Βιοδείκτες – Ο Ρόλος τους στην Πρόβλεψη της Θεραπευτικής Αποτυχίας, Βαρύτητας και Θνησιμότητας στην Πνευμονία της Κοινότητας

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Biomarkers – Their Role in Predicting Treatment Failure, Disease Severity and Mortality in Community-Acquired Pneumonia

Η πνευμονία της κοινότητας (ΠΚ) είναι σημαντική νόσος με παγκόσμια επίπτωση και αποτελεί μια από τις δέκα κύριες αιτίες θανάτου. Η διαστρωμάτωση της βαρύτητας και προγνώσεως της βαρύτητας της ΠΚ είναι βασικό χαρακτηριστικό καθόσον αυτή είναι μια από τις πλέον συχνές αιτίες της θνητότητας μεταξύ των άλλων λοιμώξεων. Η συχνότητα της θνητότητας των ασθενών με ΠΚ εξαρτάται από τη βαρύτητα της νόσου και τη θεραπευτική αποτυχία παράλληλα με την ανάγκη εισαγωγής στο νοσοκομείο και τη μονάδα εντατικής θεραπείας. Η αξιολόγηση της βαρύτητας είναι ένα κρίσιμο βήμα στην αρχική εκτίμηση των ασθενών με ΠΚ, αφότου ο χρόνος αναγνώρισης της βαρύτητας της ΠΚ μπορεί να βελτιώσει την έκβαση του ασθενούς¹. Υπάρχουν ορισμένα «μείζονα κριτήρια» στα οποία συμπεριλαμβάνονται η ανάγκη για μηχανικό αερισμό και θεραπεία με αγγειοσυσπαστικά φάρμακα τα οποία αναγνωρίζονται διεθνώς ως προβλέψιμοι παράγοντες υψηλού κινδύνου². Πάντως, τα πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η πρόγνωση της ΠΚ είναι πτωχότερη σε ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσιάζονται με τα αποκαλούμενα μείζονα κριτήρια αλλά επιδεινώνονται κατά την αρχική πορεία της νόσου και η οποία δίνει έμφαση στην ανάγκη για δείκτες οι οποίοι υποδεικνύουν την οργανική δυσλειτουργία για την πρόληψη της περαιτέρω επιδείνωσης και βελτίωσης της πρόγνωσης των ασθενών³.

Για την εκτίμηση της βαρύτητας της ΠΚ έχουν δημιουργηθεί αριθμός δεικτών με ιδιαίτερη έμφαση σε αριθμό συστημάτων βαθμολόγησης προκειμένου να προβλεφθεί η εισαγωγή στο νοσοκομείο και στη μονάδα εντατικής θεραπείας, η θεραπευτική αποτυχία και η εξέλιξη της νόσου⁴. Πάντως, μελέτες από διαφορετικές χώρες έδειξαν ότι αυτά τα συστήματα βαθμολόγησης δεν χρησιμοποιούνται συχνά ως ρουτίνα στην κλινική πράξη, κυρίως επειδή είναι αναγκαίος ο υψηλός αριθμός των μεταβλητών για τον υπολογισμό εκάστου τούτων^3,4. Για αυτούς τους λόγους, η κλινική εμπειρία στην αξιολόγηση της βαρύτητας των ασθενών, εν σχέση προς τα συστήματα βαθμολογήσεως, ακόμη θεωρείται ο ακρογωνιαίος λίθος της κλινικής αντιμετώπισης της ΠΚ^3,4. Εντούτοις, όταν τα κύρια κλινικά σημεία της πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένων της σοβαρής σήψης, οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας και αστάθειας των συνυπαρχουσών νοσημάτων που είναι παρούσες, αυτά μπορεί να οδηγήσουν στον μετέπειτα καθορισμό προληπτικών μέτρων. Με βάση αυτή την υπόθεση οι βιοδείκτες αποτελούν τον οδηγό στον κλινικό ιατρό όσον αφορά στη διαστρωμάτωση βαρύτητας της νόσου προ της οργανικής δυσλειτουργίας.

Οι βιοδείκτες είναι κυτταρικοί, βιοχημικοί ή μοριακοί δείκτες που μετρώνται σε βιολογικό υλικό, όπως είναι οι ανθρώπινοι ιστοί, κύτταρα ή υγρά. Αυτοί οι βιοδείκτες διαδραματίζουν ζωτικό ρόλο στη βοήθεια της φυσιολογίας εξελίξεων, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθούν για να δηλώσουν τις φυσιολογικές εξελίξεις ή φαρμακολογικές αντιδράσεις στην εφαρμοζόμενη θεραπευτική παρέμβαση⁵.

Αυτοί οι βιοδείκτες είναι χρήσιμοι στην κατοχύρωση της διάγνωσης, διαπίστωση της αιτιολογίας, αξιολόγηση της βαρύτητας και πρόγνωσης των θεραπευτικών παρεμβάσεων στην ΠΚ. Προσφάτως έχει δωθεί αυξημένη προσοχή στο ερευνητικό πεδίο της ιατρικής επί των βιοδεικτών στην επίλυση θεμελιωδών θεμάτων που σχετίζονται με την προγνωστική πρόβλεψη, βαρύτητα της νόσου και τη σημασία που δεν μπορεί να έχουν τα διατιθέμενα συστήματα βαθμολογήσεως της ΠΚ.

Στις διάφορες έρευνες έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετοί βιοδείκτες για την εκτίμηση της διαταραχής του ανοσολογικού, καρδιαγγειακού, ενδοκρινικού και πήξεως συστημάτων σε ασθενείς με ΠΚ καθόσον σήμερα είναι αποδεκτό ότι η ΠΚ αποτελεί πολυσυστηματική νόσο⁶. Η πολλαπλή ανάλυση διαφόρων μελετών έχει κατοχυρώσει τη σχέση μεταξύ των διαφόρων βιοδεικτών και των συχνοτήτων θνησιμότητας σε ασθενείς με ΠΚ και τη δυνατότητα προβλεψιμότητας.

Κατά τα τελευταία χρόνια οι βιοδείκτες, όπως η προκαλσιτονίνη (PCT) και C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στην κλινική πράξη. Αυτοί οι βιοδείκτες είναι πολύ χρήσιμοι στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία παρά ως απλός προγνωστικός δείκτης⁷.

Η CRP προλέγει τη θνητότητα σε νοσοκομειακούς ασθενείς με ΠΚ⁸ με μικρότερο κίνδυνο θνητότητας άπαξ η CRP είναι μικρότερη των 100mg/L και ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης θνητότητας σε περίπτωση που αποτύχει να επιτευχθεί ελάττωση της CRP <50%. Για πληρέστερη αναφορά σημειώνεται ότι η CRP σε συνδυασμό με την ιντερλευκίνη-6 (IL-6), μια δυνητική αμυντική κυτταροκίνη του ξενιστού με ικανότητα πρόκλησης αντίδρασης οξείας φάσεως, έχει βρεθεί ότι ανεξαρτήτως συνδυάζονται με τους κινδύνους θνητότητας σε ασθενείς με ΠΚ⁹.

Υπάρχει ισχυρή σχέση μεταξύ θεραπευτικής επιτυχίας και κινδύνων της θνητότητας σε ασθενείς με ΠΚ, κυμαινόμενη από 2,4% έως 31% για την πρώιμη θεραπευτική αποτυχία (κλινική επιδείνωση εντός 72 ωρών της θεραπείας) και 3,9 – 11% για καθυστερημένη αποτυχία (κλινική επιδείνωση μεταξύ 72 και 96 ωρών μετά την έναρξη της θεραπείας)¹⁰, αναπτύξεως  shock που χρειάζεται επεμβατικό μηχανικό αερισμό, ή θάνατο. Έχει βρεθεί ότι οι δείκτες του ορού συμπεριλαμβανομένων της CRP, PCT,IL-6, υψηλή CURB-65 με ακτινολογική εικόνα πλευριτικού υγρού και/ή πολυλοβώδους προσβολής είναι προβλέψιμος παράγοντας θεραπευτικής αποτυχίας σε ασθενείς εισαχθέντες στο νοσοκομείο με ΠΚ¹¹. Η IL-6 και το πλευριτικό υγρό είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την πρώιμη θεραπευτική αποτυχία ενώ η CRP, PCT και η πολυλοβώδης προσβολή είναι προβλέψιμοι παράγοντες καθυστερημένης αποτυχίας¹¹.

Κατά τα τελευταία χρόνια έχουν τύχει ευρείας εφαρμογής στην κλινική πράξη σημαντικός αριθμός βιοδεικτών στους οποίους συμπεριλαμβάνονται η αδρενομεδουλλίνη, σύμπλεγμα θρομβίνης-αντιθρομβίνης, καλλιστατίνη, μέσου εύρους προκολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, C-τελική προκολπική βαζοπρεσσίνη, D-προϊόντα και Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο και έχουν σημαντικό ρόλο στην πρόβλεψη της μακράς διαρκείας θνητότητας στην ΠΚ. Επίσης, είναι κρίσιμοι στην διαπίστωση των ασθενών υψηλού κινδύνου που έχουν ανάγκη στενής παρακολουθήσεως μετά την έξοδο από το νοσοκομείο όσον αφορά την επίδραση επί της συχνότητας μακράς διαρκείας θνητότητας¹².

Ο ρόλος των βιοδεικτών στην πρόβλεψη της θνητότητας σε ασθενείς με ΠΚ εισαχθέντες στην μονάδα εντατικής θεραπείας έχει αξιολογηθεί σε διάφορες μελέτες¹³. Σε αυτές τις μελέτες αναλύθηκαν σειρές βιοδεικτών (καλλιστατίνη, αιμοπετάλια, D-προϊόντα, PCT, CRP) και βρέθηκε ότι όλοι αυτοί ανεξαρτήτως συνδυάζονται με την πρόβλεψη της θνητότητας στους ασθενείς με ΠΚ της μονάδας εντατικής θεραπείας. Περαιτέρω αναφέρεται ότι η οξεία αύξηση της συγκέντρωσης της PCT και CRP έχουν σημαντική προβλέψιμη σημασία όσον αφορά τη θνητότητα σε ασθενείς της μονάδας εντατικής θεραπείας κατά την διάρκεια της αρχικής φάσης της εισαγωγής¹³.

Η θρομβοπενία επιδρά επί της εκβάσεως των ασθενών εισαχθέντων στην μονάδα εντατικής θεραπείας για σοβαρά ΠΚ. Σε μια Γαλλική πολυκεντρική, παρατηρητική μελέτη οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε τρείς κατηγορίες επί τη βάσει του βαθμού της θρομβοπενίας και βρέθηκε σημαντική αύξηση της θνητότητας σε ασθενείς με ΠΚ στη μονάδα εντατικής θεραπείας με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων¹⁴. Ακόμη, σε ασθενείς με ΠΚ μη νοσηλευθέντες στην μονάδα εντατικής θεραπείας που είχαν μη φυσιολογικό αριθμό αιμοπεταλίων, είτε θρομβοπενία <100.000/L ή θρομβοκυττάρωση >400.000/L, αυτός συνοδεύεται με αυξημένη θνητότητα¹⁵.

Ειδικότερα για τον βιοδείκτη suPAR (soluble urokinase – type plasminogen activator receptor) η θετικότητα αυτού σχετίζεται με την ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος και είναι δείκτης βαρύτητας και επιθετικότητας της νόσου¹⁶. Ο suPAR έχει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα στην διαφορική διάγνωση. Τα υψηλά επίπεδα του suPAR σε συνδυασμό με την PCT και CRP μπορεί να προβλέψουν τη θνητότητα σε ασθενείς με πνευμονία που χρειάζονται εισαγωγή στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Η συγκέντρωση του suPAR βοηθά στην κατοχύρωση της προγνώσεως σε ασθενείς με πνευμονία¹⁶.

Συμπεράσματα

 Ο ρόλος των αναφερθέντων βιοδεικτών στην πρόβλεψη της βαρύτητας της ΠΚ και των κινδύνων θνητότητας είναι αξιοσύστατος αλλά οι υπάρχουσες μελέτες έχουν ορισμένους περιορισμούς. Υπάρχει ανάγκη για επιπλέον μελέτες με μεγάλο δείγμα ασθενών όπως έχει γίνει με τις PSI και CURB-65. Ο χρόνος της ανάλυσης των βιοδεικτών είναι κριτικής σημασίας επειδή στις διάφορες μελέτες ο χρόνος μέτρησης ήταν διαφορετικός, μπορεί δε να επηρεάσει σημαντικά τη βαρύτητα της ταξινομήσεως. Όπως είναι γνωστό, υπάρχουν πολλαπλοί παράγοντες οι οποίοι μπορεί να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις και τη βιοδιαθεσιμότητα αυτών των βιολογικών δεικτών συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, φαρμάκων (π.χ. αντιμικροβιακά, κορτικοστεροειδή), οξείας νεφρικής βλάβης και μικροοργανισμών προκαλούντων ΠΚ. Αυτοί οι βιοδείκτες με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα μπορεί να συμβάλλουν στην προγνωστική κλίμακα των κλινικών σημείων βαθμολόγησης βελτιώνοντας την προβλέψιμη αξία της θνητότητας σε ασθενείς με ΠΚ οι οποίοι χρειάζονται εισαγωγή στο νοσοκομείο ή τη μονάδα εντατικής θεραπείας. Αυτοί οι βιοδείκτες μπορεί επίσης να βελτιώσουν ή να κάνουν καλύτερη εκτίμηση της πρόγνωσης της προβλεπόμενης θνητότητας επί τη βάσει της φλεγμονώδους αντίδρασης σε έκαστον ασθενή. Η πρώιμη πρόβλεψη της θεραπευτικής αποτυχίας με τη χρήση των βιοδεικτών μόνο, ακόμη δε καλύτερα με την κλινική βαθμολόγηση και τις κυτταροκίνες, έχουν κριτικό ρόλο στη βελτίωση της επιβίωσης σε ασθενείς με ΠΚ. Για την επιβεβαίωση της αξίας των βιοδεικτών σε ασθενείς με ΠΚ είναι αναγκαίες περαιτέρω μελέτες.   

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Kolditz Μ, Braeken D, Ewing S, Rohde G. Severity assessment and the immediate and long-term prognosis in community-acquired pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2016; 37: 886-896.
2. Mandel LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2007; 44(Suppl 2): S27-S72.
3.  Kolditz M, Ewing S, Klapdor B, et al. CAPNETZ Study Group Community-acquired pneumonia as medical emergency: predictors of early deterioration. Thorax 2015; 70: 551-558.
4. Khan P, Owens MB, Restrepo M, et al. Tools for outcome prediction in patients with community-acquired pneumonia. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 12: 1-11.
5. Naylor S. Biomarkers: current perspectives and future prospects. Expert Rev Mol Diagn 2003; 3: 525-529.
6. Ewing S, Woodhead M, Torres A. Towards a sensible comprehension of severe community-acquired pneumonia. Respirology 2013; 18: 291-296.
7. Fernandez JF, Siliba O, Restrepo MI. Predicting ICU admission in community-acquired pneumonia: clinical scores and biomarkers. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5: 445-458.
8.  Chalmers JD, Singanayagam A, Hill AT. C-reactive protein is an independent predictor of severity in community-acquired pneumonia. Am J Med 2008; 121: 219-225.
9. Menendez R, Martinez R, Reyer S, et al. Biomarkers improve mortality prediction by prognostic scales in community-acquired pneumonia. Thorax 2009; 64: 587-591.
10. Menendez R, Torres A, Zalacain R, et al. Risk factors of treatment failure in patients with community-acquired pneumonia: Implications for disease outcome. Thorax 2004; 59: 960-965.
11. Martin-Loeches I, Valles X, Menendez R, et al. Predicting treatment failure in patients with community-acquired pneumonia.
12. Faverio P, Sibila O. New biomarkers in community-acquired pneumonia: Another step improving outcome prediction. Respirology 2017; 22: 416-417.
13. Viasus D, Del Rio-Pertuz G, Simonetti AF, et al. Biomarkers for predictin short-term mortality in community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. J Infect 2016; 72: 273-282.
14. Brogly N, Devos P, Bousekey N, et al. Impact of thrombocytopenia on outcome of patients admitted to ICU for severe community-acquired pneumonia. J Infect 2007; 55: 136-140.
15. Coehlo LM, Salluh J, Soares M, et al. Patterns of C-Reactive protein RATIO response in severe community-acquired pneumonia: A cohort study. Crit Care 2012; 16: R53.
16. Backes Y, van der Stuijs KF, Mackie DP, et al. Usefulness of suPAR as a biological marker in patients with systemic inflammation or infection: A systematic review. Intensive Care Med 2012; 38: 1418-1428.