Home » Χρονική Εμφάνιση Τροποποίησης Εργαστηριακών Ευρημάτων και Κλινικές Εκδηλώσεις σε Μεταεμμηνοπαυσιακή Γυναίκα Κατά την Θεραπευτική Αγωγή για Οστεοπόρωση με Δενοσουμάμπη
ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

Χρονική Εμφάνιση Τροποποίησης Εργαστηριακών Ευρημάτων και Κλινικές Εκδηλώσεις σε Μεταεμμηνοπαυσιακή Γυναίκα Κατά την Θεραπευτική Αγωγή για Οστεοπόρωση με Δενοσουμάμπη

PDF Button

, , ,

Περίληψη

Η οστεοπόρωση είναι μια χρόνια πάθηση των οστών χαρακτηριζόμενη από απώλεια οστικής μάζας σε όλο το εύρος του σκελετού, προδιαθέτοντας σε κατάγματα. Διάφορα φάρμακα χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της νόσου μεταξύ των οποίων η δενοσουμάμπη, ένα πλήρες ανθρώπινο αντίσωμα (IgG2) που στοχεύει και συνδέεται με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα με το RANKL. Εμείς περιγράφουμε μια ιδιαίτερη ανεπιθύμητη ενέργεια λόγω της σπανιότητάς της και ανασκοπείται η βιβλιογραφία.

Abstract

Osteoporosis is a chronic bone disease characterized by loss of bone mass across the entire skeleton, predisposing to fractures. Several drugs are used in the treatment of the disease, including denosumab, a complete human antibody (IgG2) that targets and binds with high affinity and specificity to RANKL. We describe a particular side effect due to its scarcity and we review the bibliography.

Εισαγωγή

Η οστεοπόρωση παραμένει μία χρόνια πάθηση των οστών που συνδέεται με νοσηρότητα και θνητότητα οφειλόμενες σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Έχει σαν αποτέλεσμα την σταδιακή μείωση της πυκνότητας και ποιότητας των οστών.

Στην Ελλάδα έχει βρεθεί ότι, σε άτομα ηλικίας άνω 60 ετών, το 19% των γυναικών και 11% των ανδρών παρουσιάζουν οστεοπόρωση. Οι μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι οι πλέον ευάλωτες λόγω ελαττώσεως των οιστρογόνων.

Η δενοσουμάμπη είναι ένα πλήρες ανθρώπινο αντίσωμα προς τον υποδοχέα ενεργοποιητή του πυρηνικού παράγοντα Κ Β Ligand (RANKL).

To RANKL είναι ένας μεσολαβητής στον σχηματισμό του οστεκλάστη, στην λειτουργία και την επιβίωσή του. Αυξημένη παραγωγή του RANKL προκαλεί την ανάπτυξη της οστεοπόρωσης.

Η δενοσουμάμπη κυκλοφόρησε την δεκαετία του 2010 για την θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, σε άνδρες με μεταστατικό καρκίνο προστάτη και σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο μαστού.  

 Η περίπτωση που θ’ αναφερθούμε αφορά τις παρενέργειες που εμφανίστηκαν σε μεταεμμηνοπαυσιακή γυναίκα μετά την παρεντερική χρήση της δενοσουμάμπης εξάμηνης διάρκειας, το χρονικό διάστημα που εμφανίστηκαν, καθώς και τον χρόνο της επανόδου τους στις φυσιολογικές τιμές.

Ημετέρα Περίπτωσης

Γυναίκα ηλικίας 75 ετών με θυροειδίτιδα Hashimoto, ευθυρεοειδική υπό θεραπεία με νατριούχο λεβοθυροξίνη 50mgr/ημερ. X 5 ημέρ και 62mgr/ημερ. X 2 ημέρ. εβδομαδιαίως, με διαταραχή καρδιακού ρυθμού (φλεβοκομβική ταχυκαρδία και αρρυθμία) μετά την εμμηνόπαυση, υπό φαρμακευτική αγωγή με ατενολόλη 25mgr X 1/ημερ. και ακετυλοσαλικυλικό οξύ 100mgr X 1/ημερ., λαμβάνει θεραπεία με Prolia (Denosumab) ένεση των 60 mgr εξάμηνης διάρκειας, για οστεοπόρωση. Αρχικά για την οστεοπόρωση ελάμβανε ασβέστιο 500mgr (δις ημερησίως  Calcional/ημέρ.) και αλφακασιδόλη 0,5mgr X 1/ημέρ. Η οστική μάζα κατά την έναρξη της θεραπείας με δενοσουμάμπη ήταν -2,60 και ενώ είχε διακόψει τη θεραπεία για ένα χρόνο λόγω βελτίωσης της οστικής μάζης (0,791) με την προηγούμενη θεραπεία συνέχισε και την λήψη του ασβεστίου.

Δύο μήνες μετά την πρώτη ένεση δενοσουμάμπης η ασθενής παρουσίασε πυρετική κίνηση 38°C διάρκειας πέντε ωρών και μετά τρεις μήνες εμφάνισε ξηρό, επίμονο βήχα χωρίς ευρήματα από το αναπνευστικό. Συγχρόνως εμφάνισε οίδημα στην δεξιά κνήμη με έντονο άλγος το οποίο δυσκόλευε το βάδισμα. Σε εργαστηριακό έλεγχο βρέθηκαν αυξημένα ηωσινόφιλα στην γενική εξέταση αίματος (21%) ενώ ο έλεγχος των αγγείων της γαστροκνημίας ήταν αρνητικός για θρομβοεμβολικό επεισόδιο. Επειδή δεν υπήρξε υποψία για πιθανές παρενέργειες της δενοσουμάμπης καθ’ όσον το συνοδό έντυπο του φαρμάκου δεν ανέφερε τέτοιου είδους παρενέργειες, η ασθενής προχώρησε στην δεύτερη ένεση μετά από σύσταση της ιατρού της. Μετά την δεύτερη ένεση και κατά τον πρώτο μήνα και ενώ το οίδημα της δεξιάς κνήμης παρέμεινε, η ασθενής έλαβε θεραπεία με σεροπεπτάση το οποίο μείωσε το οίδημα και το άλγος ενώ σε εργαστηριακό – βιοχημικό έλεγχο εμφάνισε μειωμένο λευκωματικό πηλίκον (1,03 με ΦΤ 1.1 – 2,1), αυξημένη LDH (334 IU/I με ΦΤ 85-227 και χοληστερόλη 231 mgr/di με ΦΤ 110-240 IU/dl) mgr/dl. Κατά τον τρίτο μήνα μετά την δεύτερη ένεση σε βιοχημικό πάλι έλεγχο η χοληστερόλη βρέθηκε αυξημένη (251 mgr/dl με ΦΤ 110-240mgr/dl ενώ με προηγούμενους ελέγχους η χοληστερόλη εκυμαίνετο μεταξύ 210-225mgr/dl υπό διατροφή με χαμηλά λιπαρά και η LDH μειώθηκε στο 207 IU/I. Εμφάνισε συγχρόνως ξανθελάσματα και στα δύο βλέφαρα τα οποία αφαιρέθηκαν χειρουργικά.

Επίσης κατά το ίδιο χρονικό διάστημα εμφάνισε υπέρταση (200 mm Hg/130 mm Hg), ίλιγγο και ρινορραγίες για τις οποίες επισκέφθηκε δύο φορές το Ωτορυρινολαρυγγολογικό τμήμα εφημερεύοντος Νοσοκομείου. Εξ’ αιτίας αυτών όλων των συμπτωμάτων αισθάνθηκε πανικό για τον οποίο χρειάστηκε θεραπευτική αγωγή. Σε εργαστηριακό έλεγχο που της έγινε τα ηωσινόφιλα μειώθηκαν σε 12,7% ενώ το λευκωματικό πηλίκο παρέμεινε ελαττωμένο στο 1,03. Κατά τον έκτο μήνα μετά την δεύτερη ένεση του δενοσουμάμπης η ασθενής εισήλθε σε εφημερεύον Νοσοκομείο λόγω θωρακικού και φαρυγγικού άλγους κατά τις νυκτερινές ώρες (3:00 – 3:30), τα οποία δεν διήρκησαν πολύ. Κατά την είσοδό της στο Νοσοκομείο ο καρδιολογικός έλεγχος υπήρξε φυσιολογικός. Τα εργαστηριακά όμως ευρήματα εμφάνισαν αύξηση των D-dimers (1,99mgr/l) και της τροπονίνης υψηλής ευαισθησίας 98Pg/ml το 1° 24ωρο και 117Pg/ml, το 2° 24ωρο. Έγινε σπινθηρογράφημα αιματώσεως πνευμόνων με HMC 99m TC-MAA στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ευρήματα συμβατά με εμβολή. Η στεφανιογραφία που ακολούθησε έδειξε πιέσεις αορτής 140/90mm Hg και τα στεφανιαία αγγεία δεν εμφάνισαν στενώσεις. Την τέταρτη ημέρα νοσηλείας η ασθενής εξέρχεται του Νοσοκομείου με τιμή τροπονίνης 79,43 Pg/ml η οποία σε έλεγχο μετά τρεις μήνες από το συμβάν βρέθηκε φυσιολογική και τα ηωσινόφιλα μειώθηκαν στα 11%.

Στην ασθενή συνεστήθη να παρακολουθείται γιατί η δενοσουμάμπη προκαλεί και ανοσοκαταστολή. Κατά τον έβδομο μήνα η ασθενής εμφανίζει ταχυκαρδία και αρρυθμία και επισκέπτεται πάλι εφημερεύον Νοσοκομείο όπου της συστήθηκε αντιπηκτική αγωγή καθώς και συνέχιση της ατενολόλης σε δύο δισκία την ημέρα. Κατά τον ένατο μήνα τα ηωσινόφιλα μειώνονται στο 7,5% ενώ τα D-dimers ευρίσκονται πολύ αυξημένα (3,29mgr/l) χωρίς κανένα σύμπτωμα.

Τέλος και στο επόμενο διάστημα μετά την κρίση ταχυκαρδίας η ασθενής εισήλθε πάλι σε εφημερεύον Νοσοκομείο όπου διαγνώστηκε κολπική μαρμαρυγή για την οποία της χορηγήθηκε αγωγή με propafenone hydrochloride 150mgrX3/ημέρ., νεμπιβολόλη 5mgr /ημέρ. και ασενοκουμαρόλη.

Συζήτηση

Η δενοσουμάμπη έλαβε άδεια κυκλοφορίας από το FDA τον Ιούνιο του 2011. Επίσης ο ίδιος οργανισμός δίνει σαφείς οδηγίες για την ενημέρωση που πρέπει να έχει ο ασθενής για τις παρενέργειες του φαρμάκου, ενώ προηγουμένως με επιστολές ενημερώνονται οι ιατροί ο οποίοι χορηγούν το φάρμακο όπως οι Γυναικολόγοι, Ενδοκρινολόγοι κ.α. Οι συχνές εργαστηριακές εξετάσεις στις οποίες υπεβλήθη η ασθενής βρίσκονται στα πλαίσια της παρακολούθησης της πορείας του ατυχήματος όπως συνέστησε ο ιατρός στο τμήμα του οποίου νοσηλεύτηκε η ασθενής. Εκτός των D-dimers και των ηωσινοφίλων, όλες οι εργαστηριακές δοκιμές επανήλθαν στα φυσιολογικά επίπεδα σε σύντομο χρονικό διάστημα. Τα ηωσινόφιλα διατηρήθηκαν αυξημένα έως τους εννέα μήνες, ενώ τα D-dimers βρέθηκαν αυξημένα τον ένατο μήνα και επανήλθαν στις φυσιολογικές τιμές μετά τον ένα χρόνο. Το γεγονός αυτό αποτελεί ερώτημα κατά ποσόν η δενοσουμάμπη είναι εξάμηνης επίδρασης ή περισσότερο και αυτό έχει σημασία για τα πιθανά αποτελέσματα των παρενεργειών της αφ’ ενός και εάν μπορούν αυτά να προληφθούν.

Οι παρενέργειες του φαρμάκου είναι συχνές και παρατηρούνται στο 1-10%: Επώδυνη ούρηση, αίμα στα ούρα, συχνοουρία, λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος, ισχιαλγία, καταρράκτης, δυσκοιλιότητα, εξάνθημα, πόνος στα άκρα. Σπανιότερες παρενέργειες έχουν αναφερθεί 1-10 στους 1.000 ασθενείς: Ερυθρότητα και οίδημα του δέρματος του ποδιού (κυτταρίτιδα), πυρετός, εμετός, κοιλιακό άλγος (εκκολπωματίτιδα), λοίμωξη του ωτός, έκζεμα. Σπάνιες (1 έως 10 στους 1.000 ασθενείς) πόνοι και πληγές στο στόμα ή στη γνάθο που δύσκολα θεραπεύονται, χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα. Πολύ σπάνιες (1 στους 1.000 ασθενείς) χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα, κατάθλιψη, ναυτία, διάρροια, αϋπνία, δύσπνοια, μεταστάσεις στο Κ.Ν.Σ.

Παρενέργειες όπως καρδιοαγγειακά επεισόδια, κολπική μαρμαρυγή, υπερχοληστεριναιμία, οστεονέκρωση της γνάθου, νεοπλασίες (καλοήθεις και κακοήθεις), παγκρεατίτιδα κ.α. αναγράφονται στην διεθνή βιβλιογραφία με επισημάνσεις ιδιαίτερης προσοχής, ακόμη και από την παραγωγό εταιρεία (Amgen) της Αμερικής. Τα ερωτήματα που προκύπτουν από αυτή την μελέτη είναι: α. Εάν η δράση του Prolia διαρκεί ουσιαστικά έξι μήνες, β. Εάν με δεδομένο τα ανωτέρω αναφερόμενα που αφορούν την ασθενή, πρέπει να παρακολουθείται ο/η ασθενής με εργαστηριακούς ελέγχους ώστε να λαμβάνονται κάποια μέτρα αντιμετώπισης των πιθανών παρενεργειών ή πρόληψής τους, γ. Εάν ο/η ασθενής πρέπει να λαμβάνει την υπευθυνότητα της λήψης του φαρμάκου, αφού προηγουμένως έχει ενημερωθεί για όλες τις πιθανές παρενέργειες όπως άλλωστε συνιστά και ο FDA, δ. Είναι σκόπιμο για τον εργαστηριακό ιατρό να παίρνει πλήρες ιστορικό του/της ασθενή/ούς και κυρίως για την λήψη του φαρμάκου. Με την σημερινή τεχνολογία η έρευνα για τις παρενέργειες των φαρμάκων είναι εύκολη και χρήσιμη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Presorire international June 2011/volume 20 No 117 page 145.
  2. Michael S. Edwards, Pharm D, MBA, BCOP; Dominic A. Salimando, Jz, MA, FaPhA, FASHP, BCOP; and J. Aubrey Waddell, Pharm D, FAphA, BCOP. Cancer chemotherapy update. Eribulus Mesylabe and Denosumab. Hosp Pharm 2011:46 (4) 248 – 250
  3. Gretchen L. Johnson, Pharm D, BCPS, Shenandoah University Bernard J. Dunn School of Pharmacy. Winchester, Virginia, Denosumab etc.
  4. Australian Presotiker/volume 34/Number 6/December 2011
  5. Moka Chitre, David Shechter and Andreas GrawerQ Denosumab for treatment of postmenopausal osteoporosis. Am J Health – Syst. Pharm – Vol 68Aug. 1, 2011, 1415.
  6. Karim            Fizazi, Allan Lipton, Xavier Mariette, Jean – Jaques Body, Yasmin Raluim, Julie R. Gralow, Guozlu Guo, Ling Wu, Winnie Sohn and Susie Jun: Randomised II Trial of Denosumab in Patients with Bone Metastases from Prostate Cancer, Breast Cancer or other Neopharms After Intravenous Bisphonates.
  7. Journal of clinical oncology v. 27, N. 10, P. 1569, April 2009.
  8. Steven R. Cummings MD et al. Denosumab for Prevention of Fractures and Postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl J Med 2009; 361:756-65
  9. Dennis J Cada, Pharm D, FASHP, FASCP (Editor); Terri L. Levien, Pharm D; and Danial E. Baker, Pharm D, FASHP, FASCP: Formulary Drug Reviews: Denosumab. Hosp Pharm 2010; 45(10):785-793,2010.
  10. C.E. Bogado, J.A. Boailchuk, M.B. Zauchetta, F E Massari and J.R. Zaundetta: Denosumab : An update Drugs of Today 2011, 47 (8):605-613.
  11. Paul D. Miller, Rachel B. Wagman, Munto Peacock, E. MichailLewiecki, Michael A. Bolognese, Richard L. Weinstein, Beiying Ding, Javier San Mastin, and Michael R. mcClung: Effect of Denosumab on Bone Mineral Density and Biochemical Marker of Bone Turnover: Six-year Results of a Phase 2 Clinical Trial. J. Clin. Endocrinol Metab, February 2011,96 (2):394-402.
  12. Maryam Iranikhah, Pharm D., Teresa W. Wilbom, Pharm. D., Ph.D., Terri M. Wensel, Pharm. D., and Jodi B. Feurel Pharm D. Denosumab for the Prevention of Skeletol – Related Events in Patients with Bone Metastasis from Solid Tumor.
  13. FDA approves new injectable osteoporosis treatment for postmenopausal women (news release). Silver Spring, MD; Food and Drug Administration; June 1,2010. Http:/www.fda.gov/newsreveuts/newsroom/pressannouncementsucm214150.htm. Accessed, June 2, 2010
Ετικέτες