Τριπλή Θεραπεία σε Συμπτωματικούς Ασθενείς με Μέτρια/Σοβαρή Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) με τον Μικροσωματιδιακό Συνδυασμό Σταθερής Δόσης Μπεκλομεθαζόνης, Φορμοτερόλης και Γλυκοπυρρονίου

Γεώργιος Χειλάς

Η ΧΑΠ είναι η 3^η αιτία θανάτου από το 2012 σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και ευθύνεται κάθε χρόνο για περισσότερους από τρία εκατομμύρια θανάτους στον πλανήτη μας (5,6% των θανάτων παγκοσμίως). Ο αριθμός των θανάτων από τη ΧΑΠ αναμένεται να αυξηθεί δραματικά τις επόμενες δεκαετίες και θα οδηγήσει 1 δισεκατομμύριο ανθρώπους να νοσήσουν και περίπου σε 7 εκατομμύρια θανάτους ετησίως. Περισσότεροι από τους μισούς πάσχοντες από ΧΑΠ δεν το γνωρίζουν (η νόσος υποδιαγιγνώσκεται). Εκτιμάται ότι η ΧΑΠ ευθύνεται παγκοσμίως για περισσότερα από 29 εκατομμύρια χρόνια ζωής σε συνθήκες αναπηρίας. Το συνολικό κόστος σε φάρμακα, νοσηλείες και για την όλη αντιμετώπιση της νόσου είναι τεράστιο. Η «συμβολή» της ΧΑΠ στις δαπάνες υγείας για τα αναπνευστικά νοσήματα στην Ευρώπη ανέρχεται στο 56% και το ετήσιο κόστος αγγίζει τα 39 δις ευρώ.

Η ΧΑΠ είναι μία συχνή νόσος που μπορεί να προληφθεί και να αντιμετωπιστεί και χαρακτηρίζεται από επίμονα συμπτώματα και επίμονο περιορισμό της ροής του αέρα και οφείλονται σε ανωμαλίες των αεραγωγών ή/και των κυψελίδων που συνήθως προκαλούνται από σημαντική έκθεση σε βλαπτικά σωματίδια ή αέρια (κυρίως κάπνισμα).

Μια ιδιαίτερα δυσμενής παράμετρος της νόσου είναι οι παροξύνσεις, δηλαδή οι παροδικές ή θανατηφόρες καταστάσεις επιδείνωσης της νόσου που σε ένα ποσοστό στις πιο προχωρημένες καταστάσεις οδηγούν σε εισαγωγή στο Νοσοκομείο. Οι πιο βαριές δε περιπτώσεις νοσηλεύονται στις μονάδες εντατικής θεραπείας. Σύμφωνα με το πρόγραμμα καταγραφής των παροξύνσεων της ΧΑΠ της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERSCOPD Αudit Project) το 30% των ασθενών που νοσηλεύονται με παρόξυνση ΧΑΠ, επανεισάγονται εντός τριμήνου ενώ το 7% που θα νοσηλευτεί με παρόξυνση θα πεθάνει εντός 90 ημερών από την εισαγωγή του. Οι παροξύνσεις, εκτός των αυξημένων αναγκών σε νοσηλευτική φροντίδα, αναγνωρίζονται σαν ο πιο κοστοβόρος παράγοντας της νόσου καθώς αντιπροσωπεύουν το 45% του συνολικού κόστους της νόσου. Η ΧΑΠ θεωρείται σήμερα θεραπεύσιμη με τη χρήση θεραπευτικών μεθόδων που βελτιώνουν την αναπνευστική λειτουργία και επιβραδύνουν ή ανακόπτουν την εξέλιξη της νόσου. Σήμερα, η φαρμακευτική (εισπνεόμενα φάρμακα, φάρμακα διακοπής καπνίσματος, αντιγριπικό και αντιπνευμονιοκοκκικό εμβόλιο) αλλά και η μη φαρμακευτική θεραπεία της ΧΑΠ (πνευμονική αποκατάσταση δηλαδή πρόγραμμα εκπαίδευσης ασθενών, φυσικοθεραπεία, άσκηση, διατροφική παρέμβαση και ψυχολογική υποστήριξη, η οξυγονοθεραπεία, ο μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός και η χειρουργική αντιμετώπιση) έχουν παρουσιάσει μέσα από πρόσφατες μεγάλες πολυεθνικές κλινικές μελέτες χιλιάδων ασθενών σπουδαία αποτελέσματα όσον αφορά την ανακούφιση από τα συμπτώματα, την αύξηση της ικανότητας των ασθενών για σωματική δραστηριότητα, την επιβράδυνση της επιδείνωσης της αναπνευστικής λειτουργίας, τη βελτίωση της ψυχικής κατάστασής τους, την αποφυγή των λοιμώξεων-παροξύνσεων-νοσηλειών, τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και την ελάττωση της θνησιμότητας.

Ωστόσο, η φαρμακευτική θεραπεία έχει τον πιο κεντρικό και ουσιαστικό ρόλο στη θεραπεία της ΧΑΠ. Ο σκοπός της φαρμακευτικής θεραπείας είναι η μείωση των συμπτωμάτων, της συχνότητας και της βαρύτητας των παροξύνσεων και η βελτίωση της γενικής κατάστασης υγείας και της αντοχής στην άσκηση.

Τα βρογχοδιασταλτικά φάρμακα [β2 διεγέρτες μακράς διάρκειας δράσης (LABAs)  και ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων ή αντιχολινεργικά (LAMAs)] αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας. Tα βρογχοδιασταλτικά φάρμακα LABA, LAMA:  βελτιώνουν τον FEV₁, τη δύσπνοια, την ποιότητα ζωής και μειώνουν τις παροξύνσεις. Τα αντιχολινεργικά φάρμακα έχουν μεγαλύτερη επίδραση στη μείωση των παροξύνσεων σε σχέση με τους LABAs. Ο συνδυασμός βρογχοδιασταλτικών διαφορετικής φαρμακολογικής τάξης βελτιώνει την αποτελεσματικότητά τους και μειώνει την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών σε σχέση με την αύξηση της δόσης ενός μόνο βρογχοδιασταλτικού. Οι συνδυασμοί LAMA/LABA (μέγιστη βρογχοδιαστολή) είναι αποτελεσματικότεροι στη βελτίωση του FEV₁ και στη μείωση των συμπτωμάτων σε σύγκριση με τις μονοθεραπείες. Επίσης είναι αποτελεσματικότεροι στη μείωση των παροξύνσεων σε σύγκριση με τις μονοθεραπείες.

Μία επιπρόσθετη φαρμακευτική επιλογή αποτελούν τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) στη θεραπεία της σταθερής ΧΑΠ. Μέχρι σήμερα χορηγούνταν στους ασθενείς με ΧΑΠ σε συνδυασμό με LABAs. Οι συνδυασμοί σταθερής δόσης ICS/LABA στη ΧΑΠ έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικότεροι από τις μονοθεραπείες, στη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας και της ποιότητας ζωής και στη μείωση των παροξύνσεων σε ασθενείς με μέτρια/πολύ σοβαρή ΧΑΠ και ιστορικό παροξύνσεων.

Η τριπλή θεραπεία (ICS/LAMA/LABA) συνταγογραφείται ευρέως σε ασθενείς με ΧΑΠ στην κλινική πράξη, συνήθως δια της χορήγησης δύο ξεχωριστών εισπνευστικών συσκευών (ΙCS/LABA + LAMA). Συχνά αυτές οι εισπνευστικές συσκευές είναι διαφόρων τύπων και σχεδιασμών, γεγονός το οποίο μπορεί να επιδράσει αρνητικά στην ορθή χρήση της εισπνευστικής συσκευής και στη συμμόρφωση στη θεραπεία.

Πρόσφατα, αναπτύχθηκε ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός σταθερής δόσης του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης (BDP), του μακράς διάρκειας δράσης β₂-αγωνιστού φουμαρικής φορμοτερόλης (FF) και του μακράς διαρκείας δράσης αντιχολινεργικού βρωμιούχου γλυκοπυρρονίου (GB) σε μία συσκευή. Στόχοι είναι η επίδειξη καλύτερης αποτελεσματικότητας σε συμπτωματικούς ασθενείς με παροξύνσεις έναντι των υπολοίπων διαθέσιμων επιλογών (LAMA, LABA/LAMA, ICS/LABA) και με αποδεκτό προφίλ ασφάλειας, η απλούστευση της θεραπείας χρησιμοποιώντας ένα τριπλό συνδυασμό σταθερής δόσης (έναντι ελεύθερων τριπλών), αλλά και οι μικροί αεραγωγοί στους οποίους φτάνει ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός BDP/FF/GB. Αυτός ο καινοφανής σταθερός συνδυασμός δημιουργήθηκε για να μεταφέρει υπό πίεση με κάθε ώθηση την υπολογισθείσα εισπνευστική δόση (ονομαστική) 100, 6 και 12,5μg BDP,FF και GB, αντιστοίχως. Έκαστη μεταφερόμενη δόση (αποδιδόμενη) περιέχει 87μg BDP, 5μg FFκαι 9μg GB. Ο σταθερός μικροσωματιδιακός συνδυασμός BDP/FF/GB έχει εξαιρετική τυποποίηση σχεδιασθείσα με στόχο αμφότερους τους μεγάλους και μικρούς αεραγωγούς όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Το φάρμακο χορηγείται δύο φορές ημερησίως. Για την εκτίμηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του συνδυασμού BDP/FF/GB έχουν ολοκληρωθεί τρεις κλινικές μελέτες σταθμός για τη θεραπεία της σταθερής ΧΑΠ.

TRILOGY: διάρκειας 52 εβδομάδων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, με παράλληλες ομάδες, ελεγχόμενη μελέτη

Υλικό: 1368 ασθενείς με ΧΑΠ και FEV₁< 50% pred, ≥ 1 μέτρια σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος, CAT score ≥10, BDI focal score ≤ 10.

Συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: (προ της χορηγήσεως) pre-dose FEV₁, (2 ώρες μετά τη χορήγηση) 2-h post-dose FEV₁, Transition Dyspnea Index (TDI) focal score την 26^η εβδομάδα.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν (1:1) BDP/FF/GB (ICS/LABA/LAMA) έναντι BDP/FF (ICS/LABA) [συνδυασμοί σταθερής δόσης σε μία συσκευή pMDI].

Αποτελέσματα: Υπεροχή του μικροσωματιδιακού συνδυασμού BDP/FF/GB έναντι BDP/FF ως προς τον FEV₁  (προ της χορηγήσεως και 2 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου). Επιπρόσθετα, η συχνότητα των μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων ήταν 0,41 για την ομάδα που ελάμβανε BDP/FF/GB  και 0,53 για την ομάδα που ελάμβανε BDP/FF (μείωση κατά 23% του κινδύνου μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης με την τριπλή θεραπεία vs ΒDP/FF).

TRINITY: διάρκειας 52 εβδομάδων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, με παράλληλες ομάδες, ελεγχόμενη μελέτη.

Υλικό:2691 ασθενείς με ΧΑΠ και FEV₁< 50% pred, ≥ 1 μέτρια/σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος, CAT score ≥10.

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: μέτριες σοβαρές παροξύνσεις.

Δευτερεύον καταληκτικό σημείο: (προ της χορηγήσεως) pre-dose FEV₁ την εβδομάδα 52.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν (2:2:1) BDP/FF/GB (ICS/LABA/LAMA) σε μία συσκευή pMDI (fixed triple) έναντι Τιοτροπίου (LAMA) σε συσκευή handihaler και έναντι BDP/FF/GB (ICS/LABA/LAMA) σε δύο συσκευές (open triple).

Αποτελέσματα: Υπεροχή fixed/open triple (BDP/FF/GB) vs Τιοτρoπίου ως προς τις μέτριες/σοβαρές παροξύνσεις (μείωση των μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων κατά 20% περίπου).

Ο συνδυασμός BDP/FF/GB ήταν επίσης ανώτερος του Τιοτροπίου κατά την 52^η εβδομάδα για τον προ της δόσης FEV₁ με μέση προσαρμοσμένη διαφορά 0,061L (υπεροχή στη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας).

TRIBUTE: διάρκειας 52 εβδομάδων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, με παράλληλες ομάδες, ελεγχόμενη μελέτη με διπλό εικονικό φάρμακο.

Υλικό: 1532 ασθενείς με ΧΑΠ και FEV₁ < 50% pred, ≥ 1 μέτρια/σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος και CAT score ≥ 10

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: μέτριες/σοβαρές παροξύνσεις σε 1 έτος παρατήρησης.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν (1:1) BDP/FF/GB (ICS/LABA/LAMA) (87μg/5μg/9μg) δύο φορές ημερησίως σε μία συσκευή pMDI έναντι Ινδακατερόλης/Γλυκοπυρρονίου (IND/GLY – LABA/LAMA) άπαξ ημερησίως σε μία συσκευή.

Αποτελέσματα: Υπεροχή BDP/FF/GB έναντι IND/GLY στις μέτριες/σοβαρές παροξύνσεις (μείωση των παροξύνσεων κατά 15,2%). Επιπλέον υπεροχή BDP/FF/GB έναντι IND/GLY σε όλη τη διάρκεια της μελέτης ως προς την ποιότητα ζωής (SGRQ) και στατιστικά σημαντική βελτίωση του FEV₁ κατά 32 ml υπέρ BDP/FF/GB την 12^η και 40^η εβδομάδα και κατά 22ml στο σύνολο της μελέτης. Τέλος παρατηρήθηκε παρόμοιο προφίλ ασφάλειας και ίδιο ποσοστών πνευμονιών μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Γενικά σχόλια

Σε όλο το πρόγραμμα των κλινικών μελετών (TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE) οι πιο πολλοί ασθενείς ελάμβαναν ήδη ΙCS/LABA ως σταθερή θεραπεία, ‘Έτσι, τα αποτελέσματα των μελετών παρέχουν ενδείξεις για τα θεραπευτικά οφέλη από την αναβάθμιση της θεραπείας (σε ICS/LABA/LAMA) σε ασθενείς με ΧΑΠ που είναι συχνά “παροξυνόμενοι” και έχουν συμπτώματα. Επιπρόσθετα, οι μελέτες αυτές παρείχαν επιστημονική απόδειξη για την υπεροχή της τριπλής θεραπείας σε σχέση με τους LAMAs αλλά και τους συνδυασμούς LABA/LAMA σε ότι αφορά στη μείωση των παροξύνσεων. Τέλος, ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός σταθερής δόσης BDP/FF/GB είχε παρόμοιο προφίλ ασφάλειες με όλους τους συνδυασμούς που συγκρίθηκε (ICS/LABA, LAMA, LABA/LAMA) και σε καμία μελέτη από τις παραπάνω δεν αυξήθηκε ο κίνδυνος για πνευμονία στους ασθενείς που έλαβαν τον μικροσωματιδιακό συνδυασμό σταθερής δόσης BDP/FF/GB.

Με βάση όλα τα παραπάνω, στη θεραπεία της μέτριας/σοβαρής ΧΑΠ έχει σίγουρα προστεθεί ένα σημαντικό όπλο που προσφέρει σημαντικά οφέλη και απλούστευση στη θεραπεία της σταθερής ΧΑΠ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. World Health Organization: The top 10 causes of death -Fact Sheet 310, Updated May 2014. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/2014.
2. Punekar YS, Shukla A, Müllerova H: COPD management costs according to the frequency of COPD exacerbations in UK primary care.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014, 9:65–73.
3. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman Sanchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 925-31.
4. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbationin chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010; 363: 1128-38.
5. Hillas G, Perlikos F, Tsiligianni I, Tzanakis N. Managing comorbidities in COPD.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015; 10: 95-109.
6. Kourlaba G, Hillas G, Vassilakopoulos T, Maniadakis N. The disease burden of chronic obstructive pulmonary disease in Greece.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11: 2179-2189.
7. Hillas G, Perlikos F, TzanakisN .Acute exacerbation of COPD: is it the “stroke of the lungs”?Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11: 1579-86.
8. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2016. http//www.goldcopd.org (assessed July 22, 2018).
9. Johannesdottir SA, Christiansen CF, Johansen MB, et al. Hospitalizations with acute exacerbations frequency and Lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847-852.
10. Han MK, Quibrera PM, Carretta EE, et al. Frequency of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease: an analysis of thw SPIROMICS study. Lancet Respir Med 2017; 5: 619-626.
11. Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, et al. Global strategies for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive Lung disease 2017 report. GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: 557-582.
12. Kew KM, Dias S, Cates CJ. Long-acting inhaled therapy (beta-agonists, anticholinergics and steroids) for COPD: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 3: CD010844.
13. Vicken W, Aumann J, Chen H, et al. Efficacy and safety of co-administration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 215-228.
14. Simeone JC, Luthra R, Kaila S, et al. initiation of trip[le therapy maintenance treatment among patients with COPD in the US. Int J COPD 2017; 12: 73-81.
15. DeBaker W, Devolder A, Poli G, et al. Lung dispotition of BDP/formoterol HFApMD1 in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Med 2014; 189: 250-255.
16. Singh D, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroids plus long-acting β₂-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomized controlled trial. Lancet 2016; 388: 963-973.
17. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine trial therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy forchronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind,, parallel group, randomized controlled trial. Lancet 2017; 389: 1919-1929.
18. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomized controlled trial. Lancet 2018; 391: 1076-1084.