Home » COVID-19 και Καρδιά. Σύγχρονες Απόψεις για τον Κλινικό Καρδιολόγο
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

COVID-19 και Καρδιά. Σύγχρονες Απόψεις για τον Κλινικό Καρδιολόγο

Περίληψη

Ο ιός SARS‐CoV‐2 που προκάλεσε την πανδημία COVID‐19 έχει σημαντική επίδραση στην καρδιαγγειακή υγεία. Ασθενείς με υποκείμενες παθήσεις, όπως υπέρταση, διαβήτη, παχυσαρκία, αλλά ιδιαίτερα καρδιαγγειακές παθήσεις, βρέθηκε σε μελέτες να έχουν αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα όταν προσβληθούν από COVID-19. Η νόσος περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα κλινικών σημείων και συμπτωμάτων που οφείλονται σε πολυσυστηματική επινέμηση (πνεύμονες, καρδιά, γαστρεντερικό σύστημα, ήπαρ, ΚΝΣ, αιμοποιητικό σύστημα, νεφρά). Η καρδιά μπορεί να προσβληθεί άμεσα ή έμμεσα με επακόλουθα μυοκαρδίτιδα, οξέα στεφανιαία σύνδρομα, καρδιακή ανεπάρκεια, αρρυθμίες, θρομβοεμβολικά επεισόδια. Τα θεωρούμενα ειδικά φάρμακα προκάλεσαν κάποια προβλήματα. Βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες για νέα φάρμακα και τα εμβόλια ήδη βρίσκονται στη διάθεσή μας με θετικά αποτελέσματα ανοσίας και με ασφάλεια, όπως προέκυψε από τις μελέτες. Το σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΡΑΑ) παρεμβαίνει στη διαδικασία εισόδου του ιού στον οργανισμό, γι αυτό και γίνεται ιδιαίτερη αναφορά στα φάρμακα που δρουν στο σύστημα αυτό.

Εισαγωγή

Αρχή φόρμας

Ο SARS‐CoV‐2 (Severe Acute Respiratory Syndrome – CoronaVirus-2), είναι ο ιός που προκαλεί την νόσο COVID‐19 (Coronavirus Disease 2019).  Ο ιός αυτός είναι ένας RNA ιός που ανήκει στην β ομάδα των κορωνοϊών όπως και οι δύο προηγούμενοι κορωνοϊοί SARS-CoV και MERS-CoV που προκάλεσαν τις επιδημίες μέσα στις δυο τελευταίες δεκαετίες, το 2003 και το 2012 αντίστοιχα1. H νόσος COVID-19 πρωτοδιαγνώσθηκε τον Δεκέμβριο του 2019 στην πόλη Wuhan της Κίνας. Εξαπλώθηκε γρήγορα σε περισσότερες από 200 χώρες, επηρέασε και επηρεάζει ακόμα τη ζωή δισεκατομμυρίων ανθρώπων, με περισσότερους από 1.800.000 μέχρι τώρα (30-12-20, ΠΟΥ), αλλά και με ταυτόχρονη ψυχολογική, κοινωνική και οικονομική αποδιοργάνωση. Ο ΠΟΥ αναγκάστηκε να κηρύξει πανδημία στις 11-3-20202.

H μετάδοση γίνεται συνήθως από άτομο σε άτομο, από αναπνευστικές εκκρίσεις μέσω σταγονιδίων και διευκολύνεται από επαφή ατόμων ευρισκόμενων σε απόσταση μικρότερη των δύο μέτρων. Ο  μέσος χρόνος επώασης είναι συνήθως 5-6 μέρες. Η μετάδοση του ιού γίνεται κατά την επώασή του, συνήθως 2-3 μέρες πριν την έναρξη των συμπτωμάτων και ιδίως μια μέρα πριν, που το ιικό φορτίο είναι πολύ μεγάλο, όπως και κατά τη νόσηση με προοδευτική ελάττωση της δυνατότητας για μετάδοση μέσα στην 1η εβδομάδα3.

Επιδημιολογικά Δεδομένα

Έχει βρεθεί από μελέτες ότι προϋπάρχουσες παθήσεις, όπως υπέρταση, διαβήτης, καρδιαγγειακές παθήσεις και ΧΑΠ, αυξάνουν την πιθανότητα νόσησης και η έκβαση της νόσου στους ασθενείς με υποκείμενες τις παθήσεις αυτές, είναι πιο δυσοίωνη. Το σύνθετο τελικό σημείο εισαγωγής στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ICU), μηχανικό αερισμό και θάνατο ασθενών με COVID-19, βρέθηκε 4.5% σε ασθενείς όταν δεν υπήρχε καμία υποκείμενη συννοσηρότητα, 19.3% όταν υπήρχε σαν υπόστρωμα μία συννοσηρότητα και 28.5% όταν υπήρχαν > 2 συννοσηρότητες4. Οι υποκείμενες παθήσεις που υπήρχαν στη μελέτη αυτή ήταν υπέρταση σε ποσοστό 50%, παχυσαρκία σε ποσοστό 36%, διαβήτης σε ποσοστό 25% και καρδιαγγειακές παθήσεις σε ποσοστό 14%. Η θνητότητα της νόσου COVID-19, με υποκείμενο καρδιακό πρόβλημα ήταν 10.5%, με διαβήτη 7.3% με υπέρταση 6% και με επιβαρυντικό παράγοντα τη μεγάλη ηλικία (>80 ετών), 14.8%.5

Το ότι η  ηλικία αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα όχι μόνο για νόσηση αλλά και για αναμενόμενη σοβαρότερη πάθηση και αυξημένη θνητότητα, φάνηκε και από τα δεδομένα το Κέντρου Λοιμώξεων της Αμερικής (CDC-USA) Ο κίνδυνος για νοσηλεία των πασχόντων από COVID-19 ήταν 3% για ηλικία <45 ετών και 30% για ηλικία >85 ετών. Αντίστοιχα και η θνητότητα αυξανόταν ανάλογα. Έτσι  στους <45 ετών ήταν 0.1-0.2 %, στους 70-80 ετών 8% και στους ηλικίας >80 ετών 15%.  Από δεδομένα του κέντρου λοιμώξεων της Κίνας (CDC-Κίνας), το ποσοστό των νοσηλευομένων ηλικίας 20-30 ετών ήταν 1%, των ευρισκόμενων σε ηλικία μεταξύ 50-60 ετών ήταν 4% και  το μεγαλύτερο ποσοστό 18% αφορούσε ηλικιωμένους >80ετών. Η αυξημένη ευαισθησία για νόσηση και η σοβαρότερη πορεία και έκβαση σε ηλικιωμένους μπορεί να οφείλεται στην παρουσία υποκείμενων συννοσηροτήτων, σε ευθραυστότητα του οργανισμού λόγω δομικών και μεταβολικών ανωμαλιών, στην παρουσία ελαττωμένων προστατευτικών μηχανισμών, σε αυξημένο οξειδωτικό στρες και ελαττωμένη ικανότητα θρομβόλυσης, όπως επίσης και στη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος που ευθύνεται για την ελαττωμένη αποκαθαίρεση του ιού4,6

Η παχυσαρκία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για σοβαρή νόσηση από COVID 19, με επακόλουθες σοβαρές επιπλοκές, γιατί πυροδοτεί μια χρόνια προφλεγμονώδη κατάσταση που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα ΙL-6, CRP και adipokine, που αυξάνονται ακόμα περισσότερο με τη λοίμωξη, οδηγώντας στην καταστρεπτική θύελλα των κυτοκινών5,7.

Φαίνεται από μελέτες, ότι οι άνδρες διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για νοσηρότητα και θνητότητα. Σε Αμερικάνικη μελέτη (Μάιος 2020), στο σύνολο των νοσηλευομένων για COVID-19 ασθενών, 53% ήταν άνδρες και 47% γυναίκες. Σε μια άλλη μελέτη που έγινε σε  Νοσοκομεία της Νέας Υόρκης το ποσοστό των εισαχθέντων με COVID-19 ανδρών ήταν 60% και η θνητότητα βρέθηκε επίσης μεγαλύτερη από την αντίστοιχη των γυναικών για κάθε ηλικία3,6. Δεδομένα από το CDC-USA, δείχνουν μια αυξημένη  ευαισθησία των Αφροαμερικανών για νόσηση από COVID‐19, αφού αυτοί αποτελούσαν το 33% των νοσηλευθέντων ενώ ο πληθυσμός τους στην ελεγχθείσα περιοχή ήταν μόνο 18%. Αυξημένη ευαισθησία για νοσηρότητα και θνητότητα βρέθηκε σε οίκους ευγηρίας, σε φυλακές και σε δομές φύλαξης αστέγων και προσφύγων-μεταναστών. Υπάρχει η άποψη ότι κοινωνικοοικονομικοί και ίσως γενετικοί παράγοντες μπορεί να υπεισέρχονται στη νοσηρότητα4,7.BottomofForm

Παθοφυσιολογία

Η εξέλιξη της νόσου χωρίζεται σε 3 φάσεις: Την πρώτη φάση της πρώιμης λοίμωξης με την εξάπλωση και τον πολλαπλασιασμό του ιού στους πνευμονικούς ιστούς (0-7 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων). Στη φάση αυτή, ορισμένοι ασθενείς ήπια συμπτωματικοί, μπορεί να απαιτήσουν υποστηρικτική θεραπεία με οξυγόνο, αλλά στη συνέχεια η ανοσολογική απάντηση του οργανισμού βελτιώνει την κατάσταση και τα συμπτώματα υποχωρούν. Στη δεύτερη φάση η πνευμονική λοίμωξη είναι έκδηλη με βλάβη των πνευμονικών ιστών, υποξαιμία και καρδιακή επιβάρυνση (7-14 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων).  Ένα ποσοστό από τους ασθενείς της δεύτερης φάσης, περίπου 10%, έχουν περαιτέρω ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος (υπερφλεγμονώδες στάδιο), νοσούν σοβαρά (3η φάση) και μπορεί να εκδηλώσουν  (ARDS) (acute respiratory distress syndrome), οξεία καρδιακή βλάβη, πολυοργανική ανεπάρκεια, δευτερογενείς λοιμώξεις και σήψη, με ανάγκη νοσηλείας σε εντατική μονάδα (>14 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων)7.

Κλινική εικόνα

Το ευρύ φάσμα της νόσου COVID-19 περιλαμβάνει ασυμπτωματική προσβολή του αναπνευστικού μέχρι σοβαρή πνευμονία με αναπνευστική ανεπάρκεια, συστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο και θάνατο. Από το CDC-Κίνας υπάρχουν δεδομένα από 44000 COVID-19 ασθενείς από τους οποίους ποσοστό 81% ήταν μέσης βαρύτητας, ποσοστό 14% είχαν σοβαρή νόσο με δύσπνοια-υποξία (και σε μεγάλη έκταση > 50% πνευμονική βλάβη), ποσοστό 5% ήταν οι βαρέως πάσχοντες με αναπνευστική ανεπάρκεια και πολυοργανική επινέμηση, και ποσοστό 2,3 % απεβίωσαν7,8. Η διαφορά στην κλινική εικόνα είναι σύνθεση πολλών παραμέτρων όπως ο βαθμός του ιικού φορτίου, η ανοσολογική απάντηση του οργανισμού, η ηλικία και η παρουσία συννοσηροτήτων9. Τα κύρια συμπτώματα της νόσου COVID-19 προέρχονται κυρίως από το αναπνευστικό και είναι ξηρός βήχας, πυρετός και δύσπνοια10. Πρωτογενής στόχος του SARS‐CoV‐2 είναι βέβαια το αναπνευστικό σύστημα αλλά και η καρδιά προσβάλλεται συχνά και επικίνδυνα, συμμετέχοντας σε ποσοστό 40% σε αποβιώσαντες από τη νόσο.Από τη συμμετοχή της καρδιάς στη νόσο έχουμε δύσπνοια, ορθόπνοια,  θωρακικό πόνο, αρρυθμίες και συγκοπτικά επεισόδια11. H νόσος κατά την φλεγμονώδη φάση προσβάλλει πολλά όργανα και έτσι μπορεί να έχουμε συμπτώματα από το Νευρολογικό (κεντρικό και περιφερικό), όπως κεφαλαλαγία, ζάλη, ιλίγγους, σπασμούς, θρομβωτικά εγκεφαλικά επεισόδια, ανοσμία, αγευσία και μυαλγίες. Από τη συμμετοχή του γαστρεντερικού έχουμε ναυτία, εμέτους και διάρροιες και από το αιματολογικό σύστημα θρομβωτικά επεισόδια που οφείλονται στη διαταραχή της πηκτικότητας. Συμπτώματα μπορεί να έχουμε και από άλλα όργανα κατά τη φάση της πολυοργανικής επινέμησης όπως από δέρμα, ήπαρ,νεφρούς και μάτια12.

Διάγνωση της Νόσου COVID-19

Κατά την εξέταση των ασθενών θα γίνει αρχική εκτίμηση με ιστορικό και κλινική εξέταση.Θα γίνουν οι απαραίτητες εργαστηριακές εξετάσεις (Γενική αίματος, ουρία, σάκχαρο, ηλεκτρολύτες, κρεατινίνη, έλεγχος ηπατικής λειτουργίας) και επιπρόσθετες (τροπονίνη, φερριτίνη, D-Dimers, παλμική οξυμετρία ή αέρια αίματος, ΗIV, HBV και ακόμα  όποια άλλη εξέταση κρίνει ο γιατρός σκόπιμη κατά περίπτωση12.

Συνήθη ευρήματα είναι ταχύπνοια, ταχυκαρδία, υποξαιμία (SpO2<94%), θρομβοπενία, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, D-Dimers, CRP, LDH, PT, CPK, BNP, Ferritin και Τroponin. Η αύξηση των D‐Dimers, συνδέεται με δυσοίωνη πρόγνωση και με αυξημένη θνητότητα. Στον έλεγχο περιλαμβάνεται και το ΗΚΓ, η Α/α θώρακος, η CT. Στην Α/α θώρακος υπάρχει εικόνα θαμπής υάλου, διηθήματα, πλευριτική συλλογή, αεροβρογχόγραμμα. Οι σκιάσεις εντοπίζονται περιφερικά ή στις βάσεις των πνευμονικών πεδίων (ARDS). Το Υπερηχογράφημα, η Μαγνητική τομογραφία και ο καρδιακός καθετηριασμός γίνονται κατά την κρίση του γιατρού. Οι ειδικές εξετάσεις που διαθέτουμε σήμερα για τη διάγνωση της νόσου COVID-19, είναι η ανίχνευση και ταυτοποίηση του ιού με τη Μοριακή μέθοδο  RT-PCR (real time PCR) που θεωρείται και η πιο αξιόπιστη (gold standard), η ταχεία ανίχνευση (Rapid test) του αντιγόνου (Covid-19 Agtest)  του ιού SARS-CoV2 και η ανίχνευση ειδικών αντισωμάτων (IgM και IgG) έναντι του ιού με ορολογική μέθοδο.13

Καρδιαγγειακές Επιπλοκές

Η προσβολή της καρδιάς μπορεί να είναι άμεση ή έμμεση με επακόλουθα κλινικά σύνδρομα οξείας μυοκαρδιακής βλάβης-μυοκαρδίτιδας, οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, καρδιακής ανεπάρκειας, αρρυθμιών και πνευμονικής εμβολής14,15.

Οξεία Μυοκαρδιακή βλάβη – Μυοκαρδίτιδα

Η οξεία μυοκαρδιακή βλάβη αποτελεί την πιο συχνή καρδιαγγειακή επιπλοκή σε νόσο COVID-19, με συχνότητα αναφερόμενη περίπου 10-20%16,17. Πιστεύεται ότι διάφοροι μηχανισμοί ευθύνονται για τη μυοκαρδιακή βλάβη η οποία μπορεί να είναι άμεση (Direct myocardial injury) προκαλούμενη από διείσδυση του ιού στα μυοκαρδιακά κύτταρα μετά από σύνδεση του με το ACE2 (Αngiotensin Converting Enzyme-2 ), ή έμμεση μέσω της υπερφλεγμονώδους αντίδρασης του οργανισμού και της θύελλας των κυτοκινών που οδηγούν σε σύνδρομο πολυοργανικής δυσλειτουργίας18. Προφλεγμονώδεις cytokines και chemokines, όπως TNF-α, IL-1β, IL-6, είναι αυξημένες και χαρακτηρίζουν την εργαστηριακή εικόνα της φλεγμονής. Σοβαρή φλεγμονώδης κατάσταση και αναπνευστική πάθηση, προκαλεί αύξηση των επιπέδων BNP/NT‐proBNP που σχετίζονται με τον βαθμό της επιβάρυνσης της δεξιάς κοιλίας. Ήπια αύξηση της τροπονίνης, μικρότερη από το διπλάσιο ή τριπλάσιο του φυσιολογικού μπορεί να αποδοθεί σε πιθανή προϋπάρχουσα καρδιακή πάθηση ή σε νέα οξεία ήπια καρδιακή βλάβη σχετιζόμενη με COVID-19. Σε ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη παρατηρούνται πιο υψηλά επίπεδα τροπονίνης (> 5 φορές μεγαλύτερα του φυσιολογικού), ενδεικτικά σοβαρής αναπνευστικής ανεπάρκειας, καρδιακής επιβάρυνσης της δεξιάς κοιλίας, μυοκαρδίτιδας, οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, Tako tsubo μυοκαρδιοπάθειας και πολυοργανικήςεπινέμησης.19,20

Η διάγνωση της μυοκαρδίτιδας στηρίζεται στις ΗΚΓκές αλλαγές, την αύξηση της τροπονίνης και την ΗΧΚΓκή επιβεβαίωση συστολικής και διαστολικής δυσλειτουργίας της καρδιάς. Τα συμπτώματα μπορεί να ποικίλλουν από ήπια, όπως ήπιος πόνος δύσπνοια και κόπωση μέχρι πιο σοβαρά όπως καρδιογενές shock, αρρυθμίες και αιφνίδιος καρδιακός θάνατος από κεραυνοβόλο μυοκαρδίτιδα21,22. Η προκαλούμενη από τον COVID-19 μυoκαρδίτιδα μπορεί να μιμηθεί οξύ στεφανιαίο σύνδρομο με ανάσπαση του ST και αύξηση καρδιακών ενζύμων23, 24.

Σύνδρομο Κawasaki

Στην πλειοψηφία των παιδιών με COVID-19 η νόσος διαδράμει ασυμπτωματική ή με ήπια συμπτώματα. Υπάρχουν τελευταία κάποιες δημοσιεύσεις που αναφέρονται σε πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο που συνδέεται με COVID‐19 και μοιάζει με το σύνδρομο Kawasaki στα παιδιά, με καρδιακή δυσλειτουργία και ανωμαλίες στα στεφανιαία αγγεία. Η θύελλα των κυτοκινών μπορεί να είναι ο εκλυτικός μηχανισμός για τον κλινικό φαινότυπο της νόσου Kawasaki.25 Σε ένα κέντρο στο Bergamo της Ιταλίας, βρέθηκε κατά τη διάρκεια της πανδημίας, 30πλάσια αύξηση της ομοιάζουσας κλινικά με σύνδρομο Kawasaki νόσου, σε σύγκριση με το σύνολο των περιστατικών Kawasaki στα πέντε τελευταία χρόνια.26

Καρδιακή Ανεπάρκεια (ΚΑ)

Προϋπάρχουσες συννοσηρότητες όπως στεφανιαία νόσος, υπέρταση και διαβήτης, καθιστούν τους COVID-19 ασθενείς, πιο επιρρεπείς για βαριά λοίμωξη και ΚΑ. Ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί όταν νοσήσουν με COVID-19, να παρουσιάσουν ρήξη αντιρρόπισης της υποκείμενης ΚΑ, λόγω πυρετού, ταχυκαρδίας, αφυδάτωσης, νεφρικής δυσλειτουργίας και να αναπτύξουν μεικτού τύπου σύνδρομο κυκλοφορικής ανεπάρκειας-shock (συνδυασμός σηπτικού και καρδιογενούς shock)24. Νέα, οξεία μυοκαρδιακή βλάβη και έμφραγμα επιδεινώνουν μια πρϋπάρχουσα καρδιακή πάθηση. Δεν είναι γνωστό σε ποιο βαθμό η οξεία συστολική ΚΑ συνδέεται με τη μυοκαρδίτιδα, τη θύελλα κυτοκινών, τη μικροαγγειακή δυσλειτουργία και τις θρομβώσεις των μικρών αγγείων. Σε σχετική μελέτη, το ιστορικό ΚΑ συνδεόταν με διπλάσιο κίνδυνο νοσοκομειακής θνητότητας και νοσηλείας σε ΜΕΘ όπως και με τριπλάσιο κίνδυνο για μηχανικό αερισμό. Η έκβαση όμως της νόσου, ήταν ανεξάρτητη από το κλάσμα εξώθησης.Σύμφωνα με μια μεταανάλυση 43 μελετών με 43000 COVID-19 ασθενείς, ΚΑ διεγνώσθη σε ποσοστό 17% των βαρέως πασχόντων και ήταν παρούσα σε 49% των ασθενών που απεβίωσαν27.

Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (ΟΣΣ)

Η νόσος COVID-19 χαρακτηρίζεται από υπερφλεγμονώδη κατάσταση, όπου οι κυτοκίνες διεγείρουν τα μακροφάγα και τη συγκόλληση αιμοπεταλίων. Το ΟΣΣ μπορεί να προκληθεί από ρήξη αθηρωματικής πλάκας και θρόμβωση λόγω φλεγμονής και αυξημένου shear stress σε σοβαρά πάσχοντες ασθενείς (έμφραγμα τύπου Ι). Η λοίμωξη COVID‐19 συνδέεται και με προθρομβωτική κατάσταση που προκαλεί φλεβικές και αρτηριακές θρομβώσεις. Η συστηματική λοίμωξη με πυρετό και υποξία, αυξάνει τις ανάγκες στους περιφερικούς ιστούς και τα όργανα με επακόλουθη αύξηση των μεταβολικών απαιτήσεων. Η υπόταση, κοινός παρονομαστής στη σήψη και το φλεγμονώδες σύνδρομο, μπορεί να ελαττώσει την προσφορά οξυγόνου στο μυοκάρδιο. Έτσι, η μυοκαρδιακή βλάβη μπορεί να προκληθεί από τη δυσαναλογία προσφοράς και ζήτησης στο μυοκάρδιο (Έμφραγμα τύπου ΙΙ)27. Και πράγματι σε ποσοστό 40% των ασθενών με ΟΣΣ, δεν βρέθηκαν κριτικές στενώσεις στη στεφανιογραφία. Με τα δεδομένα αυτά, θα αναμενόταν αύξηση των ΟΣΣ κατά τη διάρκεια της πανδημίας. Κι όμως, το ΟΣΣ με ανάσπαση ST (STEMI) λόγω ρήξης πλάκας δεν ήταν συχνό σε COVID-19, σε αρκετές μελέτες που δημοσιεύθηκαν. Στις μελέτες αυτές, προκύπτει ότι η επίπτωση των εμφραγμάτων ήταν ελαττωμένη στην αμέσως μετά την πανδημία COVID-19, περίοδο. Την ελάττωση αυτή απέδωσαν οι ερευνητές σε απροθυμία / φόβο των ασθενών να πάνε στο Νοσοκομείο μέσα στην πανδημία,  καθυστέρηση στην κλινική εξέταση και τη διενέργεια διαγνωστικών εξετάσεων λόγω αυστηρών μέτρων προστασίας. Αυτά συνεπάγονται κάποια καθυστέρηση μεταφοράς του ασθενούς στο αιμοδυναμικό εργαστήριο και την αντιμετώπισή τους. Σε μια μελέτη από Βόρεια Καλιφόρνια και σε άλλη από Ιταλία, διαπιστώθηκε ελάττωση των ΟΣΣ τόσο των STEMI όσο και των NSTEMI, σε σύγκριση με αντίστοιχη περίοδο του 2019 κατά 48% και 49% αντίστοιχα12. Από ανάλογη μελέτη δημοσιευμένη στο NEJM, o αριθμός των ασθενών με έμφραγμα που αναζήτησαν νοσοκομειακή φροντίδα ελαττώθηκε κατά 50% και οι PCIs ήταν επίσης ελαττωμένες. H μελέτη αυτή συμπληρώνει, ότι αντίθετα αυξήθηκαν τα εξωνοσοκομειακά επεισόδια καρδιακής ανακοπής28.

Αρρυθμίες

Οι καρδιακές αρρυθμίες είναι συχνό εύρημα σε ασθενείς με COVID-19. Η πιο συχνά αναφερόμενη αρρυθμία είναι η ταχυκαρδία, με ή χωρίς συμπτώματα. Λιγότερο συχνά αναφέρεται και εμφάνιση βραδυκαρδίας. Σε μελέτη βρέθηκαν αρρυθμίες σε ποσοστό 17% των νοσηλευομένων σε τμήμα και σε ποσοστό 44% των νοσηλευομένων στην εντατική. Οι ασθενείς με αυξημένη τροπονίνη, ανέπτυσσαν πιο συχνά σοβαρές αρρυθμίες, όπως VT και VF. Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων πυροδοτούνται οι αρρυθμίες είναι: μυοκαρδιακή βλάβη, πυρετός, σήψη, υποξία, shock, ηλεκτρολυτικές διαταραχές (κυρίως υποκαλιαιμία), δράση φαρμάκων (chloro/hydroxychloroquine και azithromycin μέσω επιμήκυνσης QT), και πιθανόν πιο σπάνια να αναδύεται σύνδρομο Brugada λόγω του πυρετού. Σε μια μελέτη  βρέθηκε σε COVID-19 ασθενείς εμμένουσα VT ή VF σε ποσοστό 6%. Σε άλλη μελέτη από την Αμερική, σε 400 περίπου νοσηλευόμενους COVID-19 ασθενείς, βρέθηκαν και κολπικές αρρυθμίες σε ποσοστό 20%, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μηχανικό αερισμό29.

Θρομβοεμβολικά Επεισόδια

Σε ασθενείς με COVID-19 εμφανίζονται συχνά θρομβοεμβολικά επεισόδια. Υπάρχουν  διαταραχές πηκτικότητας (αυξημένα D-Dimers, παράταση PT, υψηλά επίπεδα ινωδογόνου, αυξημένα προϊόντα αποδόμησης του ινώδους, χαμηλά επίπεδα αντιθρομβίνης, παράταση PT και aPTT, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, ελαττωμένα και παθολογικά αιμοπετάλια), φλεγμονώδης βλάβη ενδοθηλίου, υποκείμενες συννοσηρότητες, ανεπιθύμητη δράση φαρμάκων και καρδιακές αρρυθμίες.30 Η θρομβοεμβολική νόσος μπορεί να εκδηλωθεί με DVT ή με πνευμονική εμβολή (ΠΕ). Σε μια Γαλλική πολυκεντρική μελέτη διαγνώσθηκε ΠΕ σε ποσοστό 8% των νοσηλευομένων, με θνητότητα 9%. Στις περισσότερες δημοσιευμένες σειρές με COVID-19 ασθενείς που εμφάνισαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, εμφανίζεται κατά μέσο DVT σε ποσοστό 69% και σε ευρισκόμενους σε μηχανικό αερισμό, σε ποσοστό 23.9% ΠΕ. Ενδιαφέρουσα είναι η δημοσίευση –editorial- με τίτλο «COVID-19 and pulmonary embolism: an unwanted alliance» του Α. Torbick30. Στη μελέτη αυτή αναφέρονται οι καρδιαγγειακές επιπλοκές που επηρεάζουν νοσηρότητα και θνητότητα και ανάμεσα τους πρωταρχικό ρόλο έχει η ΠΕ. Οι συμπτωματικοί ασθενείς τείνουν να αναπτύξουν θρόμβους στην πνευμονική αρτηρία, προερχόμενους συνήθως από τις φλέβες των κάτω άκρων αλλά μπορεί να είναι και αποτέλεσμα ενδοπνευμονικής θρόμβωσης λόγω φλεγμονής και διαταραχών αιμόστασης. Φαίνεται ότι η επίπτωση της ΠΕ συνδέεται πιο πολύ με την ένταση της φλεγμονής (επίπεδα CRP), παρά με συνήθεις γνωστές προδιαθεσικές για εμβολή καταστάσεις, όπως παχυσαρκία, προηγούμενο ιστορικό ΠΕ. Το θρομβωτικό φορτίο όντας υψηλό και στα στεφανιαία αγγεία, προδιαθέτει για επεισόδια ΟΣΣ όπως και στα αγγεία του εγκεφάλου με επακόλουθα ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια. Τέτοιας μορφής επεισόδια (strokes) και μάλιστα σοβαρής μορφής, αναφέρονται σε συχνότητα από 2.3 -22% σε σοβαρά πάσχοντες  ασθενείς με COVID‐19. 31

Θεραπευτικές Προσεγγίσεις

Αρκετά φάρμακα δοκιμάζονται σήμερα, σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (RCTs), σε μια προσπάθεια να βρεθεί το κατάλληλο για τη θεραπεία του COVID‐19. Η χλωροκίνη (Chloroquine), ένα παλιό φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε στη μαλάρια και η υδροξυχλωροκίνη (hydroxychloroquine), φάρμακο που χρησιμοποιείται σε ρευματολογικές παθήσεις, έδειξαν in vitro καλή συμπεριφορά έναντι του ιού, αλλά οι μεγάλες RCTs που έγιναν στην πορεία, δεν έδειξαν το αναμενόμενο όφελος. Σε πολυεθνική καταγραφή (multinational registry) που συμπεριέλαβε 96 000 ασθενείς οι Mehra και συν.,32 δεν διαπίστωσαν κανένα όφελος στη Νοσοκομειακή έκβαση από την χλωροκίνη και την υδροξυχλωροκίνη αλλά ούτε και από τον συνδυασμό τους με το μακρολίδιο αζιθρομυκίνη. Αντίθετα η χρήση τους συνδεόταν με ελάττωση της επιβίωσης κατά τη Νοσοκομειακή περίοδο και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης κοιλιακών αρρυθμιών (Torsade de Pointes), με μακρό QTσε ποσοστό 25%) και αιφνίδιο θάνατο.

Το Remdesivir, ένα «nucleotide analogue prodrug», αναστέλλει την πολυμεράση του RNA του ιού και χρησιμοποιήθηκε αρχικά στη θεραπεία του ιού Ebola. Το φάρμακο αυτό έδειξε καλή δράση έναντι του SARS‐CoV‐2 και αποτέλεσε ένα από τα βασικά φάρμακα  της νόσου χορηγούμενο για 5 μέρες. Τα αποτελέσματα μέχρις στιγμής δείχνουν ότι δεν ελαττώνει τη θνητότητα αλλά τον χρόνο νοσηλείας33. Η δεξαμεθαζόνη είναι άλλο ένα βασικό φάρμακο και φαίνεται ότι βοηθάει χορηγούμενη για 10 μέρες ή περισσότερο. Προλαμβάνει την εισαγωγή σε ΜΕΘ. Τα αντιπηκτικά φάρμακα συμπληρώνουν τη βασική θεραπευτική φαρέτρα που εφαρμόζεται σήμερα. Όλοι οι ασθενείς που νοσηλεύονται για COVID-19 πρέπει να παίρνουν προφυλακτική αντιπηκτική θεραπεία με χαμηλού μοριακού βάρους Ηπαρίνη (LMWH), η οποία πρέπει να παρατείνεται για τουλάχιστον άλλη μια εβδομάδα μετά την έξοδό τους από το Νοσοκομείο και ίσως ακόμα περισσότερο ανάλογα με το ιστορικό και την κλινική πορεία του ασθενούς.

Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι των πρωτεϊνών του ιού SARS-CoV-2 (αναστολείς ΙL-1 IL-6), δοκιμάστηκαν στη COVID-19 λοίμωξη. Το Τocilizumab (ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της IL-6), φάνηκε αρκετά υποσχόμενο, αφού ελάττωσε τη σοβαρότητα της πάθησης σε μεμονωμένες περιπτώσεις, αλλά τα πραγματικά αποτελέσματα αναμένονται από μεγάλες RCTs που βρίσκονται σε εξέλιξη.

Υποστηρικτική θεραπεία θεωρείται δεδομένη όπου χρειάζεται με χορήγηση Ο2, μηχανικό αερισμό, ΕCΜΟ, ινότροπα, αντιαρρυθμικά και ειδική αγωγή με χορήγηση αντιβιοτικών σε πιθανή βακτηριακή πνευμονία. Άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις, εξειδικευμένες επιλογές, αποτελούν η Ιντερφερόνη, τα παράγωγα αίματος, η Υπεράνοσος γ-σφαιρίνη, η Κολχικίνη, κ.α.34

Σαν θεραπεία έναντι του κορωνοϊού χρησιμοποιείται και κοκτέιλ αντισωμάτων όπως το Regeneron που χορηγήθηκε στον Αμερικανό πρόεδρο, όμως η θεραπευτική αξία  αυτού του κοκτέιλ αντισωμάτων δεν έχει ακόμη αποδειχθεί. Αναμένονται αποτελέσματα από μεγάλες κλινικές δοκιμές. Ισχυρό όπλο θα είναι μια εύκολη, φθηνή και αποτελεσματική παραγωγή αντισωμάτων. Τα αντισώματα αποτελούν βασικό συστατικό της φυσικής ανοσολογικής απάντησης του οργανισμού  στο SARS-CoV-2 και οι ερευνητές αγωνίζονται να αναπτύξουν θεραπεία με ειδικά αντισώματα που να μπορούν να συνδέονται άμεσα με τις πρωτεΐνες του ιού και να αναστέλλουν την αναπαραγωγή του. Ήδη αυτό επιτυγχάνεται με τη χoρήγηση πλάσματος από αίμα ασθενών που αναρρωννύουν από το COVID-19, το οποίο περιέχει αντισώματα που αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια της νόσησης και απεδείχθησαν αποτελεσματικά αφού ..νίκησαν τον ιό.  Φαίνεται όμως ότι το πλάσμα δεν είναι αποτελεσματικό σε σοβαρές επιπλοκές της COVID-19, και δεν έχουν δοθεί ακόμα επαρκείς επιστημονικές απαντήσεις όσον αφορά στο ερώτημα σε ποιους ασθενείς πρέπει να χορηγούνται και ποια είναι η καλύτερη στιγμή για τη χορήγηση.

Στο εργαστήριο μπορεί να παραχθούν ειδικά για τον SARS-CoV-2 αντισώματα όπως έγινε και για τον ιό Έμπολα. Τέτοιου είδους θεραπεία θα μπορούσε να επηρεάσει ευνοϊκά την έκβαση της νόσου COVID-19. Προσπάθεια γίνεται ακόμα για την ανάπτυξη νανοσωμάτων (nanobodies), μικρών μορίων που μοιάζουν με αντισώματα, και παράγονται από το ανοσοποιητικό σύστημα ζώων. Ήδη τον περασμένο χρόνο  εγκρίθηκε από το FDA το πρώτο νανόσωμα το caplacizumab, που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της θρομβωτικής θρομοβοπενικής πορφύρας. Τα νανοσώματα αυτά ίσως μπορούν να μην είναι αποκλειστικά σε ενδοφλέβια ή υποδόρια μορφή, αλλά να είναι εισπνεόμενα34.

Τα Φάρμακα του Συστήματος Ρενίνης – Αγγειοτενσίνης – Αλδοστερόνης (ΡΑΑ) και ο Ρόλος τους στη Νόσο COVID-19

Το σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΡAA) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της λοίμωξης COVID-19. Ιδιαίτερο ρόλο στον COVID-19 παίζει το ένζυμο ACE2. Το ένζυμο-υποδοχέας ACE2 βρίσκεται στα κύτταρα των ιστών του αναπνευστικού συστήματος, (στις πνευμονικές κυψελίδες) που αποτελούν και την κερκόπορτα για την είσοδο του ιού στο ανθρώπινο σώμα. Το ACE2 βρίσκεται και σε άλλους ιστούς όπως στη γαστρεντερική οδό (που ίσως είναι και η αιτία του συμπτώματος της διάρροιας που προκαλεί ο ιός) και στην καρδιά, που εξηγεί και τις συχνές καρδιαγγειακές επιπλοκές από τον ιό. O ρόλος αυτός, έστρεψε το ενδιαφέρον των ερευνητών στον έλεγχο των φαρμάκων που δρουν στο σύστημα RAA και μπορούν να επηρεάσουν την παθοφυσιολογία της λοίμωξης. Η αρχική σκέψη ήταν μήπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEi) και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ-1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs), προκαλούν παρενέργειες, λόγω αναβάθμισης-υπερέκφρασης των ACE2 υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων, αυξάνοντας έτσι τις δυνητικές θέσεις-εισόδου του ιού στα κύτταρα. H αναβάθμιση-υπερέκφραση των ACE2 υποδοχέων, διαπιστώθηκε σε μελέτες. Οι αναβαθμισμένοι ACE2 υποδοχείς, αποτελούντες το αδύνατο σημείο της μεμβράνης του κυττάρου, είναι σε περίσσεια διαθέσιμοι. Σε βασική λειτουργία λοιπόν οι ACEi και οι ARBS προκαλούν υπερέκφραση και έντονη παρουσία του ACE2 στην επιφάνεια του κυττάρου (Up regulation), διευκολύνοντας την είσοδο του ιού στα κύτταρα. 35

Όπως φαίνεται στο σχήμα (τροποποιημένο-απλουστευμένο)  ο ιός SARS‐CoV‐2 έχει μια ακίδα-πρωτεΐνη, την S, που συνδέεται με το ένζυμο-υποδοχέα  ACE2 που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη και κατορθώνει την είσοδο του μέσα στο κύτταρο του πάσχοντος (Θέση Α) 14

Το ένζυμο ACE2  αποδομεί την Αγγειοτενσίνη ΙΙ σε Αγγειοτενσίνη 1-7 (θέση Β στο σχήμα), που έχει  αγγειοδιασταλτική, αντιθρομβωτική και αντιφλεγμονώδη δράση. Τo ένζυμo αυτό (ACE2) σταματά να ασκεί αυτή την ωφέλιμη δράση αφού μέρος του ελαττώνεται και αδρανοποιείται (ACE2 depleted with infection), καταλαμβανόμενο από τον ιό. Ο ιός επομένως, προκαλεί καταστολή έκφρασης (down regulation) των ACE2 υποδοχέων.36 Αφού η ΑΤ-ΙΙ δεν αποδομείται από το ACE2, συσσωρεύεται και συνεχίζει να ασκεί την βλαπτική της δράση μέσω των ΑΤ1 υποδοχέων της (αγγειοσύσπαση, κυτταροτοξικότητα, φλεγμονή και ίνωση (θέση C). Στη φάση αυτή, οι ACEi και οι ARBs, φαίνεται ότι χρειάζονται για να ελαττώσουν τη δηλητηριώδη αυτή δράση της ΑΤ-ΙΙ και να επαναφέρουν την ισορροπία στο σύστημα (Θέση D).

Μπλοκάροντας τη δράση της ΑΤ-ΙΙ, στους υποδοχείς AT1, με τους ACEi, αυτή διατίθεται για αποδόμηση από το ACE2 και παραγωγή Ang 1-7 (θέση Β), η οποία έχει αντιφλεγμονώδη και αντιινωτική δράση με αποτέλεσμα ελάττωση της πνευμονικής βλάβης (θέση Ε). Με το σκεπτικό αυτό, η χρήση ανασυνδυασμένου ανθρώπινου ACE2 δοκιμάζεται σαν υποσχόμενη θεραπεία σε ασθενείς με σοβαρή νόσο SARS.37

Εν τω μεταξύ, αρκετοί σύγχρονοι επιστημονικοί οργανισμοί και Εταιρείες, όπως η  ESC Hypertension Council, HFSA, ACC και AHA προτείνουν σε ασθενείς που παίρνουν τα φάρμακα ACEi και ARBs να συνεχίσουν να τα παίρνουν και να μη τα διακόπτουν όταν νοσήσουν με CΟVID‐19, μη απορρίπτοντας την υπόθεση της βλαβερής δράσης τους, αλλά καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία γα την τεκμηρίωσή της. Από κάποια στοιχεία που προκύπτουν συνεχώς, διαφαίνεται πως το όφελος  από τη χρήση τους εξουδετερώνει  τον κίνδυνο που δυνητικά προκαλούν σε ασθενείς με COVID-19.38 Σε μελέτη με 12,500 ασθενείς στη ΝΥ που ελέγχθηκαν για Covid-19, δεν βρέθηκε μεγαλύτερος κίνδυνος για νόσηση, σε ασθενείς που ευρίσκοντο υπό θεραπεία με τα φάρμακα ACEi και ARBS. Στο ερώτημα, ποια από τις δυο παραπάνω δράσεις (up regulation από ACEi  ή down regulation από SARS-CoV-2), επικρατεί, θα δοθεί οριστική απάντηση από τις εν εξελίξει κλινικές μελέτες39,40.

Εμβόλιο

Το ζητούμενο αποτελεσματικό όπλο στη θεραπεία του COVID-19, είναι το εμβόλιο. Το εμβόλιο είναι αναγκαίο γιατί είναι ο μόνος τρόπος να αποτραπεί η μόλυνση από τον ιό και να επιστρέψουμε στην κανονικότητα. Η πανδημία δεν θα μπορέσει να ανακοπεί μέχρι ένα μεγάλο μέρος του παγκόσμιου πληθυσμού να αποκτήσει φυσική ανοσία μέσω νόσησης ή να εμβολιαστεί.

Οι εξελίξεις στο πεδίο των εμβολίων είναι εντυπωσιακές, με μια ταχύτητα που δεν υπάρχει προηγούμενό στην ιστορία της Ιατρικής. Υπό κανονικές συνθήκες, για να παραχθεί ένα εμβόλιο χρειάζονται 5-10 χρόνια ενώ τώρα αυτό έγινε εφικτό μέσα σε μερικούς μόνο μήνες.41 ΄Ολα τα εμβόλια που έχουν δοκιμαστεί έχουν αποδειχθεί ασφαλή και αποτελεσματικά σε  ποσοστό που φτάνει στο 70-95%. Έχουν ήδη πάρει έγκριση από FDA και EMA και άρχισαν οι εμβολιασμοί . Ικανοποιητικά θα θεωρηθούν όταν μπορέσουν να προκαλέσουν σημαντική ανάπτυξη αντισωμάτων σε μεγάλο μέρος πληθυσμού, χορηγούμενα με μια ή δυο δόσεις.

Δυστυχώς, αναπτύσσονται επιχειρήματα εμβολιοφοβίας. Τα εμβόλια είναι ασφαλή. Οι αρνητές πρέπει να λάβουν υπόψι τους ότι ένα μεγάλο ποσοστό από τα 7 δις του παγκόσμιου πληθυσμού, ιδιαίτερα στις αναπτυσσόμενες χώρες, δεν θα έχουν τη πολυτέλεια να εμβολιασθούν τουλάχιστον ούτε σε ένα χρόνο λόγω μη επάρκειας και λόγω οικονομικών συνθηκών.

Οι στόχοι του εμβολίου και οι προσδοκίες του είναι να προλάβει τη λοίμωξη ή να ελαττώσει τη σοβαρότητα της. ΄Ηπιες ανεπιθύνητες ενέργειες είναι πιθανόν να εμφανισθούν όπως τοπικές αντιδράσεις, πόνος, δεκατική πυρετική κίνηση, μυαλγίες αλλά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες δεν αναμένονται. Έχει ενδιαφέρον βέβαια η μετεμβολιακή φάση 4, στην οποία θα καταγράφονται όλες οι αντιδράσεις μέσω νόσησης ή εμβολιασμού.

Με ένα αποτελεσματικό εμβόλιο θα επιτευχθεί η ανοσία της αγέλης και θα σταματήσει η εξάπλωση του ιού. Πρέπει να συνειδητοποιήσουμε όλοι ότι η πορεία της πανδημίας εξαρτάται από το ποσοστό του πληθυσμού που θα εμβολιασθεί. Μέχρι να επιτευχθεί ανοσία αγέλης μέσω του εμβολιασμού, πρέπει να ακολουθούμε τις οδηγίες των επιστημόνων και να τηρούμε ευλαβικά όλα τα άλλα μέτρα όπως μάσκες, αποστάσεις και αποφυγή συνωστισμού.

 Δεν έχουμε φτάσει ακόμα στο τέρμα. Συνεχίζουμε να προσέχουμε, να προφυλάσσουμε τον εαυτό μας και τους άλλους, περιμένουμε τη σειρά μας για να εμβολιαστούμε. Θα πέσει η αυλαία του ζοφερού 2020 και θα βρεθούμε πάλι μαζί.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. G. Kandasamy, M. Almanasef. The International Journal of Clinical practice.Review on the coronavirus disease (COVID‐19) pandemic: Its outbreak and current status. August 2020; https://doi.org/10.1111/ijcp.13637.
  2. A. Kenechukwu, P. Εdwards. COVID‐19 and the heart: An update for clinicians. Clinical cardiology.  https://doi/org/10.1002/clc.23406
  3. J. Lang, W. Xiaowen, F. Moura et al. A current review of COVID-19 for the cardiovascular specialist.  American Heart Journal, Volume 226, August 2020, 29-44.
  4. N. Chen, M. Zhou, X. Dong et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395(10223): 507-513.
  5. S. Richardson, S. Hirsch, M. Narasimhan et al. Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
  6. G. Onder, G Rezza, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4683.
  7. V. Bhavana, P. Thakor, S. Bala Singh, N. Mehra.  COVID-19: Pathophysiology, treatment options, nanotechnology approaches, and research agenda to combating the SARS-CoV-2 pandemic. August 2020. Doi: 10.1016/j.lfs.2020.118336.
  8. Μ. Arentz, Ε. Yim, L. Κlaff, S.Lokhandwala, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State. JAMA 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4326
  9. S. Woolf, D. Chapman, J. Hyung Lee. C OVID-19 as the Leading Cause of Death in the United States. JAMA. 2020; doi: 10.1001/jama.2020.24865.
  10. W. Guan, Z. Ni, Yu Hu, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China NEJM; 382: 18, 2020.
  11. D. Berlin, R. Gulick, and F. Martinez. Severe Covid-19.  N Engl J Med 2020; 383: 2451-2460.
  12. M. Gavriatopoulou, E. Korompoki1, D. Fotiou et al. Organ‑specifc manifestations of COVID‑19 infection. Clinical and Experimental Medicine https://doi.org/10.1007/s10238-020-00648-x.
  13. WHO 2019. Diagnostic testing for SARS-CoV-2 Interim guidance 11 September 2019-CoV-laboratory-2020.6-eng.pdf.
  14. D. Masataka, D. Wang, H. Yaling et al. COVID-19 and cardiovascular disease:
    from basic mechanisms to clinical perspectives. https://doi.org/10.1038/s41569-020-0413.
  15. C. Napoli, I. Tritto, G. Benincasa et al. Cardiovascular involvement during COVID-19 and clinical implications in elderly patients. A review. Annals of Medicine and Surgery 57 (2020): 236–243.
  16. J. Clerkin, A. Fried, J.Raikhelkar et al.  COVID-19 and Cardiovascular Disease. Circulation 2020; 141(20): 1648-1655.
  17. Y. Zheng, T. Ma, Y. Zhang. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol 2020; 17(5): 259-260. https://doi.org/10.1038/s41569-020-0360-5.
  18. M. Madjid, P. Safavi-NaeiniP, D. Solomon, et al. Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA, Cardiol, 2020.doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1286.
  19. R. Mehra, S. Desai, S. Kuy et al. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007621.
  20. Y. Xiong, S. Redwood S, B. Prendergast et al. Coronaviruses and the cardiovascular system: acute and long-term implications. Eur Heart J 2020; 41(19): 1798-1800.
  21. M. Inciardi, L. Lupi, G. Zaccone. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020. /doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1096.
  22. C. Chen, Y. Zhou, W. Wang. SARS-CoV-2: A potential novel etiology of fulminant myocarditis. Herz 2020; 45(3): 230-232. https://doi.org/10.1007/s00059-020-04909-z.
  23. H. Hu H, F. Ma, X. Wei Xet al. Coronavirus fulminant myocarditis saved with glucocorticoid and human immunoglobulin. Eur Heart J 2020. /doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa190.
  24. G. Lippi, J. Lavie, F. Sanchis-Gomar. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis.63:(3), 390-391 May–June 2020.
  25. R. Spencer, C. Nak Hyun, P. Choi. Et al. COVID‑19 and the young heart: what are we missing? World Journal of Pediatrics (2020) 16: 553–555.
  26. S. Nicholas, S. Hendren, H. Mark et al. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circulation. 2020; 141: 1903–1914.
  27. C. Yancy, G. Fonarow. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and the Heart—Is Heart Failure the Next Chapter? doi:10.1001/jamacardio.2020.3575.
  28. A. Lala, W. Kipp, L. James et al. Myocardial Injury in Patients Hospitalized With COVID-19. JACC 76; (5): 533-546, 2020.
  29.  M. Gollob. COVID-19, and QT-Prolonging Prophylactic Therapy in Healthy Subjects: first do not harm. Journal of the American College of Cardiology. Volume 75, Issue 25, 30 June 2020, Pages 3184-3186.
  30. A.Torbicki. COVID-19 and pulmonary embolism: an
    unwanted  alliance. European Heart Journal (2020) 41, 3069–3071.
  31. B. Danzi, M. Loffi M, G. Galeazzi et al. Acute pulmonary embolism and COVID-19 pneumonia: a random association? Eur Heart J 2020; 41(19): 1858. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa 254.
  32. R. Mehra, S. Desai, F. Ruschitzka et al. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020; (published online May 22.) 10.1016/S0140-6736(20)31180-6.
  33. H. Beigel, M. Kay.  Remdesivir for the Treatment of Covid-19 Final Report.N Engl J Med 2020; 383: 1813-1826. doi: 10.1056/NEJM oa2007764.
  34. National Institute of Health. COVID-19 Treatment. Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://www.covid19.treatment guidelines.nih.gov/ on 12/28/2020.
  35. H. Reynolds, S. Adhikari, C. Pulgarin, et al. Angiotensin–Aldosterone System
    Inhibitors and Risk of Covid-19. N Engl J Med 2020; 382: 2441-2448.
  36. M. Kuster, O. Pfister O, T. Burkard, et al. SARS-CoV2: should inhibitors of the renin-angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? Eur Heart J 2020;41(19):1801-1803. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa.
  37. D. Bean, Z. Kraljevic Z, T. Searle et al. Treatment with ACE-inhibitors is associated with less severe disease with SARS-Covid-19 infection in a multi-site UK acute Hospital Trust. medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056788.
  38. J. De Abajo, S. Rodríguez-Martín, V.  Lerma, et al. Use of renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study. The Lancet 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31030-8.
  39. G. Mancia, M. Ludergnani, G. Apolone et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med 2020.
  40. M. Bloch. Renin-Angiotensin System Blockade in COVID-19, Good, Bad, or Indifferent? J Am Coll Cardiol. 2020 Jul 21; 76(3): 277–279.
  41. E. Rubin, and D. Longo. SARS-CoV-2 Vaccination — An Ounce (Actually, Much Less) of Prevention. December 10, 2020. DOI: 10.1056/NEJ, Me2034717.