Home » Μολνουπιραβίρη: Από του Στόματος Αντιϊκή Θεραπεία για COVID-19
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ, ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ & ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ

Μολνουπιραβίρη: Από του Στόματος Αντιϊκή Θεραπεία για COVID-19

Molnupiravir: Oral Antiviral Therapy for COVID-19

Η πανδημική νόσος από τον κορωναϊό (COVID-19) προκαλείται από τον SARS-CoV-2 και έχει προσβάλει πέραν των 270 εκατομμυρίων ασθενών και προκαλέσει 5.500.000 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως. Η νόσος είναι ποικιλούσης βαρύτητας (ασυμπτωματική, ήπια, μέτρια, σοβαρά) και σημαντικός αριθμός των ασθενών χρειάζονται εισαγωγή στο νοσοκομείο, ιδιαιτέρως εκείνων με προϋπάρχοντα νοσήματα (χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις, καρδιακές παθήσεις, σακχαρώδης διαβήτης, κακοήθεια, υπέρταση, παχυσαρκία, καπνιστές).1

Διάφορες μελέτες έχουν δείξει την συνύπαρξη υψηλών επιπέδων SARS-CoV-2 ρινοφαρυγγικού ριβοπυρηνικού οξέος (RNA) και αμφοτέρων συχνοτήτων νοσηλείας στο νοσοκομείο και απομονώσεως του λοιμώδους ιού.2,3 Επιπρόσθετα, μελέτες σε πειραματόζωα βρήκαν παρόμοιες συνυπάρξεις μεταξύ των ιογενών RNA επιπέδων και μεταδόσεως.4 Επειδή δεν υπήρχε θεραπεία που να αποβάλλει τον λοιμογόνο ιό και να προλαμβάνει την μετάδοση, κατέστη επείγουσα ανάγκη για τη θεραπεία με αντιϊκό φάρμακο από το στόμα που να μπορεί να ελαττώσει την εξέλιξη της νόσου και να προλάβει την SARS-CoV-2 μετάδοση.

Η μολνουπιραβίρη είναι ένα μικρό μόριο ριβονουκλεοσίδης φαρμάκου της Ν-υδροξυσιτιδίνης και έχει αντιϊκή δραστικότατη έναντι του του SARS-CoV-2 και άλλων RNA ιών και υψηλό φράγμα για την ανάπτυξη αντιστάσεως. Η μολνουπιραβίρη μετά τη χορήγηση από το στόμα μεταβολίζεται στο ανάλογο ριβονουκλεοσίδιο Ν- υδροξυσιτιδίνης (NHC) το οποίο κυκλοφορεί συστηματικώς και φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικώς για να σχηματίσει το φαρμακολογικός ενεργό τριφωσφορικό ριβονουκλεοσίδια (NHC-TP). Το τριφωσφορικό NHC ενσωματώνεται εντός του ιογενούς RNA από την RNA πολυμεράση και μετά ταύτα κατευθύνει εσφαλμένα την ιϊκή πολυμεράση για ενσωμάτωση είτε με τη γουανοσίνη ή αδενοσίνη για ενσωμάτωση κατά τη διάρκεια της ιογενούς αναδιπλώσεως. Αυτά προκαλούν τη συσσώρευση βλαπτικών λαθών δια μέσου του ιογενούς γονιδιώματος τα οποία σε τελική ανάλυση καθιστούν τον ιο μη μολυσματικό και ανίκανο για αναδίπλωση.5-7

Η μολνουπιραβίρη έχει βρεθεί ότι είναι ασφαλής και καλώς ανεκτή στην Φάση 1 στους ανθρώπους που αφορούσε υγιείς ενήλικες.8 Στη συνέχεια, στην Φάση 2α, η οποία ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη, κλινική μελέτη, η οποία σχεδιάστηκε για να εκτιμήσει την ασφάλεια, ανοχή και αντιϊκή δραστικότητα της μολνουπιραβίρη σε δόση 800mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες στη θεραπεία των ασθενών με ήπια έως μέτρια COVID-19. Στις υποθέσεις περιλαμβάνονται ότι η μολνουπιραβίρη μπορεί να ελαττώσει το χρόνο της καθάρσεως τους SARS-CoV-2 ιού στα ρινοφαρυγγικά μάκτρα και ότι είναι ασφαλής και καλώς ανεκτή στους συμπτωματικούς SARS-CoV-2 ασθενείς. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης απέδειξαν την ασφάλεια, ανοχή και αντιϊκή αποτελεσματικότητα της μολνουπιραβίρης στην ελάττωση αναδιπλώσεων του SARS-CoV-2  και επιτάχυνση της καθάρσεως του λοιμογόνου ιού και υποστήριξε τις συνεχιζόμενες μελέτες για την πρόληψη εξελίξεως του SARS-CoV-2 και τον περιορισμό της περαιτέρω μεταδόσεως του SARS-CoV-2. 9

Η Φάσης 3, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, placebo-ελεγχόμενη μελέτη αναφέρεται στην εκτίμηση και ασφάλεια της θεραπείας με μολνουπιραβίρη εντός 5 ημερών μετά την εμφάνιση των σημείων ή συμπτωμάτων σε μη νοσοκομειακούς, μη εμβολιασθέντες ενήλικες με ήπια έως μέτρια, εργαστηριακώς κατοχυρωμένη COVID-19 και με τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για σοβαρά COVID-19 νόσο. Οι συμμετέχοντες στην μελέτη τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 800mg μολνουπιραβίρη ή placebo δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες.10 Στην μελέτη συμπεριλήφθηκαν τελικά 1433 Μ νοσοκομειακοί, μη εμβολιασθέντες ενήλικες, οι οποίοι κατόπιν τυχαιοποιήσεως οι 716 έλαβαν μολνουπιραβίρη και οι 717 έλαβαν placebo. Με εξαίρεση το μη ισοζύγιο στο φίλο, τα οριακά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες. Η υπεροχή της μολνουπιραβίρης προσδιορίστηκε κατόπιν προσωρινής αναλύσεως. Ο κίνδυνος της νοσοκομειακής νοσηλείας για οποιαδήποτε αιτία ή θάνατο στο διάστημα των 29 ωρών ήταν χαμηλότερος με την μολνουπιραβίρη [28 στους 385 (7,3%)] έναντι με το placebo [53 στους 377 (14,1%)]. Η ανάλυση όλων των συμμετεχόντων που είχαν νοσοκομειακή νοσηλεία, η επί τοις εκατό αναλογία των συμμετεχόντων ή αποθανόντων μέχρι της 29ης ημέρας ήταν χαμηλότερη στην μολνουπιραβίρη ομάδα έναντι της placebo ομάδας (6,8% έναντι 9,7%). Ένας ασθενής που έλαβε μολνουπιραβίρη απεβίωσε συγκριτικά με 9 της placebo ομάδας. Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 216 από τους 710 (30,4%) της ομάδας με μολνουπιραβίρη και 231 στους 701 (33%) στην placebo ομάδα. Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με την μολνουπιραβίρη ήταν διάρροια, ναυτία και ζάλη, αλλά αυτές ήταν τυπικώς ήπιες ή μέτριες. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η πρώιμη θεραπεία με μολνουπιραβίρη ελαττώνει τον κίνδυνο νοσοκομειακής νοσηλείας ή θανάτου σε άτομα με κίνδυνο, μη εμβολιασθέντες ενήλικες με COVID-19.
Η μολνουπιραβίρη ενδείκνυται για τη θεραπεία της COVID-19 σε ενήλικες που δεν χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο και που είναι αυξημένου κινδύνου εξελίξεως σε σοβαρά COVID-19. Η συνιστώμενη δόση της μολνουπιραβίρης είναι 800mg (τέσσερις κάψουλες των 200mg) από το στόμα κάθε 12 ώρες για 5 ημέρες με ή χωρίς τροφή. Η μολνουπιραβίρη θα πρέπει να χορηγείται εφόσον είναι δυνατόν μετά την διάγνωση της COVID-19 και εντός 5 ημερών από της εμφανίσεως των συμπτωμάτων. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμάκου σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει κατοχυρωθεί, όπως επίσης είναι άγνωστη η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια για περισσότερες των 5 ημερών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στα υπερήλικα άτομα, στην νεφρική ή ηπατική διαταραχή. Στις γυναίκες συνίσταται η χρήση αντισυλλήψεως για τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση της μολνουπιραβίρης. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την έγκυο ή θηλάζουσα γυναίκα.

Ως συμπέρασμα μπορεί να αναφερθεί ότι η μολνουπιραβίρη ελαττώνει τον κίνδυνο νοσοκομειακής νοσηλείας ή το θάνατο σε μη εμβολιασθέντες ενήλικες με COVID-19 που έχουν κίνδυνο εξελίξεως σε σοβαρά COVID-19 όταν αρχίσουν τη θεραπεία εντός 5 ημερών από της εμφανίσεως των συμπτωμάτων.


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Καραχάλιος ΓΝ. , ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ, Τ6, Τ3, 122-125.
  2. vanKampen JJA, vandeVijver DAMC, Fraajj PLA, et al. Duration and key determinants of infectious viral shedding in hospitalized patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Nat Commun 2021; 12: 267.
  3. Li Y, Yan L-M, Man L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis 2020; 20: 656-657.
  4. Stokes EK, Zimbrano LD, Anderson KN, et al. Coronavirus disease 2019 case surveillance – United States, January 22 – May 30, 2020. MMWR Morb Moral Wkly Rep 2020; 69: 759-765.
  5. Drug Guideline. Use of molnupiravir capsule for COVID-19, 2021.
  6. FDA News Release. Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes additional oral antiviral for treatment of COVID-19 in certain adults. 12(13) 2021.
  7. McGill University Health Center Molnupiravir’s authorization was premature. BMJ 2022; 376: 0443.
  8. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, et al. An orally bioavailable blood-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 and multiple endemic, epidemic and bad coronavirus. Sci Transl Med 2020; 12: eabb5883.
  9. Fischer W, Eron JJ, Holman V, et al. Molnupiravir, an oral antiviral treatment for COVID-19. medRxiv. Version1. Reprint 2021, Jun 17.
  10. Bernal AJ, DaSilva G, Musungaie DB, et al. Molnupiravir for oral treatment of COVID-19 in hospitalized patients. N Engl J Med 2022; 386: 509-520.

CMJ 2022; 2: 116-117