Περίληψη
Ο καρκίνος κεφαλής και τραχήλου (ΚΚΤ) αποτελεί ξεχωριστή νοσολογική οντότητα που περιλαμβάνει όγκους της στοματικής κοιλότητας, του φάρυγγα και του λάρυγγα. Ο πιο συχνός είναι ο καρκίνος της στοματικής κοιλότητας. Αιτιολογικοί παράγοντες για τον ΚΚΤ αποτελούν πρωτίστως η υπέρμετρη κατανάλωση καπνού και αιθυλικής αλκοόλης και ακολούθως κάποιοι ιοί, όπως ο ιός HPV για ένα σημαντικό ποσοστό καρκίνων στοματοφάρυγγα και ο EBV για τον καρκίνο ρινοφάρυγγα. Η διάγνωση περιλαμβάνει ενδοσκόπηση των ανατομικών δομών της κεφαλής και του τραχήλου, λαρυγγοσκόπηση, ψηλάφηση λεμφαδένων και λήψη βιοψίας από την πρωτοπαθή εστία. Ο απεικονιστικός έλεγχος με αξονική/μαγνητική τομογραφία και PET/CT scan είναι απαραίτητος για τον καθορισμό του σταδίου της νόσου και την ανεύρεση απομακρυσμένων μεταστάσεων. Η εντοπισμένη νόσος αντιμετωπίζεται με χειρουργική επέμβαση ή ριζική ακτινοθεραπεία αναλόγως την πρωτοπαθή εστία με εξαιρετικά αποτελέσματα. Για την τοπικά προχωρημένη νόσο, εφαρμόζονται συνδυασμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις με συνδυασμούς χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας. Για την υποτροπιάζουσα/μεταστατική νόσο, η ανοσοθεραπεία με ή χωρίς χημειοθεραπεία έχει οδηγήσει στη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών.
Head and Neck Cancer. Diagnosis and Treatment
Economopoulou P, A. Psyrri
Abstract
Head and neck cancer (HNC) encompasses a variety of tumors originating from the epithelium of the upper aerodigestive tract, including tumors of the oral cavity, pharynx and larynx. Cancer of the oral cavity is the most frequent among them. HNC is primarily etiologically associated with tobacco and alcohol consumption. A significant proportion of oropharyngeal cancers are related to Human papilloma virus (HPV), mainly HPV type 16. EBV is etiologically linked to the development of endemic nasopharyngeal cancer. Diagnosis of HNC includes a thorough endoscopic evaluation and physical examination of the head and neck region. Biopsy of the primary lesion is fundamental for diagnosis. Imaging studies such as CT, MRI and PET/CT scan are required for the required for stage definition. Patients with localized disease have excellent cure rates with either primary surgery or radical radiation. Locoregional disease is treated with multimodality therapeutic approaches, such as combinations of chemotherapy and radiotherapy and surgery. Patients with long-term sequelae of chemo/radiotherapy are supported by a team of experts. Recurrent/metastatic disease is treated with immunotherapy either alone or in combination with chemotherapy or chemotherapy with targeted therapy in a small proportion of patients.
Εισαγωγή
O καρκίνος κεφαλής και τραχήλου (ΚΚΤ) αποτελεί μια ετερογενή ομάδα νεοπλασμάτων που εξορμώνται από το βλεννογονικό επιθήλιο της στοματικής κοιλότητας, του λάρυγγα και του φάρυγγα. Aποτελούν το 5,3% όλων των καρκίνων στις ΗΠΑ και αντιπροσωπεύουν περίπου 5% όλων των θανάτων από καρκίνο. Οι πιο συχνοί είναι οι καρκίνοι της στοματικής κοιλότητας ακολουθούμενοι από τους καρκίνους του λάρυγγα.
Παραδοσιακά, η υπέρμετρη κατανάλωση αιθυλικής αλκοόλης και καπνού σχετίζονται αιτιολογικά με την ανάπτυξη των καρκίνων κεφαλής και τραχήλου. Πιο συγκεκριμένα, η ταυτόχρονη κατανάλωση αιθυλικής αλκοόλης και καπνού δρουν συνεργιστικά στην καρκινογένεση του ΚΚΤ. Ο ανθρώπινος ιός των κονδυλωμάτων (Human Papilloma Virus-HPV) είναι πλέον ένας αναγνωρισμένος παράγοντας που σχετίζεται με ένα διαρκώς αυξανόμενο ποσοστό καρκίνων του στοματοφάρυγγα στο Δυτικό κόσμο κυρίως. Οι καρκίνοι στοματοφάρυγγα που σχετίζονται με HPV αποτελούν ξεχωριστή κλινική οντότητα που διαφέρει ως προς τα δημογραφικά και βιολογικά χαρακτηριστικά από τους μη σχετιζόμενους με τον HPV καρκίνους στοματοφάρυγγα και έχει πιο ευνοϊκή πρόγνωση. Επιπλέον, ο ιός EBV σχετίζεται αιτιολογικά με την ανάπτυξη καρκίνου ρινοφάρυγγα, που ενδημεί κυρίως στις περιοχές της Ασίας και της Βόρειας Αφρικής.
Μοριακή Bιολογία
Ο ΚΚΤ που δε σχετίζεται με τον HPV αναπτύσσεται κυρίως σε καπνιστές και συνδέεται αιτιολογικά με την προοδευτική εξέλιξη μοριακών διαταραχών στο πλακώδες επιθήλιο (όπως μεταλλάξεις, ενίσχυση γονιδίων, επιγενετικές μεταβολές). Το μοντέλο της μοριακής εξέλιξης σχετίζεται φαινοτυπικά με τη μετατροπή του φυσιολογικού πλακώδους επιθηλίου σε δυσπλασία και ακολούθως σε διηθητικό καρκίνωμα (Εικόνα 1). Αντιθέτως, η μοριακή εξέλιξη του σχετιζόμενου με τον HPV καρκίνου του στοματοφάρυγγα βασίζεται στην ενσωμάτωση του ιού στο ανθρώπινο γονιδίωμα και τη δράση των ογκογόνων πρωτεϊνών του ιού Ε6 και Ε7.
Κλινική Eικόνα – Διάγνωση
Για τη διάγνωση του ΚΚΤ είναι πολύ σημαντική η γνώση της ανατομίας της κεφαλής και του τραχήλου. Οι ΚΚΤ εντοπίζονται στην στοματική κοιλότητα, το στοματοφάρυγγα, το ρινοφάρυγγα, τον υποφάρυγγα και το λάρυγγα (Εικόνα 2). Στη στοματική κοιλότητα συμπεριλαμβάνονται ο βλεννογόνος του στόματος, το οπισθογόμφιο τρίγωνο, το έδαφος του στόματος, τα πρόσθια 2/3 της γλώσσας και η σκληρή υπερώα. Οι καρκίνοι του στοματοφάρυγγα εντοπίζονται στη ρίζα της γλώσσας, τις αμυγδαλές, τη σταφυλή, το οπίσθιο και το πλάγιο. φαρυγγικό τοίχωμα. Ο ρινοφάρυγγας εντοπίζεται πίσω από τη ρινική κοιλότητα. Ο υποφάρυγγας βρίσκεται πάνω από το λάρυγγα που χωρίζεται σε υπεργλωττιδικό, διαγλωττιδικό και υπογλωττιδικό λάρυγγα.
Εικόνα 2. Ανατομία κεφαλής και τραχήλου. Nasopharynx=ρινοφάρυγγας, oropharynx=στοματοφάρυγγας, hypopharynx=υποφάρυγγας, larynx=λάρυγγας, nasal cavity= ρινική κοιλότητα, paranasal sinuses=παραρίννιοι κόλποι, salivary glands=σιελογόνοι αδενες, oral cavity=στοματική κοιλότητα, tongue=γλώσσα (adapted from National Cancer Insitute).
Οι ασθενείς με πρώιμη νόσο (αρχικού σταδίου) παρουσιάζουν ήπια, μη ειδικά συμπτώματα και ελάχιστα φυσικά σημεία. Η κλινική εικόνα ασθενών με πιο προχωρημένου σταδίου καρκίνο εξαρτάται από την πρωτοπαθή εστία. Οι ασθενείς με καρκίνο στοματικής κοιλότητας παρουσιάζονται με επώδυνα έλκη στόματος, ενώ οι ασθενείς με καρκίνο στοματοφάρυγγα παρουσιάζονται με φαρυγγαλγία και χρόνια δυσφαγία. Οι ασθενείς με καρκίνο υποφάρυγγα εμφανίζονται συνήθως με προχωρημένη νόσο με δυσφαγία, βράγχος φωνής και τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Οι ασθενείς με διαγλωττιδικό καρκίνο λάρυγγα εμφανίζονται σε πρώιμα στάδια λόγω βράγχους φωνής και έχουν υψηλά ποσοστά επιβίωσης. Οι ασθενείς με υπεργλωττιδικό καρκίνο λάρυγγα εμφανίζονται σε προχωρημένα στάδια με τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Στα συμπτώματα καρκίνου ρινοφάρυγγα κλασικά συμπεριλαμβάνονται διάμεση ωτίτιδα που δεν απαντά σε αντιμικροβιακή αγωγή και επίσταξη.
Η αρχική αξιολόγηση του πρωτοπαθούς όγκου περιλαμβάνει τη λεπτομερή λήψη ιστορικού και φυσική εξέταση. Κατά τη διάρκεια της φυσικής εξέτασης πρέπει να διενεργείται προσεκτική οπτική παρατήρηση της στοματικής κοιλότητας και ψηλάφηση των βλεννογόνων. Επιπλέον, πρέπει να γίνεται ωτοσκόπηση, ρινοσκόπηση και ενδοσκόπηση του λάρυγγα με το εύκαμπτο ενδοσκόπιο για την ανεύρεση ύποπτων εστιών, ακόμα και στους ασθενείς χωρίς συμπτώματα από τα λάρυγγα που έχουν ιστορικό κατανάλωσης καπνού. Απαραίτητη κρίνεται και η ψηλάφηση λεμφαδένων του τραχήλου και της υπογνάθιας/υπερκλείδιας χώρας, για την ανεύρεση διηθημένων λεμφαδένων. Όταν το προεξάρχον σύμπτωμα είναι ανώδυνη μάζα στον τράχηλο, η ανεύρεση εντοπισμένης λεμφαδενοπάθειας μπορεί να αντιστοιχεί σε συγκεκριμένη πρωτοπαθή εστία.
Για τη διάγνωση είναι απαραίτητη η λήψη βιοψίας από την πρωτοπαθή εστία. Λόγω των βελτιωμένων τεχνικών ακτινολογίας και λήψης βιοψιών, συχνά γίνεται εξέταση υπό γενική αναισθησία για τη λήψη βιοψιών από το λάρυγγα και τον υποφάρυγγα. Αντιθέτως, η βιοψία βλαβών της στοματικής κοιλότητας και του ρινοφάρυγγα συνήθως δε χρήζει γενικής αναισθησίας.
Σε ασθενείς που παρουσιάζονται με τραχηλική λεμφαδενοπάθεια συχνά γίνεται αρχικά λήψη κυτταρολογικής από το λεμφαδένα, η οποία παρουσιάζει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα κατά 88-98%.
Για την ολοκλήρωση της αξιολόγησης του όγκου και της σταδιοποίησης, είναι απαραίτητη η διενέργεια απεικονιστικού ελέγχου. Στην αξονική τομογραφία αναδεικνύονται εύκολα όγκοι κεφαλής και τραχήλου, εκτός από όγκους του βλεννογόνου, και αναφαίνεται καλύτερα η διήθηση οστών. Στη μαγνητική τομογραφία αναδεικνύονται καλύτερα τα μαλακά μόρια, οπότε θεωρείται καλύτερη για τους όγκους της στοματικής κοιλότητας. Επιπλέον, η μαγνητική θεωρείται καλύτερη για την εκτίμηση της περινευρικής διήθησης και της ενδοκρανιακής επέκτασης των όγκων. Όλοι οι ασθενείς είναι απαραίτητο να υποβάλλονται σε PET/CT scan. Με το PET/CT scan, χορηγούνται στον ασθενή ραδιονουκλεοτίδια που εκπέμπουν ποζιτρόνια, τα οποία απορροφώνται από μεταβολικά ενεργούς ιστούς κα μετατρέπονται σε εικόνες. Το PET/Ct scan είναι τουλάχιστον τόσο ευαίσθητο και ειδικό όσο η αξονική και η μαγνητική τομογραφία στην ανεύρεση των πρωτοπαθών όγκων ΚΚΤ αλλά έχει μεγαλύτερη ευαισθησία στην ανεύρεση μεταστάσεων.
Θεραπεία
Περίπου 30-40% των ασθενών παρουσιάζονται με εντοπισμένη νόσο, χωρίς διηθημένους λεμφαδένες. Οι ασθενείς αυτοί αντιμετωπίζονται είτε με ριζική χειρουργική επέμβαση είτε με ριζική ακτινοθεραπεία. Η επιλογή μεταξύ των δύο εξαρτάται από τον εντοπισμό της πρωτοπαθούς εστίας, τη χειρουργική προσβασιμότητα του όγκου και το λειτουργικό αποτέλεσμα του χειρουργείου. Για παράδειγμα, οι όγκοι του στοματοφάρυγγα σπανίως χειρουργούνται λόγω με λειτουργικού αποτελέσματος. Η 5ετής επιβίωση των ασθενών αυτών είναι 70-90%.
Οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο (συνήθως με διηθημένους λεμφαδένες) έχουν αυξημένο κίνδυνο για τοπική υποτροπή και εμφάνιση απομακρυσμένων μεταστάσεων. Για τους ασθενείς αυτούς χρειάζονται συνδυασμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις, όπως χειρουργείο του πρωτοπαθούς όγκου και των λεμφαδένων με μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία ή συνδυασμένη χημειο-ακτινοθεραπεία, ριζική ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ή εισαγωγική χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από ριζική ακτινοθεραπεία. Για τους όγκους της στοματικής κοιλότητας προτιμάται πάντα η χειρουργική επέμβαση, ενώ για τους όγκους του λάρυγγα/υποφάρυγγα η χορήγηση συνδυασμένης χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας αποτελεί συνήθη επιλογή για τη λειτουργική διατήρηση του οργάνου του λάρυγγα. Σημειωτέων ότι για τους όγκους που αντιμετωπίζονται με ριζική ακτινοθεραπεία, συνιστάται χειρουργικός λεμφαδενικός καθαρισμός σε περίπτωση μη επαρκούς ανταπόκρισης 3 μήνες μετά το τέλος της ακτινοθεραπείας (όπως καθορίζεται από τη διενέργεια PET/Ct scan).
Σημαντικό πρόβλημα στους ασθενείς που λαμβάνουν ριζική χημειο/ακτινοθεραπεία είναι η επερχόμενη σημαντική τοξικότητα, η οποία μπορεί να παρουσιάζεται αρκετό χρονικό διάστημα μετά το τέλος της θεραπείας. Η τοξικότητα περιλαμβάνει δυσφαγία, λοιμώξεις, οστεονέκρωση της γνάθου και μπορεί να επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα ζωής του ασθενούς. Διάφορες ιατρικές και παραϊατρικές ειδικότητες, όπως ωτορινολαρυγγολόγοι, φυσιοθεραπευτές και λογοθεραπευτές ασχολούνται με την αντιμετώπιση αυτών των παρενεργειών της θεραπείας.
Για την υποτροπιάζουσα νόσο που δεν επιδέχεται τοπική θεραπεία (όπως επανακτινοβόληση ή χειρουργική επέμβαση) ή τη μεταστατική η θεραπεία επιλογής είναι ανοσοθεραπεία με καινούργιους παράγοντες που στοχεύουν τα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, είτε συνδυασμός χημειοθεραπείας με ανοσοθεραπεία ή συνδυασμός χημειοθεραπείας με στοχευτικούς παράγοντες όπως το cetuximab (μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει το μόριο EGFR). Η ανοσοθεραπεία χρησιμοποιείται τα τελευταία μπορεί να προσφέρει μακροχρόνιες υφέσεις σε ένα ποσοστό ασθενών. Ο μοριακός βιοδείκτης PD-L1 χρησιμοποιείται για την επιλογή της ανοσοθεραπείας ή/και του συνδυασμού. Το μονοκλωνικό αντίσωμα pembrolizumab έχει αναδείξει σημαντικό όφελος επιβίωσης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με κλασική χημειοθεραπεία έναντι της συμβατικού σχήματος χημειοθεραπείας και cetuximab (σχήμα EXTREME) σε ασθενείς με PD-L1 (Combined Positive Score) ≥1. Η ενσωμάτωση της ανοσοθεραπείας στο θεραπευτικό αλγόριθμο του προχωρημένου/μεταστατικού ΚΚΤ αποτελεί ένα πολύ σημαντικό βήμα για τη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Marur S and Forastiere A. Head and neck cancer: Changing Epidemiology, Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2008; 83: 489-501
- A. Psyrri, T. Rampias, J.B. Vermorken. The current and future impact of human papillomavirus on treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol Volume 2014; 25: 2101-2115.
- Aupérin A. Epidemiology of head and neck cancers: an update. Curr Opin Oncol. 2020; 32: 178-186.
- Starzyńska A, Sobocki BK, Alterio D. Current Challenges in Head and Neck Cancer Management. Cancers (Basel). 2022; 14: 358.
- Pai SI, Westra WH. Molecular pathology of head and neck cancer: implications for diagnosis, prognosis, and treatment. Annu Rev Pathol. 2009; 4: 49-70.
- Blanchard P Baujat B Holostenco V et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumour site. Radiother Oncol 2011; 100: 33-40
- Vermorken JB Mesia R Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008; 359: 1116-1127.
- Economopoulou P Kotsantis I Psyrri A.The promise of immunotherapy in head and neck squamous cell carcinoma: combinatorial immunotherapy approaches. ESMO Open. 2017; 1e000122.
- Burtness B Harrington K, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet, 2019; 394: 1915-1928.
CMJ 2022; 5: 294-297
