβ1-42 tau φωσφορυλίωση μέσω των οδών πρωτεϊνικής κινάσης Β και γλυκογονικής σύνθεσης κινάσης-3β.¹⁰⁵ Η λιραγλουτίδη αποκαθιστά την ευαισθησία τόσο στην περιφερική όσο και στην εγκεφαλική ινσουλίνη και βελτιώνει την υπερφωσφορυλίωση tau σε αρουραίους με ΣΔ2, υποστηρίζοντας την πιθανή χρήση της λιραγλουτίδης για την πρόληψη και τη θεραπεία της AD σε άτομα με ΣΔ2.¹⁰⁶ Μια άλλη μελέτη που χρησιμοποιεί νευρωνικές καλλιέργειες του ιπποκάμπου καθόρισε έναν από τους πιθανούς μηχανισμούς νευροπροστασίας από τη λιραγλουτίδη, η οποία περιλαμβάνει ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης της πρωτεϊνικής κινάσης Α.¹⁰⁷

Επιπλέον, η λιραγλουτίδη εμφάνισε αποκαταστατικές επιδράσεις σε αρουραίους με AD τελικού σταδίου. Συνολικά το φορτίο πλάκας αμυλοειδούς μειώθηκε κατά 33% και η φλεγμονή μειώθηκε κατά 30%, ενώ ο αριθμός των νευρωνικών προγονικών κυττάρων αυξήθηκε κατά 50%.¹⁰⁸ Η λιραγλουτίδη μπορεί επίσης να καθυστερήσει ή να σταματήσει εν μέρει την προοδευτική μείωση της λειτουργίας της μνήμης που σχετίζεται με την απώλεια νευρώνων του ιπποκάμπου σε ένα μοντέλο αρουραίου παθολογικής γήρανσης με χαρακτηριστικά νευροβακτηριακών και νευροπαθολογικών διαταραχών που παρατηρήθηκαν στην σποραδική AD πρώιμου σταδίου.¹⁰⁹ Ωστόσο, μια πειραματική μελέτη έδειξε ότι η μακροχρόνια θεραπεία με λιραγλουτίδη δεν παρουσίασε καμία επίδραση στο εγκεφαλικό φορτίο της πλάκας αμυλοειδούς σε δύο διαγονιδιακά μοντέλα αρουραίων χαμηλής και υψηλής ποιότητας αμυλοείδωσης, γεγονός που υποδηλώνει διαφορική ευαισθησία στη μακροχρόνια θεραπεία με λιραγλουτίδη σε διάφορα διαγονιδιακά μοντέλα αρουραίων που μιμούνται διακριτά παθολογικά χαρακτηριστικά γνωρίσματα της AD.¹¹⁰ Μια άλλη πρόσφατη μελέτη ανέφερε νευρικές επιδράσεις της λιραγλουτίδης σε έναν μέσης ηλικίας πληθυσμό με υποκειμενικά γνωστικά παράπονα.¹¹¹

Ένας άλλος αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, το lixisenatide, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις πλάκες αμυλοειδούς, τα νευροϊνιδιακά συμπλέγματα και τη νευροφλεγμονή σε ένα πειραματικό μοντέλο που δείχνει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα.¹¹² Το lixisenatide, επηρεάζοντας την οδό PI3K-AktGSK3β, μπορεί να αποτρέψει βλάβες που σχετίζονται με το Αβ στη συναπτική πλαστικότητα και τη χωρική μνήμη των αρουραίων, υποδηλώνοντας ότι το lixisenatide μπορεί να είναι μια νέα και αποτελεσματική θεραπεία για την AD.¹¹³

Τέλος, έχουν αναπτυχθεί νέοι αγωνιστές του διπλού υποδοχέα GLP-1 / γαστρικού ανασταλτικού πεπτιδίου (GIP) για τη θεραπεία του ΣΔ2και επίσης παρουσιάζουν καλές νευροπροστατευτικές επιδράσεις που είναι ανώτερες από τα μοναδικά ανάλογα GLP-1. Έχουν δοκιμαστεί αρκετά νεότερα διπλά ανάλογα που έχουν σχεδιαστεί για να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Αυτά δείχνουν σαφή νευροπροστατευτικά αποτελέσματα μειώνοντας τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες και την αποπτωτική σηματοδότηση προστατεύοντας έτσι το σχηματισμό μνήμης και συναπτική δραστηριότητα, κινητική δραστηριότητα, ντοπαμινεργικούς νευρώνες, φλοιώδη δραστηριότητα και χρήση ενέργειας στον εγκέφαλο.¹¹⁴ Μια μελέτη που χρησιμοποιεί έναν νέο διπλό αγωνιστή GLP-1 / GIP (DA-JC4) μία φορά την ημέρα για 14 ημέρες έδειξε σημαντική πρόληψη της χωρικής εκμάθησης και μειωμένα επίπεδα φωσφορυλιωμένων ταυ στον εγκεφαλικό φλοιό και τον ιππόκαμπο. Το DA-JC4 μείωσε επίσης τη χρόνια απόκριση φλεγμονής στον εγκέφαλο, καθώς και την απόπτωση.¹¹⁵ Επιπλέον, ένας πρωτότυπος μονομοριακός τριγωνικός GLP-1 / GIP / Gcg έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικός στη βελτίωση των γνωστικών ελλειμμάτων και της παθολογικής βλάβης των 3xTg-AD αρουραίων, υποδηλώνοντας ότι ο τριαγωνιστής μπορεί να είναι ευεργετικός στη θεραπεία της AD.¹¹⁶ Σε μια άλλη μελέτη, η θεραπεία με τον νέο τριαγωνιστή μείωσε τη συνολική ποσότητα του Αβ και μείωσε τη νευροφλεγμονή (ενεργοποιημένη μικρογλοία και αστροκύτταρα) και το οξειδωτικό στρες στον φλοιό και τον ιππόκαμπο σε αρουραίους. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι αυτοί οι νέοι τριαγωνιστές δίνουν ένα υποσχόμενα προβάδισμα για το σχεδιασμό μελλοντικών στρατηγικών θεραπείας της AD.¹¹⁷

Τα παραπάνω ευρήματα υποστηρίζουν την πιθανή χρήση αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 για την πρόληψη και θεραπεία της AD σε άτομα με ΣΔ2. Επομένως, απαιτούνται μελέτες μεγαλύτερης διάρκειας για να καθοριστεί εάν οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 έχουν νευροπροστατευτικά οφέλη σε άτομα που κινδυνεύουν για AD.

Αναστολείς του Συμμεταφορέα Νατρίου-Γλυκόζης

Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την πιθανή επίδραση της νεότερης κατηγορίας αντιδιαβητικών θεραπειών, SGLT2i. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η καναγλιφλοζίνη, μια SGLT2i, μπορεί να δράσει ως ισχυρός αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης που αποτελεί πρωταρχικό στόχο για τη θεραπεία με AD.¹¹⁸ Το ίδιο εύρημα παρατηρήθηκε χρησιμοποιώντας μια άλλη SGLT2i, τη δαπαγλιφλοζίνη. Έτσι, τα παραπάνω αποτελέσματα θα μπορούσαν να αποτελέσουν τη βάση της μελλοντικής θεραπείας κατά των νευρολογικών διαταραχών που σχετίζονται με τον διαβήτη.¹¹⁹ Ωστόσο, απαιτούνται μεγάλες, καλά σχεδιασμένες μελέτες για να βρεθεί ο αντίκτυπος της θεραπείας SGLT2i στην άνοια και την AD.

Ινσουλίνη

Η ινσουλίνη ρυθμίζει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών και τη συναπτική πλαστικότητα, τη βάση για τη γνώση, τη μάθηση και τη μνήμη.^119–121 Τα πειραματόζωα και οι μελέτες σε ανθρώπους έχουν τεκμηριώσει εκτενώς την εξασθενημένη σηματοδότηση και την υποβάθμιση της ινσουλίνης σε AD και ΣΔ2. Είναι γνωστό ότι η ινσουλίνη προάγει την υποφωσφορυλίωση tau, η οποία σταθεροποιεί τους μικροσωληνίσκους και προωθεί τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης. Επομένως, η υπερβολική εξωγενής ινσουλίνη μπορεί να παίζει ρόλο στην επικράτηση της μειωμένης χρήσης και μεταφοράς γλυκόζης σε ασθενείς με AD. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η ενδορινική θεραπεία με ινσουλίνη μπορεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα στη γνώση και τη λειτουργία σε ασθενείς με AD.¹²² Η ινσουλίνη είναι μια πολυδύναμη ορμόνη που ρυθμίζει όχι μόνο τα επίπεδα γλυκόζης, αλλά και την κυτταρική επιβίωση και τους συναπτικούς μηχανισμούς πλαστικότητας των νευρώνων. Η ινσουλίνη έχει αποδειχθεί ότι διευκολύνει τη μείωση της ενδοκυτταρικής πλάκας αμυλοειδούς και τη μείωση της ρύθμισης των διαδεδομένων θέσεων σύνδεσης προσδέματος που προέρχεται από Αβ.¹²³ Από την άλλη πλευρά, η υπογλυκαιμία που προκαλείται από την ινσουλίνη προκαλεί προσαρμοστικές αλλαγές στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένης της βελτιωμένης ικανότητας χρήσης εναλλακτικών πηγών ενέργειας.⁷⁴

Μια μελέτη συνέκρινε τις επιδράσεις της ινσουλίνης glargine U100, detemir και degludec στις νευρικές λειτουργίες σε ένα ζωικό μοντέλο. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η ινσουλίνη glargine U100 ενίσχυσε τις λειτουργίες της μνήμης και κατέστειλε τη συμπεριφορά που ομοιάζει με κατάθλιψη. Αυτά τα αποτελέσματα ήταν πιο ισχυρά από αυτά του detemir.¹²⁴ Μια άλλη μελέτη αποσκοπούσε στον προσδιορισμό του κατά πόσον η θεραπεία με ενδορινική ινσουλίνη detemir ή κανονική ινσουλίνη βελτιώνει τη γνώση και την καθημερινή λειτουργία σε ενήλικες με MCI ή AD και έδειξε ότι η ομάδα που έλαβε ινσουλίνη είχε καλύτερη μνήμη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, η τακτική θεραπεία με ινσουλίνη συσχετίστηκε με μείωση του λόγου tau-P181 / Aβ42, ενώ δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις για την ομάδα που δόθηκε στο detemir σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.¹²⁵ Μια άλλη μελέτη εξέτασε εάν η ενδορρινική ινσουλίνη detemir βελτιώνει τη γνώση ή την καθημερινή λειτουργία σε ενήλικες με MCI ή AD. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα για τη λεκτική και οπτικοαττική μνήμη εργασίας για άτομα που έλαβαν υψηλή δόση ενδορινικής ινσουλίνης detemir. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές για την καθημερινή ή εκτελεστική λειτουργία.¹²⁶

Συμπεράσματα

Πολλά από τα υπάρχοντα δεδομένα της βιβλιογραφίας επιβεβαιώνουν τη σχέση μεταξύ ΣΔ2και άνοιας και AD με πιθανές παθογενετικές συνδέσεις με μειωμένη σηματοδότηση ινσουλίνης εγκεφάλου, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, νευροφλεγμονή, αλλοίωση νευροδιαβιβαστών και αγγειακή νόσο. Από την άλλη πλευρά, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αντιδιαβητικοί παράγοντες, ιδίως η μετφορμίνη, οι γλιταζόνες και οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1, έχουν πιθανό θεραπευτικό ρόλο στην πρόληψη ή τη θεραπεία της άνοιας και της AD. Ωστόσο, οι βασικοί μηχανισμοί μεταξύ αντιδιαβητικών παραγόντων και νευροεκφυλιστικών ασθενειών δεν είναι πλήρως κατανοητοί και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη βελτίωση της γνώσης σχετικά με τους πιθανούς παθοφυσιολογικούς δεσμούς μεταξύ τους και, κυρίως, σχετικά με τις θεραπευτικές τους επιπτώσεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th edn. 2013.
2. Duarte AI, Moreira PI, Oliveira CR. Insulin in central nervous system: more than just a peripheral hormone. J Aging Res 2012; 2012: 384017.
3. Campbell RK. Clarifying the role of incretin-based therapies in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2011; 33: 511-27.
4. de la Monte SM, Wands JR. Alzheimer’s disease is type 3 diabetes-evidence reviewed. J Diabetes Sci Technol 2008; 2: 1101-13.
5. Koekkoek PS, Kappelle LJ, van den Berg E, et al. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care. Lancet Neurol 2015; 14: 329-40.
6. Paul KC, Jerrett M, Ritz B. Type 2 diabetes mellitus and Alzheimer’s disease: overlapping biologic mechanisms and environmental risk factors. Curr Environ Health Rep 2018; 5: 44-58.
7. Schmidt M, Schmidt SA, Sandegaard JL, et al. The Danish National Patient Registry: a review of content, data quality, and research potential. Clin Epidemiol 2015; 7: 449-90.
8. Wang KC, Woung LC, Tsai MT, et al. Risk of Alzheimer’s disease in relation to diabetes: a population-based cohort study. Neuroepidemiology 2012; 38: 237-44.
9. Gould CE, Beaudreau SA, Salman H. Diabetes is associated with cognitive impairment no dementia in the Aging, Demographics, and Memory Study (ADAMS). Int Psychogeriatr 2013; 25: 167-8.
10. Monette MC, Baird A, Jackson DL. A meta-analysis of cognitive functioning in nondemented adults with type 2 diabetes mellitus. Can J Diabetes 2014; 38: 401-8.
11. Palta P, Golden SH, Teresi J, et al. Mild cognitive dysfunction does not affect diabetes mellitus control in minority elderly adults. J Am Geriatr Soc 2014; 62: 2363-8.
12. Kumar R, Anstey KJ, Cherbuin N, et al. Association of type 2 diabetes with depression, brain atrophy, and reduced fine motor speed in a 60- to 64-year-old community sample. Am J Geriatr Psychiatry 2008; 16: 989-98.
13. Ohara T, Doi Y, Ninomiya T, et al. Glucose tolerance status and risk of dementia in the community: the Hisayama study. Neurology 2011; 77: 1126-34.
14. Seetharaman S, Andel R, McEvoy C, et al. Blood glucose, diet-based glycemic load and cognitive aging among dementia-free older adults. J Gerontol A  Biol Sci Med Sci 2015; 70: 471-9.
15. van Harten B, Oosterman JM, Potter van Loon BJ, et al. Brain lesions on MRI in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Eur Neurol 2007; 57: 70-4.
16. Zhang T, Shaw M, Humphries J, et al. Higher fasting plasma glucose is associated with striatal and hippocampal shape differences: the 2sweet project. BMJ Open Diabetes Res Care 2016; 4: e000175.
17. Tiehuis AM, van der Graaf Y, Visseren FL, et al.; SMART Study Group. Diabetes increases atrophy and vascular lesions on brain MRI in patients with symptomatic arterial disease. Stroke 2008; 39: 1600-3.
18. Cherbuin N, Walsh EI. Sugar in mind: Untangling a sweet and sour relationship beyond type 2 diabetes. Front Neuroendocrinol 2019; 54: 100769.
19. Lee HJ, Seo HI, Cha HY, et al. Diabetes and Alzheimer’s disease: mechanisms and nutritional aspects. Clin Nutr Res 2018; 7: 229-40.
20. Vannucci SJ, Koehler-Stec EM, Li K, et al. GLUT4 glucose transporter expression in rodent brain: effect of diabetes. Brain Res 1998; 797: 1-11.
21. Neth BJ, Craft S. Insulin resistance and Alzheimer’s disease: bioenergetic linkages. Front Aging Neurosci 2017; 9: 345.
22. Armstrong RA. The molecular biology of senile plaques and neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Folia Neuropathol 2009; 47: 289-99.
23. Devi L, Alldred MJ, Ginsberg SD, et al. Mechanisms underlying insulin deficiency-induced acceleration of beta-amyloidosis in a mouse model of Alzheimer’s disease. PLoS One 2012; 7: e32792.
24. Cao D, Lu H, Lewis TL, Li L. Intake of sucrose-sweetened water induces insulin resistance and exacerbates memory deficits and amyloidosis in a transgenic mouse model of Alzheimer disease. J Biol Chem 2007; 282: 36275-82.
25. Wang JQ, Yin J, Song YF, et al. Brain aging and AD-like pathology in streptozotocin-induced diabetic rats. J Diabetes Res 2014; 2014: 796840.
26. Verma N, Despa F. Contributing factors to diabetic brain injury and cognitive decline. Diabetes Metab J 2019; 43: 560-7.
27. Fernandez AM, Torres-Alemán I. The many faces of insulin-like peptide signalling in the brain. Nat Rev Neurosci 2012; 13: 225-39.
28. Rawlings AM, Sharrett AR, Mosley TH, et al. Glucose peaks and the risk of dementia and 20-year cognitive decline. Diabetes Care 2017; 40: 879-86.
29. Gault VA, Hölscher C. GLP-1 receptor agonists show neuroprotective effects in animal models of diabetes. Peptides 2018; 100: 101-7.
30. Perlmuter LC, Nathan DM, Goldfinger SH, et al. Triglyceride levels affect cognitive function in noninsulindependent diabetics. J Diabet Complications 1988; 2: 210-3.
31. Viswanathan A, Rocca WA, Tzourio C. Vascular risk factors and dementia: how to move forward? Neurology 2009; 72: 368-74.
32. Prasad S, Sajja RK, Naik P, et al. Diabetes mellitus and blood-brain barrier dysfunction: an overview. J Pharmacovigil 2014; 2: 125.
33. Gorska-Ciebiada M, Saryusz-Wolska M, Borkowska A, et al. C-reactive protein, advanced glycation end products, and their receptor in type 2 diabetic, elderly patients with mild cognitive impairment. Front Aging Neurosci 2015; 7: 209.
34. Hassing LB, Hofer SM, Nilsson SE, et al. Comorbid type 2 diabetes mellitus and hypertension exacerbates cognitive decline: evidence from a longitudinal study. Age Ageing 2004; 33: 355-61.
35. Biessels GJ, Strachan MW, Visseren FL, et al. Dementia and cognitive decline in type 2 diabetes and prediabetic stages: towards targeted interventions. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 246-55.
36. Ding J, Patton N, Deary IJ, et al. Retinal microvascular abnormalities and cognitive dysfunction: a systematic review. Br J Ophthalmol 2008; 92: 1017-25.
37. Basta G, Schmidt AM, De Caterina R. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res 2004; 63: 582-92.
38. Quaegebeur A, Lange C, Carmeliet P. The neurovascular link in health and disease: molecular mechanisms and therapeutic implications. Neuron 2011; 71: 406-24.
39. Erickson JR, Pereira L, Wang L, et al. Diabetic hyperglycaemia activates CaMKII and arrhythmias by O-linked glycosylation. Nature 2013; 502: 372-6.
40. Jackson K, Barisone GA, Diaz E, et al. Amylin deposition in the brain: a second amyloid in Alzheimer disease? Ann Neurol 2013; 74: 517-26.
41. Fawver JN, Ghiwot Y, Koola C, et al. Islet amyloid polypeptide (IAPP): a second amyloid in Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 2014; 11: 928-40.
42. Grimmer T, Faust M, Auer F, et al. White matter hyperintensities predict amyloid increase in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2012; 33: 2766-73.
43. Krabbe KS, Nielsen AR, Krogh-Madsen R, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes. Diabetologia 2007; 50: 431-8.
44. Kim YK, Nam KI, Song J. The glymphatic system in diabetes-induced dementia. Front Neurol 2018; 9: 867.
45. Zuroff L, Daley D, Black KL, et al. Clearance of cerebral Abeta in Alzheimer’s disease: reassessing the role of microglia and monocytes. Cell Mol Life Sci 2017; 74: 2167-201.
46. Zeppenfeld DM, Simon M, Haswell JD, et al. Association of perivascular localization of aquaporin-4 with cognition and Alzheimer disease in aging brains. JAMA Neurol 2017; 74: 91-9.
47. Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ; Honolulu-Asia Aging Study. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: the Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes 2002; 51: 1256-62.
48. Luchsinger JA, Gustafson DR. Adiposity, type 2 diabetes, and Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2009; 16: 693-704.
49. Longordo F, Kopp C, Lüthi A. Consequences of sleep deprivation on neurotransmitter receptor expression and function. Eur J Neurosci 2009; 29: 1810-9.
50. Rena G, Pearson ER, Sakamoto K. Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? Diabetologia 2013; 56: 1898-906.
51. Markowicz-Piasecka M, Sikora J, Szydłowska A, et al. Metformin – a future therapy for neurodegenerative diseases. Pharm Res 2017; 34: 2614-27.
52. Chen Y, Zhang J, Zhang B, et al. Targeting insulin signaling for the treatment of Alzheimer’s disease. Curr Top Med Chem 2016; 16: 485-92.
53. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond) 2012; 122: 253-70.
54. Lin Y, Wang K, Ma C, et al. Evaluation of metformin on cognitive improvement in patients with non-dementia vascular cognitive impairment and abnormal glucose metabolism. Front Aging Neurosci 2018; 10: 227.
55. Ou Z, Kong X, Sun X, et al. Metformin treatment prevents amyloid plaque deposition and memory impairment in APP/PS1 mice. Brain Behav Immun 2018; 69: 351-63.
56. Mostafa DK, Ismail CA, Ghareeb DA. Differential metformin dose-dependent effects on cognition in rats: role of Akt. Psychopharmacology (Berl) 2016; 233: 2513-224.
57. Shi Q, Liu S, Fonseca VA, et al. Effect of metformin on neurodegenerative disease among elderly adult US veterans with type 2 diabetes mellitus. BMJ Open 2019; 9: e024954.
58. Orkaby AR, Cho K, Cormack J, et al. Metformin vs sulfonylurea use and risk of dementia in US veterans aged ≥ 65 years with diabetes. Neurology 2017; 89: 1877-85.
59. Scherrer JF, Morley JE, Salas J, et al. Association between metformin initiation and incident dementia among African American and white veterans’ health administration patients. Ann Fam Med 2019; 17: 352-62.
60. Ng TP, Feng L, Yap KB, et al. Long-term metformin usage and cognitive function among older adults with diabetes. J Alzheimers Dis 2014; 41: 61-8.
61. Hsu CC, Wahlqvist ML, Lee MS, et al. Incidence of dementia is increased in type 2 diabetes and reduced by the use of sulfonylureas and metformin. J Alzheimers Dis 2011; 24: 485-93.
62. Koenig AM, Mechanic-Hamilton D, Xie SX, et al. Effects of the insulin sensitizer metformin in Alzheimer disease: pilot data from a randomized placebo-controlled crossover study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2017; 31: 107-13.
63. Kuan YC, Huang KW, Lin CL, et al. Effects of metformin exposure on neurodegenerative diseases in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2017; 79: 77-83.
64. Osborne C, West E, Nolan W, et al. Glimepiride protects neurons against amyloid-beta-induced synapse damage. Neuropharmacology 2016; 101: 225-36.
65. van Bilsen M, van Nieuwenhoven FA. PPARs as therapeutic targets in cardiovascular disease. Expert Opin Ther Targets 2010; 14: 1029-45.
66. Jiang Q, Heneka M, Landreth GE. The role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARgamma) in Alzheimer’s disease: therapeutic implications. CNS Drugs 2008; 22: 1-14.
67. Sharma B, Singh N. Behavioral and biochemical investigations to explore pharmacological potential of PPAR-gamma agonists in vascular dementia of diabetic rats. Pharmacol Biochem Behav 2011; 100: 320-9.
68. Pathan AR, Viswanad B, Sonkusare SK, et al. Chronic administration of pioglitazone attenuates intracerebroventricular streptozotocin induced-memory impairment in rats. Life Sci 2006; 79: 2209-16.
69. Kaur B, Singh N, Jaggi AS. Exploring mechanism of pioglitazone-induced memory restorative effect in experimental dementia. Fundam Clin Pharmacol 2009; 23: 557-66.
70. Gupta R, Gupta LK. Improvement in long term and visuo-spatial memory following chronic pioglitazone in mouse model of Alzheimer’s disease. Pharmacol Biochem Behav 2012; 102: 184-90.
71. Nicolakakis N, Aboulkassim T, Ongali B, et al. Complete rescue of cerebrovascular function in aged Alzheimer’s disease transgenic mice by antioxidants and pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist. J Neurosci 2008; 28: 9287-96.
72. Fernandez-Martos CM, Atkinson RAK, Chuah MI, et al. Combination treatment with leptin and pioglitazone in a mouse model of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (NY) 2016; 3: 92-106.
73. Searcy JL, Phelps JT, Pancani T, et al. Long-term pioglitazone treatment improves learning and attenuates pathological markers in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2012; 30: 943-61.
74. Seok H, Lee M, Shin E, et al. Low-dose pioglitazone can ameliorate learning and memory impairment in a mouse model of dementia by increasing LRP1 expression in the hippocampus. Sci Rep 2019; 9: 4414.
75. Toba J, Nikkuni M, Ishizeki M, et al. PPARgamma agonist pioglitazone improves cerebellar dysfunction at pre-Abeta deposition stage in APPswe/PS1dE9 Alzheimer’s disease model mice. Biochem Biophys Res Commun 2016; 473: 1039-44.
76. Galea E, Feinstein DL, Lacombe P. Pioglitazone does not increase cerebral glucose utilisation in a  murine model of Alzheimer’s disease and decreases it in wildtype mice. Diabetologia 2006; 49: 2153-61.
77. Chin-Hsiao Tseng. Rosiglitazone has a  neutral effect on the risk of dementia in type 2 diabetes patients. Aging (Albany NY) 2019; 11: 2724-34.
78. Chou PS, Ho BL, Yang YH. Effects of pioglitazone on the incidence of dementia in patients with diabetes. J Diabetes Complications 2017; 31: 1053-7.
79. Lu CH, Yang CY, Li CY, et al. Lower risk of dementia with pioglitazone, compared with other second-line treatments, in metformin-based dual therapy: a population-based longitudinal study. Diabetologia 2018; 61: 562-73.
80. Heneka MT, Fink A, Doblhammer G. Effect of pioglitazone medication on the incidence of dementia. Ann Neurol 2015; 78: 284-94.
81. Sakr HF. Effect of sitagliptin on the working memory and reference memory in type 2 diabetic Sprague-Dawley rats: possible role of adiponectin receptors 1. J Physiol Pharmacol 2013; 64: 613-23.
82. D’Amico M, Di Filippo C, Marfella R, et al. Long-term inhibition of dipeptidyl peptidase-4 in Alzheimer’s prone mice. Exp Gerontol 2010; 45: 202-7.
83. Dong Q, Teng SW, Wang Y, et al. Sitagliptin protects the cognition function of the Alzheimer’s disease mice through activating glucagon-like peptide-1 and BDNF-TrkB signalings. Neurosci Lett 2019; 696: 184-90.
84. Isik AT, Soysal P, Yay A, et al. The effects of sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, on cognitive functions in elderly diabetic patients with or without Alzheimer’s disease. Diabetes Res Clin Pract 2017; 123: 192-8.
85. Kim DH, Huh JW, Jang M, et al. Sitagliptin increases tau phosphorylation in the hippocampus of rats with type 2 diabetes and in primary neuron cultures. Neurobiol Dis 2012; 46: 52-8.
86. Qin L, Chong T, Rodriguez R, et al. Glucagon-like peptide-1-mediated modulation of inflammatory pathways in the diabetic brain: relevance to Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 2016; 13: 1346-55.
87. Kornelius E, Lin CL, Chang HH, et al. DPP-4 Inhibitor linagliptin attenuates Abeta-induced cytotoxicity through activation of AMPK in neuronal cells. CNS Neurosci Ther 2015; 21: 549-57.
88. Kosaraju J, Holsinger RMD, Guo L, et al. Linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, mitigates cognitive deficits and pathology in the 3xTg-AD mouse model of Alzheimer’s disease. Mol Neurobiol 2017; 54: 6074-84.
89. Jain S, Sharma B. Neuroprotective effect of selective DPP-4 inhibitor in experimental vascular dementia. Physiol Behav 2015; 152: 182-93.
90. Ma QH, Jiang LF, Mao JL, et al. Vildagliptin prevents cognitive deficits and neuronal apoptosis in a rat model of Alzheimer’s disease. Mol Med Rep 2018; 17: 4113-9.
91. Kosaraju J, Murthy V, Khatwal RB, et al. Vildagliptin: an anti-diabetes agent ameliorates cognitive deficits and pathology observed in streptozotocin-induced Alzheimer’s disease. J Pharm Pharmacol 2013; 65: 1773-84.
92. Kosaraju J, Gali CC, Khatwal RB, et al. Saxagliptin: a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor ameliorates streptozotocin induced Alzheimer’s disease. Neuropharmacology 2013; 72: 291-300.
93. Navarro M, Rodriquez de Fonseca F, Alvarez E, et al. Colocalization of glucagon- like peptide-1 (GLP-1) receptors, glucose transporter GLUT-2, and glucokinase mRNAs in rat hypothalamic cells: evidence for a role of GLP-1 receptor agonists as an inhibitory signal for food and water intake. J Neurochem 1996; 67: 1982-91.
94. Campos RV, Lee YC, Drucker DJ. Divergent tissue-specific and developmental expression of receptors for glucagon and glucagonlike peptide-1 in the mouse. Endocrinology 1994; 134: 2156-64.
95. Calvo JC, Yusta B, Mora F, et al. Structural characterization by affinity cross-linking of glucagon-like peptide-1(7-36) amide receptor in rat brain. J Neurochem 1995; 64: 299-306.
96. Chen S, Liu AR, An FM, et al. Amelioration of neurodegenerative changes in cellular and rat models of diabetes-related Alzheimer’s disease by exendin-4. Age (Dordr) 2012; 34: 1211-24.
97. Solmaz V, Çınar BP, Yiğittürk G, et al. Exenatide reduces TNF-alpha expression and improves hippocampal neuron numbers and memory in streptozotocin treated rats. Eur J Pharmacol 2015; 765: 482-7.
98. Xu W, Yang Y, Yuan G, et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, reduces Alzheimer disease-associated tau hyperphosphorylation in the hippocampus of rats with type 2 diabetes. J Investig Med 2015; 63: 267-72.
99. Li Y, Duffy KB, Ottinger MA, et al. GLP-1 receptor stimulation reduces amyloid-beta peptide accumulation and cytotoxicity in cellular and animal models of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2010; 19: 1205-19.
100. Chen S, Tang Q, Wang Y, et al. Evidence of metabolic memory-induced neurodegeneration and the therapeutic effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists via Forkhead box class O. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2019; 1865: 371-7.
101. Parthsarathy V, Hölscher C. Chronic treatment with the GLP1 analogue liraglutide increases cell proliferation and differentiation into neurons in an AD mouse model. PLoS One 2013; 8: e58784.
102. Yan W, Pang M, Yu Y, et al. The neuroprotection of liraglutide on diabetic cognitive deficits is associated with improved hippocampal synapses and inhibited neuronal apoptosis. Life Sci 2019; 231: 116566.
103. McClean PL, Gault VA, Harriott P, et al. Glucagon-like peptide-1 analogues enhance synaptic plasticity in the brain: a link between diabetes and Alzheimer’s disease. Eur J Pharmacol 2010; 630: 158-62.
104. Long-Smith CM, Manning S, McClean PL, et al. The diabetes drug liraglutide ameliorates aberrant insulin receptor localisation and signalling in parallel with decreasing both amyloid-beta plaque and glial pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neuromolecular Med 2013; 15: 102-14.
105. Qi L, Ke L, Liu X, et al. Subcutaneous administration of liraglutide ameliorates learning and memory impairment by modulating tau hyperphosphorylation via the glycogen synthase kinase-3beta pathway in an amyloid beta protein induced alzheimer disease mouse model. Eur J Pharmacol 2016; 783: 23-32.
106. Yang Y, Zhang J, Ma D, et al. Subcutaneous administration of liraglutide ameliorates Alzheimer-associated tau hyperphosphorylation in rats with type 2 diabetes. J Alzheimers Dis 2013; 37: 637-48.
107. Batista AF, Forny-Germano L, Clarke JR, et al. The diabetes drug liraglutide reverses cognitive impairment in mice and attenuates insulin receptor and synaptic pathology in a non-human primate model of Alzheimer’s disease. J Pathol 2018; 245: 85-100.
108. McClean PL, Hölscher C. Liraglutide can reverse memory impairment, synaptic loss and reduce plaque load in aged APP/PS1 mice, a model of Alzheimer’s disease. Neuropharmacology 2014; 76: 57-67.
109. Hansen HH, Fabricius K, Barkholt P, et al. The GLP-1 receptor agonist liraglutide improves memory function and increases hippocampal CA1 neuronal numbers in a senescence-accelerated mouse model of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2015; 46: 877-88.
110. Hansen HH, Fabricius K, Barkholt P, et al. Long-term treatment with liraglutide, a  glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, has no effect on beta-amyloid plaque load in two transgenic APP/PS1 mouse models of Alzheimer’s disease. PLoS One 2016; 11: e0158205.
111. Watson KT, Wroolie TE, Tong G, et al. Neural correlates of liraglutide effects in persons at risk for Alzheimer’s disease. Behav Brain Res 2019; 356: 271-8.
112. Cai HY, Yang JT, Wang ZJ. Lixisenatide reduces amyloid plaques, neurofibrillary tangles and neuroinflammation in an APP/PS1/tau mouse model of Alzheimer’s disease. Biochem Biophys Res Commun 2018; 495: 1034-40.
113. Cai HY, Hölscher C, Yue XH, et al. Lixisenatide rescues spatial memory and synaptic plasticity from amyloid beta protein-induced impairments in rats. Neuroscience 2014; 277: 6-13.
114. Hölscher C. Novel dual GLP-1/GIP receptor agonists show neuroprotective effects in Alzheimer’s and Parkinson’s disease models. Neuropharmacology 2018; 136: 251-9.
115. Shi L, Zhang Z, Li L, et al. A novel dual GLP-1/GIP receptor agonist alleviates cognitive decline by re-sensitizing insulin signaling in the Alzheimer icv. STZ rat model. Behav Brain Res 2017; 327: 65-74.
116. Li T, Jiao JJ, Hölscher C, et al. A novel GLP-1/GIP/Gcg triagonist reduces cognitive deficits and pathology in the 3xTg mouse model of Alzheimer’s disease. Hippocampus 2018; 28: 358-72.
117. Tai J, Liu W, Li Y, et al. Neuroprotective effects of a triple GLP-1/GIP/glucagon receptor agonist in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Brain Res 2018; 1678: 64-74.
118. Rizvi SM, Shakil S, Biswas D, et al. Invokana (Canagliflozin) as a dual inhibitor of acetylcholinesterase and sodium glucose co-transporter 2: advancement in Alzheimer’s disease- diabetes type 2 linkage via an enzoinformatics study. CNS Neurol Disord Drug Targets 2014; 13: 447-51.
119. Shaikh S, Rizvi SM, Shakil S, et al. Forxiga (dapagliflozin): plausible role in the treatment of diabetes-associated neurological disorders. Biotechnol Appl Biochem 2016; 63: 145-50.
120. Ahmadian G, Ju W, Liu L, et al. Tyrosine phosphorylation of GluR2 is required for insulin-stimulated AMPA receptor endocytosis and LTD. EMBO J 2004; 23: 1040-50.
121. Zhao WQ, Alkon DL. Role of insulin and insulin receptor in learning and memory. Mol Cell Endocrinol 2001; 177: 125-34.
122. Rdzak GM, Abdelghany O. Does insulin therapy for type 1 diabetes mellitus protect against Alzheimer’s disease? Pharmacotherapy 2014; 34: 1317-23.
123. Semprini R, Koch G, Belli L, et al. Insulin and the future treatment of Alzheimer’s disease. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016; 15: 660-4.
124. Tsuneki H, Yoshida H, Endo K, et al. Different impacts of acylated and non-acylated long-acting insulin analogs on neural functions in vitro and in vivo. Diabetes Res Clin Pract 2017; 129: 62-72.
125. Craft S, Claxton A, Baker LD, et al. Effects of regular and long-acting insulin on cognition and Alzheimer’s disease biomarkers: a pilot clinical trial. J Alzheimers Dis 2017; 57: 1325-34.
126. Claxton A, Baker LD, Hanson A, et al. Long-acting intranasal insulin detemir improves cognition for adults with mild cognitive impairment or early-stage Alzheimer’s disease dementia. J Alzheimers Dis 2015; 44: 897-906.