Hypercholesterolemia: Blockbuster New Therapy on the Horizon?
Η υπερχοληστερολαιμία έχει αναγνωριστεί ως ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Τα αυξημένα επίπεδα της χοληστερόλης της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) του πλάσματος αποτελούν έναν ισχυρό παράγοντα κινδύνου για τα καρδιοαγγειακά νοσήματα. Έχει υπολογιστεί ότι 1% ελάττωση των επιπέδων της χοληστερόλης συνδυάζεται με 2% ελάττωση της στεφανιαίας καρδιακής νόσου.
Το φυσιολογικό εύρος για την ολική χοληστερόλη του ορού είναι μεταξύ 140 έως 200mg/dl στο πλάσμα. Αν και επίπεδα της χοληστερόλης μεγαλυτέρα των 200mg γενικώς θεωρούνται υψηλά, πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ότι για κάθε άτομο αυτό εξαρτάται με το κατά πόσον αυτό είναι σε κίνδυνο ή έχει καρδιακή νόσο.
Κρίνεται σκόπιμη η αναφορά στα επίπεδα των διαφόρων παραμέτρων των λιπιδίων του ορού:
- Ολικά επίπεδα χοληστερόλης:
- Επιθυμητά: Κατωτέρα των 200 mg/dl
- Οριακά υψηλά: 200-239 mg/dl
- Υψηλά: Μεγαλύτερα των 240 mg/dl
- Επίπεδα LDL χοληστερόλης:
- Για άτομα με καρδιακή νόσο ή τα οποία έχουν παράγοντα κινδύνου: Μικρότερα των 70 mg/dl
- Για άτομα με κίνδυνο καρδιακής νόσου:
Μικρότερα των 100 mg/dl
- Ιδανικά: 100 – 129 mg/dl
Οριακά υψηλά: 130 – 159 mg/dl
- Υψηλά: 160 – 189 mg/dl
- Επίπεδα HDL χοληστερόλης:
- Πτωχά: Μικρότερα 40 mg/dl
- Αποδεκτά: 40 – 59 mg/dl
- Ιδανικά: 60 mg/dl
- Επίπεδα τριγλυκεριδίων:
- Μικρότερα 150 mg/dl
- Οριακά υψηλά: 150- 199 mg/dl
- Υψηλά: Μεγαλύτερα 200 mg/dl
Διάφορα φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί στην θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας. Οι στατίνες συνιστώνται για τους περισσοτέρους ασθενείς επειδή αυτές ως φάρμακα ελαττώνουν την χοληστερόλη και έχουν βρεθεί ότι συνοδεύονται άμεσα με την ελάττωση του κινδύνου της καρδιακής νόσου και του εγκεφαλικού επεισοδίου. Οπωσδήποτε, όμως, υπάρχει ένα χάσμα στην κλινική πράξη σύμφωνα με το οποίο ο σκοπός της θεραπείας είναι η ελάττωση της LDL. Αυτό δεν επιτυγχάνεται πάντοτε και το ποσοστό των ασθενών φτάνει έως και το 80%, παρά την συμμόρφωσή του στην ενδεδειγμένη αγωγή με δίαιτα και στατίνες.
Ειδικότερα, στην κατηγορία αυτή υπάγονται ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία οι οποίοι είναι πολύ πιθανόν να εμφανίζουν αντίσταση στις στατίνες και να χρειάζονται επιπρόσθετες αποτελεσματικές θεραπείες.
Σημαντική βοήθεια στην ανακάλυψη νεότερων φαρμάκων για την θεραπεία της υπρχοληστερολαιμίας αποτέλεσαν οι πρόοδοι στον μεταβολισμό της LDL και η ανακάλυψη της πρωτεΐνης PCSK9 η οποία ονομάστηκε proprotein convertase subtilin/ kexin type 9 και κωδικοποιείται από το γονίδιο PCSK9 στο χρωμόσωμα 1p32.3. Η πρωτεΐνη αυτή διαδραματίζει μέγιστο ρυθμιστικό ρόλο στην ομοιοστασία της χοληστερόλης. Η PCSK9 συνδέεται ισχυρά με τον υποδοχέα της LDL προκαλώντας αποδόμηση του LDL υποδοχέα με αποτέλεσμα την ελάττωση του υποδοχέα της LDL, ελάττωση του μεταβολισμού της LDL και η οποία μπορεί να προκαλέσει υπερχοληστερολαιμία. Με βάση αυτά τα δεδομένα, ετέθη ο στόχος της απενεργοποιήσεως της PCSK9 ως θεραπευτικό μέσο για την ελάττωση της LDL του πλάσματος. Πράγματι, φάρμακα που μπορεί να αναστείλουν την PCSK9 ελαττώνουν την κυκλοφορούσα χοληστερόλη. Η απενεργοποίηση της PCSK9 μπορεί να επιτευχθεί μέσω μονοκλωνικών αντισωμάτων. Αυτή η αδρανοποίηση έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση της αποικοδομήσεως του υποδοχέα της LDL, αυξημένη δικτύωση του υποδοχέα στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων και με συνέπεια την ελάττωση των LDL χοληστερόλης επιπέδων στο πλάσμα. Οι στατίνες, αναστέλλοντας την αναγωγάση του 3-υδροξυ-μεθυλογλουταρύλο- συνενζύμου Α (HMG-CoA), παρομοίως δρουν δια της αυξημένης εκφράσεως του LDL-υποδοχέα. Αυτή η συμμετοχή στον μηχανισμό ελαττώσεως της LDL χοληστερόλης, συνδυαζόμενη με τα δεδομένα των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, από γενικές μελέτες των ατόμων με κέρδος ή απώλεια των λειτουργειών μεταλλάξεων, έχει οδηγήσει σε σημαντικά, σχετικώς πιθανά – αλλά έως τώρα αναπόδεικτα – καρδιαγγειακά οφέλη από αυτούς τους παράγοντες.
Σήμερα, έχουν εγκριθεί δύο μονοκλωνικά αντισώματα αυτής της κατηγορίας: αλιροκουμάμπη και εβολοκουμάμπη. Τα φάρμακα αυτά χορηγούνται δια ενέσεως και βρέθηκε ότι προκαλούν ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης συγκριτικά με placebo (39-62% ελάττωση για την αλιροκουμάμπη και 47-50% για την εβολοκουμάμπη).
Από πλευράς ασφαλείας γενικώς, είναι καλώς ανεκτά και οι σημειωθείσεις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας. Ως συμπέρασμα των μέχρι τώρα ερευνών δύναται να τονισθεί ότι η χρήση των μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι της PCS μπορεί να αποτελέσει σημαντικό θεραπευτικό μέσο στις περιπτώσεις των ασθενών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία και σε αυτούς οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται στην θεραπεία με στατίνες. Η ολοκλήρωση των εν εξελίξη μεγάλων μελετών θα διασαφηνίσει τα κλινικά οφέλη και τους πιθανούς κινδύνους αυτών των φαρμάκων.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Everett BM, Smith RJ, Hiatt WR. Reducing LDL with PCSK inhibitors. The clinical benefits of lipid drugs. N Engl J Med 2015; 373: 1588-1591.
- Joseph L, Robinson JG. Protein convertase subtilicin / Kexin type 9 (PCSK 9) inhibition and the future of lipid lowering therapy. Progr Cardiol Dis 2015; 58: 19-31.
Άφησε σχόλιο