Τριπλή Θεραπεία στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια

Θεόδωρος I. Βασιλακόπουλος, Δημήτριος Τουμπανάκης

Περίληψη
Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) αποτελεί μία συχνή νόσο του αναπνευστικού με σημαντική νοσηρότητα και επίδραση στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Παρουσιάζει επίσης σημαντική θνησιμότητα, η οποία σχετίζεται με την παρουσία παροξύνσεων της νόσου. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια έχει πραγματοποιηθεί μία αξιόλογη πρόοδος στην θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με ΧΑΠ, η οποία έχει βελτιώσει την φυσική πορεία της νόσου. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να περιγράψει τα νεότερα δεδομένα σχετικά με την τριπλή θεραπεία στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια με έμφαση στην αναπνευστική λειτουργία, την συχνότητα των παροξύνσεων και την επιβίωση των ασθενών.

Abstract
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common respiratory disease with significant morbidity and negative effect on quality of life. COPD is also a common cause of death worldwide, associated with the presence of disease exacerbations. However, over the last years, important steps in the therapeutic management of COPD patients have been made, that have improved the natural course of the disease. The aim of this review is to describe recent findings regarding the role of triple therapy in COPD, with emphasis in lung function, exacerbation rate and survival.

Με τον όρο τριπλή θεραπεία, εννοούμε την αντιμετώπιση της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (Χ.Α.Π.) με τον συνδυασμό εισπνεόμενου κορτικοειδούς (ICS) και διπλής βρογχοδιαστολής, με μακράς δράσης εισπνεόμενο β2-διεγέρτη (LABA) και αντιχολινεργικό (LAMA). Συμφωνα με την πιο πρόσφατη (2021) έκδοση των συστάσεων της Global Initiative for COPD (GOLD), η αναβάθμιση της θεραπείας σε τριπλή αγωγή έχει ένδειξη σε ασθενείς, οι οποίοι εξακολουθούν να εμφανίζουν παροξύνσεις ή συμπτώματα παρά την αρχική θεραπεία με LABA/LAMA ή LABA/ICS (1). Στην περίπτωση της αναβάθμισης από την διπλή βρογχοδιαστολή, φαίνεται ότι η παρουσία ≥ 100 ηωσινοφίλων / μL στο αίμα μπορεί να προβλέψει μία προστατευτική επίδραση της προσθήκης ICS. Σημαντική είναι η συχνή επανεκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της συμμόρφωσης των ασθενών στην χορηγούμενη θεραπεία, ειδικά όσον αφορά στα συμπτώματα, την αναπνευστική λειτουργία και την παρουσία παροξύνσεων.

Ο ρόλος της τριπλής θεραπείας στην αναπνευστική λειτουργία, την συχνότητα των παροξύνσεων και την θνητότητα έχει αναδειχθεί τα τελευταία χρόνια με σημαντικές κλινικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή ιατρικά περιοδικά. Στην μελέτη IMPACT συμπεριελήφθησαν 10.355 συμπτωματικοί ασθενείς με ΧΑΠ και αυξημένο κίνδυνο παροξύνσεων (FEV1<50% pred και τουλάχιστον μίας μέτριας ή σοβαρής παρόξυνσης το προηγούμενο έτος ή FEV1 μεταξύ 50-80% pred και ιστορικό τουλάχιστον δύο μέτριων παροξύνσεων ή μίας σοβαρής). Η σύγκριση συμπεριελάμβανε την τριπλή θεραπεία φουροϊκής φλουτικαζόνης / βιλαντερόλης / ουμεκλιδινίου σε μία συσκευή, έναντι της συνδυαστικής θεραπείας με φουροϊκή φλουτικαζόνη/βιλαντερόλη ή ουμεκλιδινίου / βιλαντερόλης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο τριπλός συνδυασμός μειώνει την συχνότητα των μέτριων/ σοβαρών παροξύνσεων σε σχέση με είτε τα LABA/LAMA (25%), είτε τα LABA/ICS (15%) και βελτιώνει την αναπνευστική λειτουργία. Επιπλέον, οι ασθενείς που έλαβαν την τριπλή θεραπεία είχαν μείωση της θνητότητας, από οποιαδήποτε αιτία, έναντι της διπλής θεραπείας με ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη (42% διαφορά, p=0.01) Οι ομάδες ασθενών που έλαβαν εισπνεόμενο κορτικοειδές παρουσίασαν ελαφρά αυξημένη επίπτωση πνευμονίας, ωστόσο η βελτίωση της συχνότητας των παροξύνσεων υπερτερεί σαφώς αριθμητικά.2

Σε συμφωνία με τα παραπάνω δεδομένα, δημοσιεύθηκε επίσης στο N Eng J Med η μελέτη ΕΤΗΟS, η οποία συμπεριέλαβε 8509 συμπτωματικούς ασθενείς με ΧΑΠ και FEV1 μεταξύ 25 με 65 % pred και ιστορικό μίας τουλάχιστον μέτριας ή σοβαρής παρόξυνσης το τελευταίο έτος ή δύο μέτριων παροξύνσεων ή τουλάχιστον μίας σοβαρής αν ο FEV1 ήταν 50% pred. H μελέτη συνέκρινε την τριπλή θεραπεία με βουδεσονίδη (160 μg ή 320 μg) / φορμοτερόλη και γλυκοπυρρόνιο έναντι των συνδυαστικών θεραπειών με γλυκοπυρρόνιο / φορμοτερόλη ή φορμοτερόλης / 320 μg βουδεσονίδης.

Τα αποτελέσματα της μελέτης ανέδειξαν ότι η τριπλή θεραπεία (με δόση 320 μg βουδεσονίδης) μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 46% σε σχέση με την συνδυαστική θεραπεία με γλυκοπυρρόνιο/φορμοτερόλη, ενώ επίσης η τριπλή θεραπεία (και με τις 2 δόσεις ICS) μείωσε τις μέτριες και σοβαρές παροξύνσεις.3 Στην μελέτη TRILOGY (1368 ασθενείς, διάρκειας 1 έτους), ο τριπλός συνδυασμός μπεκλομεθαζόνης / φορμοτερόλης / γλυκοπυρρονίου βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) και μείωσε τις παροξύνσεις σε συμπτωματικούς ασθενείς με ΧΑΠ με FEV1<50% pred και τουλάχιστον μία μέτρια ή σοβαρή παρόξυνση τον τελευταίο χρόνο, σε σχέση με τον συνδυασμό μπεκλομεθαζόνης / φορμοτερόλης.4 Στην μελέτη TRIBUTE, επίσης πολυκεντρική, τυχαιο ποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, συμπεριελήφθησαν συμπτωματικοί ασθενείς με ΧΑΠ, με FEV1<50% του προβλεπομένου μετά βρογχοδιαστολής και ιστορικό τουλάχιστον μίας μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης το τελευταίο έτος. Στην TRIBUTE συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα του τριπλού συνδυασμού μικροσω ματιδιακής μπεκλομεθαζόνης / φορμοτερόλης / γλυκοπυρρονίου με μονή συσκευή, έναντι του διπλού συνδυασμού ινδακατερόλης / γλυκοπυρρονίου (LABA/LAMA). Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι ο τριπλός συνδυασμός υπερείχε του διπλού συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου στην μείωση των παροξύνσεων (11%) και βελτίωνε την αναπνευστική λειτουργία, χωρίς να αυξηθεί η συχνότητα πνευμονίας.5 Τέλος αξίζει να αναφερθούν τα αποτελέσματα μίας συγκεντρωτικής ανάλυσης των μελετών TRILOGY4, TRIBUTE5 και TRINITY6, η οποία δημοσιεύθηκε στο Eur Resp J το 2018. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης έδειξαν ότι ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια που ελάμβαναν μικροσωματιδιακή μπεκλομεθαζόνη (είτε στα πλαίσια τριπλής θεραπείας με φορμοτερόλη και τιοτρόπιο ή γλυκοπυρρόνιο είτε ως συνδυαστική με φορμοτερόλη) παρουσίασαν τάση για μειωμένη θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία (hazard ratio 0.71), η οποία όμως δεν έφτασε το επίπεδο της στατιστικής σημαντικότητας (p=0.066).7 Ένα ζήτημα που έχει αναδειχθεί τα τελευταία χρόνια, είναι το ερώτημα για μείωση της αγωγής (de-escalation) σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη τριπλή θεραπεία, με διακοπή των ICS, κυρίως όταν υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες ή μη βελτίωση του ασθενούς. Oι μελέτες έχουν δείξει αντικρουόμενα αποτελέσματα που σχετίζονται με τον τρόπο διακοπής, την διάρκεια θεραπείας με ICS, την εναλλακτική θεραπεία (χρήση βρογχοδιασταλτικών) και τα χαρακτηριστικά των ασθενών. Στην μελέτη WISDOM (2485 ασθενείς 1 έτος), η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ(FEV1<50% προβλεπομένου) και ιστορικό τουλάχιστον μίας παρόξυνσης το προηγούμενο έτος, η σταδιακή διακοπή των ICS από την τριπλή αγωγή δεν οδήγησε σε αύξηση των παροξύνσεων, αλλά σχετίστηκε με μειωμένη πνευμονική λειτουργία.8. Το 2018, δημοσιεύθηκε η μελέτη SUNSET (527 ασθενείς, 6 μήνες) η οποία έδειξε ότι σε ασθενείς με ΧΑΠ χωρίς ιστορικό συχνών παροξύνσεων που ελάμβαναν τριπλή θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες, η απότομη διακοπή των ICS σχετίστηκε με μικρή μείωση της πνευμονικής λειτουργίας, αλλά δεν επηρέασε την συχνότητα των παροξύνσεων.9 Ωστόσο, σε υποανάλυση και των δύο μελετών σε ασθενείς που είχαν αυξημένα ηωσινόφιλα/μl στο περιφερικό αίμα, η διακοπή των ICS αύξησε τον κίνδυνο παροξύνσεων. Σύμφωνα με τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας, για ασθενείς με ΧΑΠ χωρίς ιστορικό συχνών παροξύνσεων μπορεί να σκεφτούμε την διακοπή των ICS (conditional recommendation), αλλά όχι αν τα ηωσινόφιλα στο αίμα είναι ≥300 /μL (ισχυρή σύσταση).10 Συμπερασματικά, υπάρχουν σημαντικά δεδομένα για τον ρόλο της τριπλής θεραπείας στην ΧΑΠ, στην μείωση των παροξύνσεων, στην βελτίωση των συμπτωμάτων και της αναπνευστικής λειτουργίας, ενώ ιδιαίτερη σημασία έχει η θετική επίδραση στην επιβίωση των ασθενών με ΧΑΠ.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, GOLD, 2021. Available from: https://goldcopd.org.
2. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. NEJM 2018; 378: 1671-1680.
3. Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, et al. Triple Inhaled Therapy at Two Glucocorticoid Doses in Moderate-to-Very-Severe COPD. NEJM 2020; 383: 35-48.
4. Singh D, Papi A, Corradi M et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016; 388: 963-973.
5. Papi, A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet, 2018; 391: 1076-1084.
6. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 1919-1929.
7. Vestbo J, Fabbri L, Papi A, et al. Inhaled corticosteroid containing combinations and mortality in COPD. ERJ 2018; 52: 1801230.
8. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD. NEJM 2014; 371: 1285-1294.
9. Chapman KR, Hurst JR, Frent SM, et al. Long-Term Triple Therapy De-escalation to Indacaterol/Glycopyrronium in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (SUNSET): A Randomized, Double-Blind, Triple-Dummy Clinical Trial. AJRCCM 2018; 198: 329-339.
10. Chalmers JD, Laska IF, Franssen FME, et al. Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a European Respiratory Society guideline. ERJ 2020; 55: 2000351.