Βαρεία Πνευμονία από τον Ιό της Γρίππης και Κορτικοστεροειδή

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Severe Influenza Pneumonia and Corticosteroids.

Η γρίππη είναι συστηματική και άκρως σημαντική νόσος για την οποία είχαν προταθεί αριθμός διαφόρων παρεμβάσεων για την αντιμετώπιση και ειδικότερα κατά την έναρξη της πανδημίας από τον ιό της γρίππης Η1Ν1, η οποία συνδυάστηκε με υψηλό αριθμό σοβαρών περιπτώσεων που χρειάστηκαν εισαγωγή στο νοσοκομείο και τη μονάδα εντατικής θεραπείας και είχε ως συνέπεια η θνητότητα στη μονάδα εντατικής θεραπείας να κυμανθεί από 14% έως 46%^1,2.

Η πνευμονία από τη γρίππη είναι λίαν σοβαρή κατάσταση και απαιτεί την άμεση και συστηματική αντιμετώπιση. Σήμερα είναι γνωστοί τρεις αντιγονικώς ευκρινείς υπότυποι Α, Β και C, οι οποίοι κυκλοφορούν μεταξύ των ανθρώπων παγκοσμίως³. Συνεπεία της πανδημίας από την Η1Ν1 λοίμωξη να σημειωθούν πλέον των 250.000 θανάτων⁴.

Η εποχική γρίππη είναι μια οξεία αναπνευστική νόσος η οποία εμφανίζεται κατά οξύ τρόπο με υψηλό πυρετό, ρίγος, συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα, μυαλγίες και γαστρεντερικά συμπτώματα. Η γρίππη σπανίως προκαλεί συμπτώματα από το κατώτερο αναπνευστικό σύστημα ή σοβαρή πνευμονική βλάβη. Κατά την πανδημία με τη Η1Ν1 οι μολυνθέντες ασθενείς παρουσιάστηκαν με πυρετό, βήχα και πονόλαιμο και στις πλέον σοβαρές περιπτώσεις αναπτύχθηκε ταχέως αμφοτερόπλευρη πνευμονία, σοβαρό σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατος⁵. Οι έγκυες γυναίκες και οι παχύσαρκοι ασθενείς ήταν περισσότερο ευαίσθητοι στη σοβαρή λοίμωξη. Αν και οι μοριακοί μηχανισμοί αυτών των ουσιαστικών συνυπάρξεων δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι, είναι γνωστό ότι τα λιποκύτταρα και μακροφάγα από παχύσαρκους ασθενείς απελευθερώνουν υψηλές ποσότητες ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και παράγοντα νεκρώσεως του όγκου-α (TNF-a) όταν συγκρίνονται με μη παχύσαρκους ασθενείς. Η υπερκυτταροκιναιμία και η προφλεγμονώδης κατάσταση σχετίζονται με τη βαρύτητα της νόσου στις γριππώδεις λοιμώξεις. Επιπλέον, οι προφλεγμονώδεις ιδιότητες της λεκτίνης και οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της λιποπεκτίνης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο της ανάπτυξης υποξαιμικής αναπνευστικής ανεπάρκειας⁶. Οι βιοδείκτες της ενδοθηλιακής βλάβης ανευρίσκονται αυξημένοι στους παχύσαρκους ασθενείς με υποξαιμική αναπνευστική ανεπάρκεια. Η πιθανότητα του συνδυασμού της προκλήσεως επιθηλιακής και ενδοθηλιακής βλάβης από τη γρίππη είναι επιβεβαιωμένη από τις παθολογοανατομικές αναφορές δειγμάτων πνεύμονος σε ασθενείς με Η1Ν1 λοίμωξη όπου βρέθηκε εκτεταμένη διάχυτη κυψελιδική βλάβη, ποικίλλοντες βαθμοί πνευμονικής αιμορραγίας (ένδειξη περιαγγειΐτιδας και μικροθρομβώσεως) και νεκρωτική βρογχιολίτις⁷.

Τα συστηματικά κορτικοστεροειδή έχουν προταθεί ως βάσιμη θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με πνευμονία από τον ιό της γρίππης. Σύμφωνα με τα παρατηρητηρικά δεδομένα, περίπου το ένα τρίτο των περιπτώσεων της πανδημίας του 2009 από την Η1Ν1 υπεβλήθησαν σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή⁸ τόσο ως πρωτοπαθής θεραπεία ή ως θεραπεία διασώσεως για ασθενείς με σοβαρό οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας⁹. Παρά ταύτα, μέχρι τώρα δεν έχουν κατοχυρωθεί το σταθερό κορτικοστεροειδές και δοσολογικό σχήμα και δεν είναι σαφής η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Στην πανδημική Η1Ν1 λοίμωξη η συχνή πνευμονική εκδήλωση συνίσταται σε ταχέως εξελικτική πνευμονία με αμφοτερόπλευρες πνευμονικές διηθήσεις στην ακτινογραφία του θώρακος και οξύ σύνδρομο αναπνευστικής ανεπάρκειας που μπορεί να συνδέονται προς ανώμαλη ανοσολογική απάντηση. Ο ρόλος των κορτικοστεροειδών ως παρεπόμενης θεραπείας στη γρίππη είναι πολύ ελκυστικός από θεραπευτικής προσεγγίσεως στην προσπάθεια για την τροποποίηση της υπερκυτταροκιναιμίας που συνδυάζεται με τη πλέον σοβαρή εκδήλωση¹⁰. Πάντως, το ισοζύγιο που πρέπει να παρατηρείται μεταξύ αυτού του φαινομένου και της πιθανότητας παρατεταμένης ιογενούς αναδιπλώσεως έχει ως αποτέλεσμα την πλέον άμεση κυτταροπαθητική επίδραση των κορτικοστεροειδών επί του μολυνθέντος πνεύμονος¹¹.

Στις διάφορες παρατηρητικές μελέτες, η χορήγηση κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με γρίππη βρέθηκε ότι συνοδευόταν με αυξημένη νοσοκομειακή θνητότητα, αλλά πρέπει να τονισθεί ότι οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν κορτικοστεροειδή ήταν πλέον σοβαρά πάσχοντες^11,12. Σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση¹³ συνιστάμενη από εννέα cohort μελέτες (αριθμός=1405) και ελεγχόμενες μελέτες (αριθμός=4700) βρέθηκε ότι σε ασθενείς με γριππώδη Η1Ν1 λοίμωξη υπήρξε αυξημένη θνητότητα με θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η κατά υπο-ομάδες και ευαίσθητη ανάλυση που ήταν συνεπής μεταξύ των, έδειξε ότι η θεραπεία με κορτικοστεροειδή συνοδευόταν με υψηλότερη θνητότητα. Πολύ περισσότερο όμως, τα κορτικοστεροειδή τείνουν να χρησιμοποιούνται στους κατά περίπτωση πάσχοντες ασθενείς. Σε ουδεμία των εν λόγω μελετών παρέχονται δεδομένα όσον αφορά τις παραμέτρους του μηχανικού αερισμού. Όπως είναι γνωστό, ο μηχανικός αερισμός είναι ο κανόνας της φροντίδας σε ασθενείς με οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας και η απουσία δεδομένων σχετικά με αυτή την εφαρμογή συνεπάγεται τη δημιουργία σημαντικών αμφιβολιών κατά πόσο η δόση είναι ο κύριος παράγοντας προκειμένου να καθοριστούν οι κλινικές εκβάσεις¹⁴. Ο χρόνος και η δόση της θεραπείας με κορτικοστεροειδή επίσης δεν ελέγχθηκε στη μελέτη και δεν υπεδείχθη κάποιο συναφές θεραπευτικό σχήμα. Πράγματι, στις διάφορες μελέτες αναφέρθηκαν διάφορα σχήματα χορήγησης, δόσης και διάρκειας θεραπείας με αποτέλεσμα την ύπαρξη υψηλών ετερογενών στρατηγικών καθιστώντας πλέον σύμπλοκη τη συστηματική ανάλυση. Τελικά, είναι λογικώς δυνατόν να εξαχθεί το συμπέρασμα από την διαθέσιμη ένδειξη ότι τα κορτικοστεροειδή αποτυγχάνουν να δείξουν την οποιαδήποτε κλινική επίδραση στη σοβαρή γριππώδη λοίμωξη και επιπρόσθετα, τα δεδομένα είναι ενισχυτικά της απόψεως της πιθανής βλάβης.

Στη βιβλιογραφία αναφέρονται περιπτώσεις όπου τα κορτικοστεροειδή ήταν ωφέλιμα, όπως στην οργάνωση της πνευμονίας, μετα-ιογενή φλεγμονώδη πνευμονίτιδα και Η1Ν1 πνευμονία στην έγκυο γυναίκα¹⁵.

Συμπέρασμα

Η πνευμονία από γρίππη σε πολύ μεγάλο αριθμό περιπτώσεων χρειάζεται εισαγωγή στο νοσοκομείο και στη μονάδα εντατικής θεραπείας και χαρακτηρίζεται από υψηλή θνητότητα. Η χορήγηση των κορτικοστεροειδών συστηματικά προτάθηκε ως έγκυρη θεραπευτική επιλογή αν και οι επιδόσεις τους είναι εις έτι συζητήσιμες. Ανομοιογένεια των δημοσιευθέντων δεδομένων σχετικά με το σχεδιασμό της μελέτης, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του μελετηθέντος πληθυσμού των ασθενών, η σοβαρότητα της νόσου, δοσολογία, τύπος και χρόνος χορηγήσεως των κορτικοστεροειδών αποτελούν σημαντικό περιορισμό όσον αφορά τη εξαγωγή ισχυρών συμπερασμάτων. Τελικά, δύναται να λεχθεί ότι τα κορτικοστεροειδή αποτυγχάνουν να δείξουν την ύπαρξη οιονδήποτε ωφέλιμων επιδράσεων στη θεραπεία των ασθενών με σοβαρή γριππώδη λοίμωξη. Η χορήγησή τους είναι πιθανόν να αυξήσει τη γενική θνητότητα όπως έδειξαν οι διάφορες μελέτες. Επιπλέον, βρέθηκε ότι μπορεί να συνοδεύονται με υψηλότερη συχνότητα της νοσοκομειακής πνευμονίας και μακρότερης διάρκειας του μηχανικού αερισμού και παραμονής στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Πάντως, η σύγχρονη χρήση των κορτικοστεροειδών στη σοβαρή γριππώδη πνευμονία θα πρέπει να περιορίζεται σε πολύ αυστηρά επιλεγείσες περιπτώσεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Dunning J, Openshaw P. Severe influenza: clinical features and treatment options. Curr Resp Med Rev 2012; 1: 208-217.
2. Ramsey CD, Kumar A. Influenza and endemic viral pneumonia. Crit Care Clin 2013; 29: 2069-1086.
3. Hilleman MR. Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control. Vaccines 2002; 20: 3068-3087.
4. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, et al. Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modeling study. Lancet Infect Dis 2012; 12: 687-695.
5. Hendrickson CM, Matthay MA. Viral pathogens and acute Lung injury: Investigations inspired by SARS epidemic and the 2009 H1N1 influenza pandemic. Sem Respir Crit Care 2013; 34: 475-486.
6. Konter J, Baez E, Summer RS, et al. Obesity ‘prinning; the lung for injury. Pulm Pharmacol Ther 2013; 26: 427-429.
7. Mauad T, Hajar LA, Callegari GD, et al. Lung pathology in fatal novel human influenza A (H1N1) infection. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 72-79.
8. Falagas ME, Vouloumanou EK, Baskouta E, et al. Treatment options for 2009 H1N1 influenza: evaluation of the published evidence. Int J Antimicrob Agent 2010; 35: 421-430.
9. Dominguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE, et al. Critical ill patients with 2009 influenza A (H1N1) in Mexico. JAMA 2009; 3002: 1880-1887.
10. Horha N, Otsuka T, Haranaga S, et al. Adjunctive systemic corticosteroids for hospitalized community-acquired pneumonia: Systematic review and meta-analysis 2015 update. Sci Rep 2015; 5: 14061.
11. Ison M. Adjuvant immunosuppression in the management of severe influenza: friend ot foe?
12. Diaz M, Martin-Loeches I, Canadell L, et al. Corticosteroids therapy in patients with primary viral pneumonia due to pandemic (h1N1) 2009 influenza. J Infect 2012; 64: 311-318.
13. Zhang Y, Sun W, Svendsen ER, et al. Do corticosteroids reduce the mortality of influenza A (H1N1) infection? A meta-analysis. Crit Care 2015; 19: 46.
14. Mattay MA, Liu KD. Con: Corticosteroids are not indicated for treatment of acute Lung injury fron H1N1 viral pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1127-1128.
15. Han K, Ma H,An X, et al. Early use of corticosteroids was a risk factor for critical disease and death from H1N1 infection. Clin Infect Dis 2011; 53: 326-333.