Εμπαγλιφλοζίνη, Σακχαρώδης Διαβήτης και Εκβάσεις

Ηλίας Μυγδάλης

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔΤ2) είναι χρόνια εξελικτική νόσος η οποία ευθύνεται για το μέγιστο των περιπτώσεων του σακχαρώδους διαβήτη (90%). Όπως είναι γνωστό, ο σακχαρώδης διαβήτης χαρακτηρίζεται από την αδυναμία του παγκρέατος για την παραγωγή ινσουλίνης (ΣΔΤ1) ή την αδυναμία του οργανισμού να ανταποκριθεί στην δράση της ινσουλίνης (ΣΔΤ2). Συνδυαζόμενος με άλλους παράγοντες κινδύνου, ο πτωχός γλυκαιμικός έλεγχος μπορεί να είναι αιτία της προκλήσεως μικροαγγειακών (νεφρικές, νευρολογικές και αμφιβληστροειδικές) και μακροαγγειακών επιπλοκών (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου και περιφερική αγγειακή νόσο) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη μακράς πορείας¹. Στον ΣΔΤ2 είναι γνωστό για αρκετά χρόνια ότι η θεραπεία για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο για την ανάπτυξη των μικροαγγειακών επιπλοκών². Για τις καρδιαγγειακές επιπλοκές, το όφελος της θεραπείας της υπεργλυκαιμίας δεν είναι πλήρως σαφές σε αντίθεση με τα επιδημιολογικά δεδομένα που δείχνουν την άμεση συσχέτιση μεταξύ αυξημένου σακχάρου αίματος και κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου³. Ο εντατικός γλυκαιμικός έλεγχος ελαττώνει τον κίνδυνο του εμφράγματος του μυοκαρδίου και όλες τις αιτίες θνητότητας στους νεωστί διαγνωσθέντες ασθενείς. Προς τούτοις, έχουν γίνει ορισμένες κλινικές μελέτες προκειμένου να εξεταστεί κατά πόσον η εντατική ελάττωση του σακχάρου με τη χρήση πολλαπλών φαρμάκων είναι αποτελεσματική για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Πάντως, η εντατική θεραπεία έχουσα ως στόχο την επίτευξη χαμηλών επιπέδων, μικροτέρων του 6%, της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) για 3,5 χρόνια παραδόξως αύξησε όλες τις αιτίες θνητότητας και δεν ελάττωσε σημαντικώς τα μεγάλα σύνθετα καρδιαγγειακά συμβάντα συγκριτικά με την πρότυπο θεραπεία⁵. Αυτά τα ευρήματα ανεγνώρισαν την ύπαρξη ενός προηγουμένως μη γνωστού παράγοντος κινδύνου της εντατικής και ταχείας ελαττώσεως του σακχάρου με τη χρήση πολυθεραπείας σε υψηλού κινδύνου ασθενείς με ΣΔΤ2. Πάντως, θα πρέπει να αναφερθεί ότι είναι επίσης αληθές ότι αυτή η μελέτη κατοχύρωσε το γεγονός ότι η συχνότητα του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν σημαντικώς χαμηλότερη στην ομάδα που έλαβε εντατική θεραπεία ελαττώσεως του σακχάρου συγκριτικά με την πρότυπο θεραπεία⁵. Επιπλέον, η UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), έδειξε ότι ο καλύτερος έλεγχος των επιπέδων του σακχάρου αίματος συνοδευόταν με ελάττωση όχι μόνο του κινδύνου για μικροαγγειακές επιπλοκές αλλά επίσης του εμφράγματος του μυοκαρδίου και θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά τη διάρκεια 10 ετών μετά τη μελέτη συνεχούς παρακολουθήσεως⁶. Λαμβανομένου υπόψιν αυτά τα κλινικά ευρήματα όσον αφορά την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στον ΣΔΤ2 κατέστη επιβεβλημένος ο σχεδιασμός για τη χρήση φαρμάκων τα οποία μπορούν να ελαττώσουν σταθερώς τα επίπεδα σακχάρου αίματος ενώ δεν προκαλούν σοβαρή υπογλυκαιμία στους υψηλού κινδύνου ασθενείς με ΣΔΤ2.

Κατά την τελευταία δεκαετία, νέες ομάδες αντιδιαβητικών φαρμάκων έχουν ενσωματωθεί στο θεραπευτικό οπλοστάσιο για το διαβήτη, όπως είναι οι αναστολείς της διπεπτιδυλ-τρανσφεράσης-4 (DDP-4), αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης υποτύπου 2 (SLGT2) και αποκλειστές των υποδοχέων του γλυκογονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1). Η εμπαγλιφλοζίνη ανήκει στην κατηγορία των SGLT-2 αντιδιαβητικών φαρμάκων μαζί με την δαπαγλιφλοζίνη και καναγλιφλοζίνη. Η εμπαγλιφλοζίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του ΣΔΤ2 στους ενήλικους για την βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου, ως μονοθεραπεία όταν δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί η μετφορμίνη και σε συνδυασμό με άλλους υπογλυκαιμικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης.

Οι SGLT-2 παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη δράση μιας πρωτεΐνης στους νεφρούς η οποία αποκαλείται ιδιότυπος 2 του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (SGLT-2). Στους υγιείς ενήλικες, οι νεφροί διηθούν 180mg γλυκόζης ημερησίως, σχεδόν όλο το ποσό που επαναρροφάται μέσω των SGLΤ πρωτεϊνών⁷. Οι SGLT-2 ευρίσκονται στο αρχικό τμήμα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου του νεφρού, ευθύνονται για το 90% αυτής της επαναρροφήσεως, με την SGLT-1 να ανευρίσκεται στο άπω τμήμα του εγγύς σωληναρίου, ευθυνόμενη για το υπόλοιπο 10%. Οι SGLT-2 αναστολείς ελαττώνουν τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης δια της ανταγωνιστικής αναστολής της SGLT-2, προκαλώντας αύξηση της αποβολής της γλυκόζης μέσω των ούρων, ελαττώνοντας κατά αυτόν τον τρόπο τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Επιπλέον της ελαττώσεως της γλυκόζης στο πλάσμα, αυτή η αυξημένη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα προκαλεί την απώλεια 200-300 Kcal ημερησίως, η οποία μπορεί να συμβάλλει στη μέτρια ελάττωση του βάρους. Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί μέτρια πτώση της αρτηριακής πιέσεως αποδιδόμενη στην ήπια ωσμωτική διούρηση. Ο μηχανισμός δράσεως της εμπαγλιφλοζίνης και γενικότερα των SGLT-2 αναστολέων είναι ανεξάρτητος της ινσουλίνης και ως εκ τούτου μπορεί ο κίνδυνος της υπογλυκαιμίας να είναι χαμηλότερος⁸. Η αποτελεσματικότητα των SGLT-2 αναστολέων είναι εξαρτώμενη από τη λειτουργική κατάσταση των νεφρών με τις θεραπευτικές επιδράσεις να ελαττώνονται στις περιπτώσεις με ελαττωμένη νεφρική λειτουργία⁹.

Όπως είναι γνωστό, η θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη περιλαμβάνει την ενθάρρυνση των αλλαγών του τρόπου ζωής (αύξηση της ασκήσεως, τροποποίηση της διαίτης και διακοπή του καπνίσματος) παραλλήλως με τη χρήση φαρμάκων για την ελαχιστοποίηση των μακράς διαρκείας επιπλοκών και διαχειρίσεως του γλυκαιμικού ελέγχου ενώ αποφεύγονται οι ανεπιθύμητες επιδράσεις των φαρμάκων. Ορισμένοι φαρμακευτικοί συνδυασμοί μπορεί τώρα να χρησιμοποιηθούν χωρίς να αυξάνεται ο κίνδυνος για σοβαρή υπογλυκαιμία και αύξηση του βάρους. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι άτομα με ΣΔΤ2 είναι αυξημένου κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και όθεν η παρεχόμενη βοήθεια με τη θεραπεία επίσης περιλαμβάνει την τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου¹⁰. Η καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας σε ασθενείς με διαβήτη¹⁰. Μετά την προσαρμογή για την ηλικία, γένος, κατάσταση καπνίσματος, δείκτου μάζας σώματος, συστολικής αρτηριακής πιέσεως και λιπιδίων, οι ασθενείς με διαβήτη έχουν περίπου διπλάσιο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και θάνατο που προκύπτουν από άλλες αγγειακές αιτίες συγκριτικά με άτομα χωρίς διαβήτη¹⁰. Επιπλέον, ο ΣΔΤ2, συχνά συνδυάζεται με συνοσηρότητες που αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, συμπεριλαμβανομένης της υπερτάσεως, νεφρικής νόσου, παχυσαρκίας και δυσλιπιδαιμίας¹¹. Μετά τη σύσταση από την Food and Drug Administration (FDA, USA), έχουν γίνει αρκετές μεγάλες καρδιαγγειακές μελέτες όπου μελετήθηκαν τα αποτελέσματα σε ασθενείς με μακράς διαρκείας νόσο και κατοχυρωμένη καρδιαγγειακή νόσο. Στην πλειονότητα αυτών των μελετών όπου εκτιμήθηκαν τα αποτελέσματα όσον αφορά τις καρδιαγγειακές εκβάσεις, διαχειρίστηκαν καλώς οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου και ο υψηλός αριθμός ασθενών θεραπευομένων ήδη με ACE αναστολείς / αποκλειστές υποδοχέως αγγειοτενσίνης, στατίνες και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα¹². Οι περισσότερες μελέτες με ινσουλίνη glargine και νεώτερους υπογλυκαιμικούς παράγοντες (σαξαγλιπτίνη, αλογλιπτίνη, σαταγλιπτίνη, λιξισετανίδη) επέδειξαν ασφάλεια ως νεώτεροι υπογλυκαιμικοί παράγοντες αλλά δεν έδειξαν ανωτερότητα συγκριτικά με placebo¹².

Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένας SGLT-2 παράγοντας που χρησιμοποιείται στην θεραπεία του ΣΔΤ2. Η εμπαγλιφλοζίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του ΣΔΤ2 στους ενήλικες ως μονοθεραπεία όταν η μετφορμίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε συνδυασμό με άλλους υπογλυκαιμικούς παράγοντες¹³. Η εναρκτήρια δόση της εμπαγλιφλοζίνης είναι 10mg ημερησίως και αυτή μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή, η δε μεγίστη δόση είναι 25mg ημερησίως. Μετά τη χορήγηση, η εμπαγλιφλοζίνη απορροφάται ταχέως με τη μέγιστη συγκέντρωση να επιτυγχάνεται μετά μια και μισή ώρα. Η εμπαγλιφλοζίνη απεκκρίνεται στα ούρα (59%) και στα κόπρανα (41%). Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει ή επάγει τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 και δεν έχουν αναφερθεί φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις κλινικής σημασίας¹⁴. Σε διάφορες κλινικές μελέτες, η εμπαγλιφλοζίνη χορηγηθείσα ως μονοθεραπεία ή ως πρόσθετη θεραπεία βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο και συνοδευόταν με βελτιώσεις του βάρους και της αρτηριακής πιέσεως. Σε ορισμένες μελέτες, η εμπαγλιφλοζίνη συνοδευόταν με αύξηση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης (HDL)¹¹.

Η εμπαγλιφλοζίνη έχει βρεθεί ότι σημαντικώς βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο, σωματικό βάρος και αρτηριακή πίεση, μολονότι η βελτίωση είναι περιορισμένη σε ασθενείς με ελαττωμένη νεφρική λειτουργία (εκτιμώμενη με ρυθμό σπειραματικής διήθησης <45ml/λεπτό/1,73m²).

Αποτελεσματικότητα και Χρήση της Εμπαγλιφλοζίνης

Η αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης έχει αξιολογηθεί βασιζόμενη στις μεταβολές της HbA1c. Στο κλινικό πρόγραμμα της δοκιμασίας συμπεριελήφθησαν ασθενείς από τέσσερις φάσεως III διπλές-τυφλές, placebo-ελεγχόμενες μελέτες^15-18. Τα μείζονα κριτήρια για την ένταξη και αποκλεισμό από τη μελέτη ήταν παρόμοια και για τις τέσσερις μελέτες. Οι μελετηθέντες ασθενείς ήταν ενήλικες με ΣΔΤ2 με HbA1c ≥7% και <10% και δείκτη σωματικού βάρους ≤45Kg/m². Τα κριτήρια αποκλεισμού συμπεριελάμβαναν ιστορικό στεφανιαίου συνδρόμου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικής εγκεφαλικής ισχαιμίας εντός των 3μηνών προ της εντάξεως στη μελέτη και εκτιμηθέντα ρυθμό σπειραματικής διηθήσεως <30ml/λεπτό/1.73m² για τη μελέτη με μονοθεραπεία¹⁵. Μετά από 24 εβδομάδες, η εμπαγλιφλοζίνη προκάλεσε στατιστικώς σημαντικές ελαττώσεις της HbA1c συγκριτικά με placebo (πρωτοπαθής έκβαση). Μεταξύ των μελετών, η διαφορά από placebo όσον αφορά στην απόλυτη ελάττωση της HbA1c από την οριακή αναμενόμενη τιμή ήταν -0,48% έως -0,74% για την εμπαγλιφλοζίνη 10mg και -0,59% έως -0,85% για την εμπαγλιφλοζίνη 25mg. Επιπλέον, ασθενείς θεραπευθέντες με εμπαγλιφλοζίνη είχαν στατιστικώς σημαντικές ελαττώσεις του σωματικού βάρους (δευτερογενείς εκβάσεις) συγκριτικά με placebo(1,8-2,2Kg)^15,18. Σε παρομοίως σχεδιασθείσες placebo-ελεγχόμενες μελέτες συγκρίθηκε η εμπαγλιφλοζίνη 25mg προστεθείσα στη βασική ημερήσια ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και/ή σουλφονυλουρία^19,20, η δε παρατηρηθείσα διαφορά στη μεταβολή της HbA1c από την οριακή ήταν -0,7% και -0,5% σε 18 εβδομάδες για την εμπαγλιφλοζίνη με τη βασική ημερήσια ινσουλίνη και πολλαπλές ημερήσιες δοκιμασίες ινσουλίνης αντιστοίχως (p<0.06 για αμφότερες)^19,20. Σε μια άλλη μελέτη, συγκρίθηκε η εμπαγλιφλοζίνη 25mg ημερησίως με την γλιμεπιρίδη σε μέγιστη ημερήσια δόση 4mg ημερησίως σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη ως add-on για ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους με τη μετφορμίνη²¹. Κατά τη διετή διάρκεια της μελέτης, η εμπαγλιφλοζίνη προκάλεσε στατιστικώς σημαντική ελάττωση της HbA1c -0,66% έναντι -0,55%, το δε σωματικό βάρος επίσης ελαττώθηκε με την εμπαγλιφλοζίνη -3,1Kg έναντι +1,3Kg. Τα υπογλυκαιμικά συμβάντα ήταν ολιγότερα 2% έναντι 24%²¹.

Μέχρι τώρα η αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης έχει αξιολογηθεί βασιζόμενη απλώς στις μεταβολές των επιπέδων της HbA1c και η συστηματική μετα-ανάλυση των διαφορών με SGLT-2 παράγοντες βρήκε ότι υπήρχε ελάχιστη διαφορά μεταξύ αυτών των παραγόντων²².

Καρδιαγγειακές Επιδράσεις και Λογική για την EMPA–REG OUTCOME Μελέτη

Δέκα χρόνια μετά τη δημοσίευση των UKPDS 33 και 34^23,24 οι οποίες υπήρξαν ισχυρώς αποδεικτικές του ελέγχου της γλυκαιμίας για την ελάττωση των μικροαγγειακών συμβάντων και τη χρήση της μετφορμίνης ως αντιδιαβητικού φαρμάκου πρώτης εκλογής, εγένεντο σημαντικός αριθμός μελετών για την ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Πάντως, αναφέρθηκαν περιπτώσεις καρδιαγγειακών συμβάντων συνοδά με τη χρήση ορισμένων εξ αυτών των φαρμάκων, όπως η τολβουταμίδη και αυτό είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη προσοχή όσον αφορά την καρδιαγγειακή ασφάλεια αυτών των παραγόντων. Τελικώς, το 2007 δημοσιεύτηκε μια μελέτη η οποία υποστήριξε έντονα τη σχέση μεταξύ ροσιγλιταζόνης και υψηλού κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου και καρδιαγγειακής θνητότητας²³ και αυτές οι επισημάνσεις οδήγησαν στην απόσυρση της κυκλοφορίας του φαρμάκου. Το επιπλέον αυτού του συμβάντος κατέστησε πλέον προσεκτικούς τους ερευνητές ιατρούς κατά πόσον το φάρμακο για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβάντων πράγματι αυξάνει τον κίνδυνο της καρδιακής νόσου²⁵.

Η EMPA-REG OUTCOME μελέτη αφορούσε ασθενείς με ΣΔΤ2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο και στους οποίους χορηγήθηκε η εμπαγλιφλοζίνη επιπρόσθετα προς την καθιερωμένη φροντίδα. Η μελέτη διερεύνησε τις σημαντικές μακροχρόνιες επιδράσεις της εμπαγλιφλοζίνης επί των κύριων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων, ήτοι καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έναντι του εικονικού φαρμάκου. Ειδικότερα, τον καρδιαγγειακό θάνατο, όλες τις αιτίες θνητότητας, νοσηλεία για καρδιαγγειακή ανεπάρκεια και σύνθετη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο^26,27. Άλλα κριτήρια περιελάμβαναν τη μάζα βάρους σώματος 45Kg/m², ρυθμό σπειραματικής διηθήσεως 30ml/min/1,73m² και HbA1c ≥7% και ≤10%, σταθερές δόσεις της υπογλυκαιμικής θεραπείας ή HbA1c ≥ 7% και ≤0,9% χωρίς υπογλυκαιμική θεραπεία. Στη μελέτη συμπεριελήφθηκαν 7020 ασθενείς με ΣΔΤ2 σε 590 κέντρα από 42 χώρες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες: Η μια ομάδα έλαβε την καθιερωμένη αγωγή και εμπαγλιφλοζίνη 10mg, η δεύτερη την καθιερωμένη αγωγή και εμπαγλιφλοζίνη 25mg και η τρίτη την καθιερωμένη αγωγή και εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος παρακολουθήσεως ήταν 3,1 έτη. Η υπογλυκαιμική αγωγή θα έπρεπε να διατηρείται σταθερή για τις πρώτες 12 εβδομάδες, κατόπιν οι ιατροί ενθαρρύνονται να τροποποιήσουν την αγωγή σύμφωνα με τις κατά τόπους κατευθυντήριες οδηγίες. Η πρωτοπαθής έκβαση ήταν η σύνθεση του θανάτου από καρδιαγγειακές αιτίες, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Το κλειδί της δευτεροπαθούς εκβάσεωςήταν η σύνθεση της πρωτοπαθούς εκβάσεως συν τη νοσοκομειακή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη. Στις δευτεροπαθείς εκβάσεις συμπεριελήφθηκαν η ολική καρδιαγγειακή θνητότητα και άλλες μακροαγγειακές ή μικροαγγειακές επιπλοκές. Επίσης μελετήθηκαν οι σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις και τα πιθανά νεφρικά, ηπατικά ή ουρογεννητικά συμβάντα και κατεγράφησαν τα οστικά κατάγματα και θρομβοεμβολικά επεισόδια της υπογλυκαιμίας. Η μετα-ανάλυση των συμπεριεληφθέντων χαμηλού/μέσου κινδύνου καρδιαγγειακών ασθενών (placebo-ελεγχόμενες Φάσεως III μελέτες) ή υψηλού κινδύνου καρδιαγγειακών ασθενών (EMPA-REG OUTCOME) έδειξε ότι η εμπαγλιφλοζίνη ελάττωσε τον κίνδυνο του πρωτογενούς τελικού σημείου των αναφερθέντων στόχων συγκριτικά με placebo. Η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 14% όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη αγωγή²⁶. Η συνολική μείωση του κινδύνου ήταν κυρίως λόγω του καρδιαγγειακού θανάτου (HR=0,62% 95%, CI 0,49 – 0,77, P<0.0001). Δεν σημειώθηκε σημαντική διαφορά στα μη θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου (HR=0,87, CI 0,70 – 1,09) ή στα μη θανατηφόρα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (HR=1,24, CI 0,92 – 0,67) με την εμπαγλιφλοζίνη έναντι placebo²⁶.

Οι βελτιώσεις στις καρδιαγγειακές εκβάσεις φαίνεται ότι αφορούν μερικώς  στην ελάττωση της καρδιακής ανεπάρκειας – σχετιζόμενου κινδύνου.

Ένα άλλο στοιχείο που προέκυψε από την EMPA-REG OUTCOME μελέτη αφορούσε την επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με νεφρική νόσο στον ΣΔΤ2. Η εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με ΣΔΤ2 με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο βρέθηκε ότι συνοδευόταν με βραδύνουσα εξέλιξη της νεφρικής νόσου και χαμηλότερες συχνότητες των κλινικά σχετικών νεφρικών συμβάντων έναντι των ασθενών με placebo όταν η εμπαγλιφλοζίνη προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπεία²⁸.

Στις διάφορες μετα-αναλύσεις που διερευνήθηκαν, οι κλινικές εκβάσεις με την εμπαγλιφλοζίνη βρέθηκε ότι αυτές μπορεί να συμπεριλαμβάνουν τις ελαττώσεις στην υπεργλυκαιμία, σωματικό βάρος, μεταβολές της συστολικής αρτηριακής πίεσης²⁹, αρτηριακή ακαμψία, συμπαθητική νευρική δραστηριότητα, αγγειακή αντίσταση, καρδιακή λειτουργία και καρδιακή κατανάλωση οξυγόνου³⁰ και ελάττωση της σπειραματικής διήθησης συνδυαζόμενες με ελαττώσεις της λευκωματουρίας.

Από απόψεως ασφαλείας η εμπαγλιφλοζίνη δεν εμφανίζει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εξαιρέσει μετρίων ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάμενες σε ουρολογικές και γεννητικές λοιμώξεις. Συχνά είχε αναφερθεί κεφαλαλγία. Αυτές ουδέποτε ελάττωσαν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου ούτε δημιούργησαν σοβαρές καταστάσεις. Αυτές μπορεί να θεραπευτούν συμπτωματικώς. Ενίοτε αναφέρθηκαν υπογλυκαιμικά επεισόδια³¹, ειδικότερα όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρίες και μείωση όγκου όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με διουρητικά³¹.

Συμπέρασμα

Οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (SLGT-2) έχουν μοναδικό μηχανισμό δράσης προκαλώντας την απέκκριση γλυκόζης στα ούρα και ως επακόλουθο την ελάττωση του σακχάρου στο πλάσμα. Ο μηχανισμός είναι εξαρτώμενος της λειτουργίας των β-κυττάρων και όθεν αυτοί οι παράγοντες αποτελούν αποτελεσματική θεραπεία για τον ΣΔΤ2 και θεραπευτικώς σε οποιοδήποτε στάδιο της νόσου. Αυτά τα φάρμακα δεν συνεπάγονται επιπρόσθετο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, εκτός εάν συνδυαστούν με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρίες και έχουν τη δυνατότητα να συνδυαστούν με υπογλυκαιμικούς παράγοντες άλλων κατηγοριών. Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένας εκ των SLGT-2 αναστολέων και έχει δείξει ευνοϊκά αποτελέσματα της αναλογίας οφέλους-κινδύνου στη Φάση III των κλινικών μελετών ως μονοθεραπεία και ως επιπρόσθετη θεραπεία με άλλους υπογλυκαιμικούς παράγοντες σε ευρύ πληθυσμό ασθενών με ΣΔΤ2. Η εμπαγλιφλοζίνη πέραν της ελαττώσεως του σακχάρου αίματος ελαττώνει την HbA1c (-0,59 έως -0,82%), προκαλεί μέτρια ελάττωση του σωματικού βάρους (-2,1 έως -2,5Kg) και ελάττωση της αρτηριακής πιέσεως (-2,9 έως -5,2mmHg), στοιχεία τα οποία συνηγορούν για τη χρήση της εμπαγλιφλοζίνης ως μονοθεραπεία ή επιπρόσθετη θεραπεία με άλλους υπογλυκαιμικούς παράγοντες σε ασθενείς με ΣΔΤ2. Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ο πρώτος υπογλυκαιμικός παράγοντας που έχει κατοχυρωθεί ότι ελαττώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Σε μια προοπτική μελέτη βρέθηκε ότι η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 14% όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή. Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος υπολογίστηκε από τη σύνθετη μείωση του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και θανάτου από καρδιαγγειακές αιτίες (πρωτεύον καταληκτικό σημείο). Επιπλέον, κατά τη θεραπεία με την εμπαγλιφλοζίνη παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου κατά 38% όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη αγωγή σε ενήλικες ασθενείς με ΣΔΤ2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, ενώ επιπρόσθετα μείωσε τη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη αγωγή. Σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, η χρήση της εμπαγλιφλοζίνης συνοδεύεται με βραδύτερη εξέλιξη της νεφρικής νόσου έναντι placebo όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπεία. Η εμπαγλιφλοζίνη είναι σχετικώς ασφαλές φάρμακο με αυξημένο κίνδυνο γεννητικών λοιμώξεων και υπογλυκαιμίας όταν συνδυάζεται με σουλφονυλουρίες^32,33.

Ως συμπέρασμα, τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών δείχνουν ότι ο κίνδυνος της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας μειώνεται σε ασθενείς με ΣΔΤ2,   συμπεριλαμβανομένων αυτών με χαμηλό/μέτριο ή υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, με τη χρήση της εμπαγλιφλοζίνης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Inzuchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of diabetes. Diabetes Care 2015; 38: 140-149.
2. DIangelantonio E, Kaptoge S, Wormser D, et al. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality. JAMA 2015; 314: 52-60.
3. Skyler JS, Bergenstal RM, Bonow RD, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009; 32: 187-192.
4. Anderson JE, Wright EEJR, Shaefer ChFJr. Empagliflozin: Roll in treatment options for patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2017; 8: 33-53.
5. Gerstein HC, Miller M, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559.
6. Holman RP, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.
7. Shubrook J, Baradar Bokaie B, Adkins SE. Empagliflozin in the treatment of type 2 diabetes: evidence to date. Drugs Des Devel Ther 2015; 9: 5793-5803.
8. Whalen K, Miller S, Onge ES. The role of sodium-glycose transporter 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2015; 37: 1150-1166.
9. Vivian E. Sodium-glycose transporter 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Educ 2015; 41(Suppl1): 55-185.
10. Bertoluci MC, Rocha VZ. Cardiovascular risk assessment in patients with diabetes. Diabetes Metabol Syndr 2017; 9: 25-29.
11.  Salsali A, Kim G, Woerle HJ, et al. Cardiovascular safety of Empagliflozin in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of data from randomized placebo-controlled trials. Diabetes, Obes, Metabol 2016; 18:1034-1040.
12. Scherthaner G, Scherthaner-Reiter MH, Scherthaner GH. EMPA-REG and other cardiovascular outcome trials of glucose-lowering agents: Implications for future treatment strategies in type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2016; 38: 1288-1298.
13. Jain RK. Empagliflozin/linagliptin single-pill combination therapy for patient with type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacol 2017; 18: 545-549.
14. Jardiance 10mg and 25mf=g film-coated tablets. Summary of product characteristics, EU, Boehringer Ingelheim International GmbH, April 2016.
15. Roden M, Weng J, Eilbacth J, et al. Empagliflozin monotherapy with sitaligliptin as active compactor in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 208-219.
16. Haring H-V, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes mellitus: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2013; 36: 3396-3404.
17. Haring H-V, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add on to patients with type 2 diabetes mellitus: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2014; 37: 1650-1659.
18. Kovacs C, Seshiah V, Swallow R, et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diab Obes Metabol 2014; 16: 147-158.
19. Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, et al. Impact of empagliflozin added to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled to basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, controlled study. Diabetes Obes Metabol 2015; 17: 936-948.
20. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, et al. Improved glycose control with weight loss, lower insulin doses and no increased hypoglycemia with Empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care 2014; 37: 1815-1823.
21. Ridderstraele M, Anderson KR, Zeller C, et al. Comparison of Empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomized, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 691-700.
22. Shyngdam D, Uthman DA, Wqugh N. SLGT-2 receptor inhibitors for treating patients with type 2 diabetes mellitus: a systemic network and networks meta-analysis. BMJ Open 2016; 6: e009417.
23. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDA 33). Lancet 1998; 352: 837-853.
24. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865.
25. Nissen SE, Wolski K. effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.
26. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
27. Fitchett D, Zinman B, Wanner Ch, et al. heart failure outcomes with Empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME trial. Eur Heart J 2016; 37: 1526-1534.
28. Wanner Ch, Inzucchi SE, Lachin M, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 323-334.
29. Steinberg HD. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and cardiovascular outcomes. J Postgr Med 2016; 128: 398-408.
30. Trujillo JM, Nuffer WA. Impact of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on nonglycemic outcomes in patients with type 2 diabetes. Pharmacotherapy 2017; 37: 481-491.
31. Naveena Th. Empagliflozin: a wonder drug in preventing diabetic nephropathy and cardiovascular effects. Int J Basic Clin Pharmacol 2016; 5: 1704-1707.
32. Anonymous. Empagliflozin, diabetes and outcomes. Drug Ther Bullet 2016; 54: 78-81.
33. Anonymous. Empagliflozin, diabetes and outcomes. Eur J Hosp Pharm 2016; 54: 37-40.