Εισαγωγή
Οι θαλασσαιμίες αποτελούν μία ετερογενή ομάδα κληρονομικών αναιμιών (αυτοσωματικών- υπολειπόμενων) που χαρακτηρίζονται από ποσοτική διαταραχή στη σύνθεση μίας ή περισσοτέρων αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης. Οι κλινικές εκδηλώσεις των θαλασσαιμιών οφείλονται σε δύο διαταραχές: στην ανεπαρκή παραγωγή Hb και στην ανισόρροπη παραγωγή των αλυσίδων της Hb με συνέπεια κατακρήμνιση των πλεοναζουσών αλυσίδων που οδηγεί σε καταστροφή της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης.
Ένα Παλαιό Νόσημα της Σύγχρονης Εποχής
Ως νόσημα η β-θαλασσαιμία θεωρείται πως υπήρχε στη λεκάνη της Μεσογείου από την αρχαιότητα όπου σκελετοί με σοβαρή «υπερόστωση του μετωπιαίου οστού» βρέθηκαν σε αρχαιολογικές ανασκαφές σε αρκετούς τάφους σε όλη τη Σικελία και τη Σαρδηνία εικόνα που σύμφωνα με τους ανθρωπολόγους υποδηλώνει υπερπλασία του οστού που μπορεί να οφείλεται σε θαλασσαιμία. Η πρώτη επίσημη περιγραφή της θαλασσαιμίας έγινε από τον Thomas Cooley στο Ντιτρόιτ των ΗΠΑ, ο οποίος περιέγραψε «μια σειρά περιστατικών σπληνομεγαλίας σε παιδιά με διαταραχές των οστών και αναιμία» το 1925. Το 1936 ο Έλληνας αιματολόγος Πέτρος Καμινόπετρος δημοσίευσε πρώτος τον κληρονομικό χαρακτήρα του νοσήματος με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο.
Μέχρι τις αρχές της 10ετιας του 1970 η θαλασσαιμία αποτελούσε ένα δυνητικά θανατηφόρο νόσημα με μέση επιβίωση τα 20 έτη μόνο για το 10- 15% των ασθενών. Η εισαγωγή των μεταγγίσεων από την 10ετία του 1950 ως θεραπευτική αντιμετώπιση της αναιμίας που αποτελεί το προεξάρχον σύμπτωμα δεν έδωσε λύση, αντίθετα ανέδειξε το πρόβλημα της υπερφόρτωσης με σίδηρο σε καρδιά και ήπαρ αναδεικνύοντάς την πολυσυστηματικότητα του νοσήματος. Η προσθήκη των ενδοφλέβιων αρχικά(με υποδόρια αντλία στην συνέχεια )εγχύσεων δεσφερριοξαμίνης στη δεκαετία του 1970 αποτέλεσε και αποτελεί μέχρι και σήμερα την χρυσή τομή στην αντιμετώπιση των πολυμεταγγιζόμενων ασθενών με θαλασσαιμία. Η ανάπτυξη από του στόματος χηλικών παραγόντων στις αρχές του 2000 συνέβαλλε σημαντικά στην βελτίωση της συμμόρφωσης στη θεραπεία στην αυξημένη επιβίωση. Στο ενδιάμεσο οι προσπάθειες αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών από τους Luccarelli και Gluckman από την 10ετία του 1980 και μέχρι σήμερα αποτέλεσε για ασθενείς που είχαν συμβατό δότη την μοναδική ριζική θεραπεία εκλογής.
Η Θαλασσαιμία Σήμερα
Η επιστήμη της γενετικής διαδραμάτισε και εξακολουθεί να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην διάγνωση και στην πρόγνωση της β-θαλασσαιμίας. Σήμερα γνωρίζουμε πως υπάρχουν περισσότερες από 150 μεταλλάξεις στα γονίδια της β-σφαιρίνης, που προκαλούν είτε μειωμένη σύνθεση της β-σφαιρίνης (β+ μεσογειακή αναιμία), είτε πλήρη απουσία των αλυσίδων β-σφαιρίνης (β0 μεσογειακή αναιμία),είτε συνδυασμοί αυτών, που αντιστοιχούν σε άλλης άλλοτε κλινικής βαρύτητας εκδηλώσεις. Παράλληλα, η συμβουλευτική γενετική στους φορείς θαλασσαιμίας και η προγεννητική διάγνωση με μοριακές τεχνικές ή ο προεμφυτευτικός γενετικός έλεγχος αποτελούν σημαντικές εργαστηριακές εξετάσεις στα νέα ζευγάρια που δεν θέλουν να διακινδυνεύσουν την γέννηση ενός παιδιού που θα νοσεί ή στην διακοπή μιας κύησης .Οι κλινικές εκδηλώσεις της β-θαλασσαιμίας οφείλονται κατά 90% στην μη αποδοτική ερυθροποιήση και 10% στην χρόνια αιμόλυση.
Οι ασθενείς με β-θαλασαιμία εμφανίζουν αναιμία από την βρεφική ηλικία που εκδηλώνεται με ωχρότητα, ίκτερο, διαταραχές ανάπτυξης , και αν δεν διαγνωστεί εγκαίρως με ηπατοσπληνομεγαλία, οστικές διαταραχές λόγω υπερπλασίας του μυελού των οστών. Με την έναρξη των μεταγγίσεων η αναιμία διορθώνεται όμως οι ασθενείς εμφανίζουν δευτεροπαθείς διαταραχές απότοκες της υπερφόρτωσης με σίδηρο(δευτεροπαθής αιμοχρωμάτωση) με επίπτωση στην καρδιά(μυοκαρδιοπάθεια), το ήπαρ (ηπατοπάθεια) και τους ενδοκρινείς αδένες(υπογοναδισμός, οστεοπόρωση), ενώ σε νεκροτομικό υλικό έχει αποδειχθεί ότι δεν υπάρχει όργανο που να μην επηρεάζεται από την υπερφόρτωση με σίδηρο. Έτσι, δίκαια σήμερα μιλάμε όχι για ένα αιματολογικό νόσημα αλλά για ένα πολυσυστηματικό νόσημα του οποίου η αντιμετώπιση χρειάζεται πολλαπλές ειδικότητες της ιατρικής.
Τι Νεότερο Υπάρχει ?
Η θεραπευτική αντιμετώπιση της β-θαλασσαιμίας κινείται σε τρείς άξονες: στην ορθή μεταγγισιοθεραπεία , στην αντιμετώπιση της δευτεροπαθούς αιμοχρωμάτωσης και των πολυσυστηματικών επιπλοκών που είναι απότοκες αυτής.
- Βελτίωση των Μεταγγίσεων
Οι μεταγγίσεις αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Τις τελευταίες δεκαετίες έχουν γίνει σημαντικά βήματα για την ορθή μετάγγιση των ασθενών με β-θαλασσαιμία με την μοριακή τυποποίηση ερυθροκυτταρικών αντιγόνων ώστε να προλαμβάνεται η ανάπτυξη αντιγόνων που θα μπορούσαν να προκαλέσουν αλλοανοσοποίηση, ενώ η διαρκώς βελτιούμενη αιμοεπαγρύπνηση έχει ως αποτέλεσμα την ασφαλή μετάγγιση και την σχεδόν εξάλειψη λοιμωδών νοσημάτων που μεταδίδονται από το αίμα.
- Νέος Παράγοντας Ωρίμανσης Ερυθρών
Από το 2020 ένας νέος παράγοντας ωρίμανσης ερυθρών (erythroid maturation agent – EMA)προστέθηκε στην φαρέτρα των θεραπευτικών όπλων για την αντιμετώπιση της β-θαλασσαιμίας. Η δράση του έγκειται στην αναστολή του σηματοδοτικού μονοπατιού Smad2/3, το οποίο επιβραδύνει την ωρίμανση των ερυθροκυττάρων και είναι υπερδραστήριο σε ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία με αποτέλεσμα να αυξάνει την παραγωγή των ερυθροκυττάρων και επιτρέπει την ωρίμανση τους σε μεταγενέστερα στάδια. Το luspatercept, μειώνει τουλάχιστον κατά 33% τον αριθμό των μεταγγίσεων αίματος που χρειάζονταν σε διάστημα 3 μηνών όπως φάνηκε στις κλινικές μελέτες ενώ με την πάροδο του χρόνου, η μείωση σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών ξεπέρασε ακόμη και το 50%. Χορηγείται υποδορίως ανα 21 ημέρες και η μέχρι τώρα αποτελεσματικότητα του φαίνεται
Το όφελος από την χρήση του είναι πολλαπλό : εκτός από την μείωση σε ανάγκες αίματος ανα 15ημερο και την αύξηση του μεσοδιαστήματος των μεταγγίσεων, μειώνεται το φορτίο προσλαμβανόμενου σιδήρου με συνέπεια λιγότερη υπερφόρτωση των οργάνων, ενώ βελτιώνεται η ποιότητα ζωής των ασθενών με λιγότερες επισκέψεις στο νοσοκομείο.
- Αποσιδήρωση
Σήμερα υπάρχουν τρείς διαφορετικοί χηλικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται για την απομάκρυνση του σιδήρου από τις μεταγγίσεις και την αιμόλυση και να προστατεύσουν τα όργανα από την εναπόθεση του. Ο πρώτος χηλικός παράγοντας η δεσφερριοξαμίνη αποτέλεσε την σωτηρία για πολλούς θαλασσαιμικούς ασθενείς. Ωστόσο η καθημερινή παρεντερική χορήγησή του έχει ως αποτέλεσμα συχνά τη μη καλή συμμόρφωση στη θεραπεία. Δυο νεότεροι χηλικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα η δεφεριπρόνη και η δεφερασιρόξη ήρθαν στις αρχές της χιλιετίας να απαλλάξουν εν μέρει τους ασθενείς από την καθημερινή διαδικασία της παρεντερικής χορήγησης της δεσφεριοξαμίνης. Γρήγορα, ο συνδυασμός δεσφεριοξαμίνης και δεφεριπρόνης αναδείχτηκε ένας ικανοποιητικός συνδυασμός αποσιδήρωσης με πολύ καλά αποτελέσματα από τα κύρια όργανα -στόχους ήπαρ και καρδιά. Κλινικές παρατηρήσεις μας έχουν δώσει την πληροφορία για την συνδυαστική χρήση όλων των χηλικών παραγόντων μεταξύ τους εξατομικευμένα αναλόγως της βαρύτητας της αιμοχρωμάτωσης και σήμερα γίνονται συνδυασμοί που δίνουν την δυνατότητα στους ασθενείς να έχουν το βέλτιστο αποτέλεσμα.
Παράλληλα, η Μαγνητική τομογραφία που χρησιμοποιείται για τον ποσοτικό προσδιορισμό του φορτίου σιδήρου στο ήπαρ και το μυοκάρδιο μετά από καταστολή του λίπους με συνεχώς βελτιούμενες τεχνικές ρεξαλομετρίας Τ2, T2 SPIR, Τ2* παρουσιάζει πολλαπλά πλεονεκτήματα: είναι απλή, ακριβής και με πολύ καλή επαναληψιμότητα και μας δίνει ακριβείς πληροφορίες για την συμμόρφωση και την ανταπόκριση των ασθενών στην αποσιδήρωση.
- Αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων
Βασική προϋπόθεση μεταμόσχευσης είναι η καλή γενική κατάσταση του ασθενούς και η ύπαρξη ιστοσυμβατού συγγενή ή μη δότη. Οι εναλλακτικές επιλογές με την χρήση μη συγγενών και απλοταυτόσημων συγγενών δοτών παραμένουν περιορισμένες λόγω του υψηλού ποσοστού θνησιμότητας που σχετίζεται με την μεταμόσχευση, της νόσου του μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD, graft-versus-host-disease) και της απόρριψης του μοσχεύματος.
- Μελλοντικές θεραπείες- γονιδιακή θεραπεία
Το σύστημα CRISPR/Cas9 αποτελεί την πλέον ανερχόμενη μέθοδο γονιδιωματικής επεξεργασίας με την χρήση φορέων ιικού ή μη τύπου φαίνεται πως θα αποτελέσει μελλοντικά την οριστική λύση των ασθενών που γεννιούνται με β-θαλασσαιμία.
Η παρακολούθηση και η αντιμετώπιση των δευτεροπαθών επιπλοκών (καρδιολογικών ,ηπατολογικών, ενδοκρινολογικών, νευρολογικών,νεφρολογικών κλπ) αλλά και η έγκαιρη παρέμβαση για την αποφυγή τους, αποτελεί βασική προτεραιότητα των ιατρών που ασχολούνται με ασθενείς με β-θαλασσαιμία. Είναι αναγκαία η παρακολούθηση των ασθενών από πολυεπιστημονικές ομάδες που απαρτίζονται από ιατρούς ειδικοτήτων με γνώση των επιπλοκών του βασικού νοσήματος και των αναγκαίων θεραπευτικών παρεμβάσεων, που ο ασθενής θα μπορεί να έχει άμεση πρόσβαση αλλά και συνέχεια στην παρακολούθηση του.
Η θαλασσαιμία σήμερα αποτελεί ίσως το μοναδικό νόσημα χάρη στις θεραπευτικές παρεμβάσεις και την εξειδικευμένη ιατρική παρακολούθηση έχει κυριολεκτικά κερδίσει περισσότερα από 50 έτη επιβίωσης σε λιγότερο από 30 χρόνια. Οι ασθενείς με β-θαλασσαιμία επιβιώνουν πέραν των 65 ετών με διαρκώς βελτιούμενη ποιότητα ζωής, και δεν διαφοροποιούνται σε τίποτα από τον γενικό πληθυσμό.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Loukopoulos, Dimitris. “Milestones in the history of thalassemia and sickle cell disease.” Thalassemia Reports 4.3 (2014): 29-32.
- Motta, Irene, et al. “Beta thalassemia: new therapeutic options beyond transfusion and iron chelation.” Drugs 80.11 (2020): 1053-1063.
- Taher, Ali T., et al. “Improving outcomes and quality of life for patients with transfusion-dependent β-thalassemia: recommendations for best clinical practice and the use of novel treatment strategies.” Expert review of hematology 14.10 (2021): 897-909.
- Cappellini, Maria Domenica, and Ali T. Taher. “The use of luspatercept for thalassemia in adults.” Blood advances 5.1 (2021): 326-333.
- Musallam, Khaled M., et al. “2021 update on clinical trials in β‐thalassemia.” American Journal of Hematology 96.11 (2021): 1518-1531.
- Pinto, Valeria Maria, and Gian Luca Forni. “Management of iron overload in beta-thalassemia patients: Clinical practice update based on case series.” International Journal of Molecular Sciences 21.22 (2020): 8771.
- Crisponi, Guido, Valeria M. Nurchi, and Joanna I. Lachowicz. “Iron chelation for iron overload in thalassemia.” Met Ions Life Sci 19.9 (2019): 9783110527872-009.
- Motta, Irene, et al. “Beta thalassemia: new therapeutic options beyond transfusion and iron chelation.” Drugs 80.11 (2020): 1053-1063.
- Sharma, Akshay, Vanitha A. Jagannath, and Latika Puri. “Hematopoietic stem cell transplantation for people with β‐thalassaemia.” Cochrane Database of Systematic Reviews 4 (2021).
- Oikonomopoulou, Christina, and Evgenios Goussetis. “HSCT remains the only cure for patients with transfusion-dependent thalassemia until gene therapy strategies are proven to be safe.” Bone Marrow Transplantation 56.12 (2021): 2882-2888.
- Li, Lingli, et al. “Genetic correction of concurrent α-and β-thalassemia patient-derived pluripotent stem cells by the CRISPR-Cas9 technology.” Stem Cell Research & Therapy 13.1 (2022): 1-12.
CMJ 2022; 2: 118-120
