Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία σε Οξεία Λοίμωξη από Plasmodium vivax: Περιγραφή Περίπτωσης και Ανασκόπηση της Τρέχουσας Βιβλιογραφίας

Νικόλαος Αλεξίου, Κωνσταντίνα Γκιζελή, Παρασκευή Κουρουτού, Μαρίνα Κουπετώρη, Στυλιανή Συμπάρδη

Περίληψη

Οι αιμολυτικές αναιμίες αποτελούν μια ετερογενή ομάδα διαταραχών των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Χαρακτηρίζονται από ικανότητα παραγωγής ερυθροκυττάρων στο μυελό των οστών, αλλά μειωμένη επιβίωση αυτών στη κυκλοφορία. Οφείλονται σε ενδοερυθροκυτταρικά (συγγενή) και εξωερυθροκυτταρικά αίτια όπως ανοσολογικές διαταραχές (αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία – ΑΑΑ), δράση χημικών ουσιών, λοιμώξεις και μηχανικές αιτίες καταστροφής. O συνδυασμός αυτοανόσου μηχανισμού και αιμόλυσης στην εξέλιξη των λοιμώξεων είναι σπάνιο φαινόμενο και ιδιαίτερα στις πρωτοζωϊκές λοιμώξεις (ελονοσία, λεϊσμανίαση). Η ελονοσία, η σημαντικότερη ίσως από τις παρασιτικές νόσους του ανθρώπου, λόγω του εύρους της παγκόσμιας διασποράς,  είναι συνδεδεμένη με πολλούς μηχανισμούς αιμόλυσης, αλλά η ΑΑΑ από Plasmodium spp αναφέρεται σπάνια στην διεθνή βιβλιογραφία.

Malaria and autoimmune hemolytic anemia: A case report and literature review

Nikolaos Alexiou, Konstantina Gizeli, Paraskevi Kouroutou, Marina Koupetori, Styliani Sympardi

 Α΄ Department of Internal Medicine, General Hospital of Elefsis«Thriasio», Athens

Abstract

Hemolysis is the premature destruction of erythrocytes. It is distinguished as acute and chronic, as intravascular and extravascular. The more frequent extravascular hemolysis is the autoimmune hemolytic anemia (AIHA). A positive Coombs test (direct or indirect) and the examination of peripheral blood smear are the leading points to the diagnosis of the type of AIHA. The investigation of the underlying cause of AIHA is the cornerstone for the proper treatment. AIHA is a rare phenomenon during an infection process and even more during a parasitosis. Malaria, one of the most important parasite diseases worldwide, is very often associated with hemolytic anemia but rarely with AIHA.

Εισαγωγή

Βασικά Στοιχεία Αιμολυτικών Νόσων

Αιμόλυση είναι η πρόωρη καταστροφή των ερυθροκυττάρων (συνήθης χρόνος ζωής ~ 120 ημέρες). Εάν ο ρυθμός καταστροφής των ερυθρών αιμοσφαιρίων υπερβαίνει την ικανότητα παραγωγής τους από τον μυελό των οστών, τότε προκαλείται αναιμία¹. Τα αίτια της αιμόλυσης είναι: α) ενδοερυθροκυτταρικά (συγγενή) και β) εξωερυθροκυτταρικά όπως ανοσολογικές διαταραχές (αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία-ΑΑΑ), δράση χημικών ουσιών, λοιμώξεις (μέσω λυτικών ενζύμων ή παρασιτίας ερυθρών) και μηχανικές αιτίες καταστροφής (μικρο-αγγειοπαθητικές κά). 

Η διάγνωση της αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας  επιβεβαιώνεται με τη θετική άμεση αντίδρασης Coombs, η οποία ανιχνεύει αντισώματα και/ή το συμπλήρωμα στη μεμβράνη των ερυθρών².

Η ελονοσία είναι η σημαντικότερη από τις παρασιτικές νόσους του ανθρώπου^3,4 προκαλόντας ένα τεράστιο οικονομικό κόστος στον αναπτυσσόμενο κόσμο. Υπολογίζεται ότι κάθε χρόνο υπάρχουν πάνω από 500 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις  για τις οποίες είναι υπεύθυνη, όπως επίσης ευθύνεται και για το 18% των θανάτων των παιδιών στην Υποσαχάρια Αφρική⁵. Οφείλεται στο πρωτόζωοPlasmodium spp (κυριότερα είδη είναι: falciparum, vivax, ovale, malariae, knowlesi). Πάνω από το 40% του πληθυσμού παγκοσμίως ζει σε περιοχή, που ενδημεί η ελονοσία (τροπικές και υποτροπικές χώρες).

Περιγραφή Περίπτωσης

Περιγράφουμε την περίπτωση ασθενούς μας με εκδήλωση αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας κατά την οξεία νόσηση από P. vivax.

Ένας νέος άνδρας, 25 ετών, Πακιστανικής καταγωγής που ζει στην Ελλάδα την τελευταία διετία, παρουσίασε εμπύρετο έως 40^ο C με ρίγος, που εμφανίστηκε μια εβδομάδα πριν την εισαγωγή του. Ατομικό ιστορικό: ελεύθερο. Από την κλινική εξέταση διαπιστώθηκε έντονη ωχρότητα και σπληνομεγαλία, που επιβεβαιώθηκε και από τον απεικονιστικό έλεγχο (διάμετρος σπληνός 15 cm). Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκε αναιμία ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική (Hb:5,9 g/dl, Ht:22%, MCV:84,7fl), με μέτρια αυξημένα ΔΕΚ (5,2%), WBC:11500 (Πολ:72%, Λεμφο:10%, Ηωσ:0,4%), PLT:452000, TKE:136 (1η ώρα), CRP:133 (φ.τ.<5), Ολική χολερυθρίνη: 3,1ng/dl (έμμεση χολ:2,5ng/dl). Η αναιμία είχε αιμολυτικό χαρακτήρα και αρχικά θεωρήθηκε ως αιμόλυση επί εδάφους ερυθροκυτταρικής παρασίτωσης (λόγω του θετικού επιδημιολογικού ιστορικού του ασθενούς), είτε ως εκδήλωση υπερσπληνισμού λόγω της σπληνομεγαλίας. Έγινε περαιτέρω διερεύνηση της αιμολυτικής αναιμίας, πέρα από τα προαναφερθέντα προφανή αίτια.  Ο έλεγχος για έλλειψη G-6-PD  ήταν αρνητικός.Διαπιστώθηκε θετική άμεση και έμμεση αντίδραση Coombs καθώς και θετικά αυτο-ερυθροκυτταρικά αντισώματα (τύπου IgG) . Επιπλέον στη μικροσκόπηση παχείας και λεπτής σταγόνας βρέθηκε παράσιτο (ποσοστό παρασιταιμίας ~3%), που ταυτοποιήθηκε με PCR ως Plasmodium vivax. Θεραπευτικά  στον ασθενή χορηγήθηκε Μεφλοκίνη (Lariam) άπαξ 750 mg και 500 mg μετά από 6 και 12 ώρες, σε συνδυασμό με Πριμακίνη (Primaquin) 15 mg x 2  για 14 ημέρες.

H κλασσική θεραπεία της ιδιοπαθούς ΑΑΑ περιλαμβάνει κορτικοειδή, ανοσοκατασταλτικά, ενώ στις δευτεροπαθείς ΑΑΑ επιβάλλεται η αρχική αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου. Στον ασθενή μας δεν υπήρξε η ανάγκη χορήγησης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.  Μετά τη χορήγηση μεφλοκίνης, ο πυρετός υποχώρησε σε 3 ημέρες και σταδιακά αποκαταστάθηκε η αναιμία, ενώ και η άμεση Coombs αρνητικοποιήθηκε μετά 35 ήμερο, στον επανέλεγχο.

 Συζήτηση

Η αναιμία είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με τη κλινικο-εργαστηριακή εικόνα της ελονοσίας. Η βαρεία αναιμία θεωρείται επιπλοκή της νόσου και συνήθως απαιτείται νοσηλεία. Θεωρείται ότι γενετικοί παράγοντες του ξενιστού και του παρασίτου είναι υπεύθυνοι για την εκδήλωση των επιπλοκών (βαρεία αναιμία, εγκεφαλική μορφή ελονοσίας, υπογλυκαιμία, πνευμονικό οίδημα, νεφρική ανεπάρκεια, θρομβώσεις).

Η συχνότητα της ύπαρξης της βαρείας αναιμίας  εξαρτάται από την ηλικία και την ενδημικότητα της νόσου^5,6. Οφείλεται σε μια ποικιλία από παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που περιλαμβάνουν αιμόλυση κατά τη σχιζογονία, μειωμένη παραμόρφωση των ερυθροκυττάρων (παρασιτούμενων ή όχι), στη διέλευση διαμέσου των αγγείων, αυξημένη κάθαρση από το σπλήνα, ποικίλου βαθμού μυελική δυσερυθροποίηση και απορύθμιση των κυτοκινών⁷ (αύξηση της IFN- γ, IL-6, TNF-α, IL-1, MIF, HIF-1 και μείωση των IL-10, IL-12)⁸. Σε περιοχές ή σε συνθήκες κακής διαβίωσης μπορεί να συνυπάρχουν και έλλειψη σιδήρου, Β₁₂, φυλικού οξέος και  άλλων διαιτητικών παραγόντων. Γενικά θεωρείται ότι το P. falciparum προκαλεί συχνότερα και βαρύτερη αναιμία από ότι τo P.vivax²¹.  Όμως πρόσφατες αναφορές  έχουν δείξει ότι τοP. vivax είναι εκείνο που συνοδεύεται από σοβαρότερη αναιμία⁹.

Η εξέταση της σταγόνας περιφερικού αίματος είναι μια κρίσιμη εξέταση για εκτίμηση της αναιμίας και όχι μόνον. Εάν υπάρχουν σφαιροκύτταρα θα  πρέπει να διερευνηθεί η αυτοάνοση αιμόλυση και η κληρονομική σφαιροκυττάρωση¹⁰. Στην μη κληρονομική σφαιροκυτταρική αιμόλυση, τα σφαιροκύτταρα στερούνται της κεντρικής ωχρότητας. Από τη στιγμή που στοιχειοθετηθεί αιμόλυση τότε πρέπει να γίνει η εξέταση της άμεσης Coombs η οποία αν είναι θετική υποδηλώνει παρουσία αντισωμάτων ή συμπληρώματος στην επιφάνεια των ερυθροκυττάρων και αυτή είναι η σφραγίδα της αυτοάνοσης αιμόλυσης.

Ένα ποσοστό ασθενών με ελονοσία από Plasmodium falciparum  αναπτύσσει αυτοάνοση αιμόλυση¹¹. Η έκταση της αυτοάνοσης αιμόλυσης στην ελονοσία είναι πολύ μεγαλύτερη από ότι στις άλλες παρασιτώσεις, ενώ  η συνύπαρξη θετικής άμεσης Coombs είναι σπάνια. Γι’ αυτό έχουν προταθεί συνδυασμένοι μηχανισμοί αυτο-διαμεσολαβούμενης ανοσίας¹¹. Αναφέρονται ποικίλοι μηχανισμοί  π.χ. αντισώματα κατευθυνόμενα στα επί των ερυθρών προσκολλημένα αντιγόνα του παρασίτου, η εναπόθεση αυτοάνοσων συμπλεγμάτων που οδηγούν σε αιμόλυση “bystander /θεατή”, η οξειδωτική καταστροφή ερυθροκυττάρων και συνάθροιση μετουσιωμένων πρωτεϊνών, που στη συνέχεια καλύπτονται από φυσικά αντισώματα και απομακρύνονται από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Επιπροσθέτως τα αυξημένα επίπεδα του TNF-α ενεργοποιούν τα μακροφάγα που μπορούν σε ένα υπερ-ενεργοποιημένο στάδιο να μειώσουν τον ουδό της φαγοκυττάρωσης. Εκτός αυτών, η αντι -συμπληρωματαιμική άμυνα της μεμβράνης των ερυθρών είναι μειωμένη στην ελονοσία, λόγω της απώλειας των των πρωτεϊνών C-55 και  C-59, που ρυθμίζουν το συμπλήρωμα. Αυτό σε συνδυασμό με υψηλά επίπεδα των  άνοσων συμπλεγμάτων, κάνουν τα ερυθρά ευαίσθητα στη λυτική δράση του συμπληρώματος.

Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία από  Plasmodium vivax είναι επίσης εξαιρετικά σπάνια εκδήλωση²⁰. Έχουν ανακοινωθεί λίγες περιπτώσεις ΑΑΑ σε ενεργή νόσο από Plasmodium vivax (μία από Καναδά¹¹, μία από Κορέα, μία από Ινδία και μία από Γερμανία). Επίσης είναι λίγες οι περιπτώσεις  AAA, σε μεικτή παρασιταιμία απόPlasmodium falciparum & vivax.

Η  πιθανότητα ελονοσίας πρέπει να λαμβάνεται πάντα υπόψιν στη διαφορική διάγνωση ασθενών με εμπύρετο, που ζουν ή έχουν επισκεφτεί ενδημική περιοχή. Λόγω όμως της μεγάλης επίπτωσης της αναιμίας στις ενδημικές για ελονοσία περιοχές, εκτός από το εμπύρετο και σε κάθε φύσεως αναιμία πρέπει να τίθεται στη διαφορική διάγνωση και η ελονοσία, όταν υπάρχει θετικό επιδημιολογικό ιστορικό. Εκτός αυτών γίνεται αντιληπτό οι αιμολυτικές αναιμίες που παρουσιάζονται  με πυρετό και χαρακτήρες αυτοανοσίας θα πρέπει να διερευνώνται επιμόνως για ανεύρεση λοίμωξης και ειδικά παρασίτωσης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Μελέτης Γ. Αιμολυτικές Αναιμίες. Από το Εργαστηριακό Εύρημα στη Διάγνωση. Εκδόσεις Νηρέας  Αθήνα 2003 157-72.
2. Nathan GD, Oski FA. Hematology of Infancy and Childhood. Saunders Company Philadelphia 1998: 476-510, 675-695.
3. http://www.malariasite.com
4. WHO. Malaria Fact sheet No 94. 2012. Available from http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs094/en/
5. Kathryn J.H. Robson and David J. Weatherall. Malarial anemia and STAT6. Haematologica 2009; 94(2)
6. Vishnu Sharma, Rohini Samant, Ashit Hegde, Khushrav Bhaja. Autoimmune Hemolysis in Malaria: A Report of Three Cases. JAPI • February 2012 • VOL. 60
7. Fernandes AAM,Carvalho LJ deM, Zanini GM,Ventura AM, Souza JM, Cotias M,Isaac Lima Silva-Filho,Ribeiro Cl T D. Similar Cytokine Responses and Degrees of Anemia in Patients with Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax Infections in the Brazilian Amazon Region. Clinical and Vaccine Immunology, Apr. 2008, 650–658.
8. Ghosh K, Ghosh K. Pathogenesis of anemia in malaria: a concise review. Parasit Res 2007; 101: 1463-1469.
9. Collins WE, Jeffery GM ,Roberts JM: A retrospective examination of anemia during infection of humans with Plasmodium vivax. Am J Trop Med Hyg 2003; 68 : 410-412.
10. Maedel L, Sommer S: Morphologic changes in erythrocytes. Chicago: Amer Society for Clinical Pathology Press. 1993: Slides 50,52,66.
11. Drouin J, Rock G, Jolly E. Plasmodium falciparum malaria mimicking autoimmune hemolytic anemia during pregnancy. Can Med Assoc J 1985; 132.