Τα Μονοκλωνικά Αντισώματα στη Θεραπεία της COVID-19

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Περίληψη
Η βαρύτητα της COVID-19 κυμαίνεται από την ήπια έως την θανατηφόρο με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ο SARS-CoV-2 περιέχει πρωτεΐνες ακίδας οι οποίες βοηθούν την είσοδο του ιού στα κύτταρα. Πέραν των διαθέσιμων εμβολίων, τα μονοκλωνικά αντισώματα σχεδιάστηκαν για να αποκλείουν τον ιδιαίτερο ουδό της SARS-CoV-2 λοιμώξεως. Διαφορετικά από την επιτυγχανόμενη ανοσία με την πάροδο του χρόνου με τα εμβόλια, η χορήγηση των εξουδετερωτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων είναι η άμεση παθητική ανοσοποίηση με την δυνατότητα της ελαττώσεως εξελίξεως της νόσου, ελαττώσεως εισαγωγής στο νοσοκομείο και θάνατο. Στην παρούσα ανασκόπηση περιγράφονται οι κλινικές απόψεις, οι πιθανές ενδείξεις και η θέση στη θεραπεία για αυτούς τους παράγοντες στην θεραπεία της COVID-19.

Monoclonal Antibodies for the Treatment of COVID-19 Patients

Karachalios GN

Abstract
The severity of COVID-19 ranges from mild to fatal with high morbidity and mortality. SARS-CoV-2 contains spike proteins that help the virus enter cells. In addition to the available vaccines, the monoclonal antibodies were designed to block the specific threshold of SARS-CoV-2 infection. Unlike immunity achieved over time with vaccines, the administration of neutralizing monoclonal antibodies is the direct passive immunization with the potential to reduce disease progression, reduce hospitalization and death. This review describes the clinical considerations, possible indications and place of treatment for these agents in the treatment of COVID-19

Εισαγωγή

Ο καινοφανής κορωναϊός αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά στο τέλος του 2019 στην Wuhan, Κίνα και ονομάστηκε COVID-19 (νόσος από κορωναϊό 2019). Η νόσος έκτοτε ταχέως διασπείρετε (εξαπλώθηκε διεσπάρει) σε διαφορετικές περιοχές του κόσμου και τον Μάρτιο του 2020 δηλώθηκε ως πανδημία από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας.^1,2

Μέχρι τώρα, η νόσος έχει μολύνει εκατομμύρια άτομα και έχει προκαλέσει τον θάνατο σε σημαντικό αριθμό αυτών. Ο ιός ανήκει στην μεγάλη κατηγορία των βήτα-κορωναϊών με άλλους προηγουμένως διαπιστωθέντες κορωναϊούς, όπως SARS-CoV και MERS-CoV. Ο ιός μεταλλάσσεται σε κανονικά διαστήματα και ορισμένες των παραλλαγών έχει βρεθεί ότι είναι περισσότερο μολυσματικές και ανθεκτικές σε ορισμένα εμβόλια. Ο ιός μεταδίδεται κυρίως μέσω των αναπνευστικών σταγονιδίων και πταρνίσματος και το 80% των ασθενών είναι ασυμπτωματικοί ή εμφανίζουν ήπια συμπτώματα, όπως πυρετό, βήχα, δύσπνοια, διάρροια, μυϊκό άλγος, πονόλαιμο, κεφαλαλγία και απώλεια της οσφρήσεως και/ή γεύσεως. Ωστόσο, σε άτομα προκεχωρημένης ηλικίας, ανοσοκατεσταλμένα και ασθενείς με συννοσηρότητες, η λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει σοβαρά πνευμονία, πνευμονία, οξύ αναπνευστικό σύνδρομο, σήψη, πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατον.^1,2

Για τη θεραπεία της COVID-19 έχουν χρησιμοποιηθεί ευρύ φάσμα θεραπευτικών παραγόντων: Συμπληρωματικό οξυγόνο, αντιϊκοί παράγοντες, χλωροκίνη, υδροξυχλωροκίνη, κορτικοστεροειδή, αντιπηκτικά (βαρφαρίνη) και πλάσμα από αναρρωνύοντες (convalescent plasma) σε προσθήκη προς τα αναπτυχθέντα εμβόλια.^3,4. Πρόσφατα, είναι διαθέσιμες ποικιλίες θεραπευτικών επιλογών οι οποίες περιλαμβάνουν αντιϊκά φάρμακα, μονοκλωνικά αντισώματα και ανοσοδιεγερτικούς παράγοντες στην αντιμετώπιση της COVID-19. Ωστόσο, η θεραπευτική δυνατότητα και η κλινική χρήση αυτών των φαρμάκων είναι περιορισμένη και ειδικότερα βασίζεται στο στάδιο της νόσου.

Η παθογένεση της νόσου COVID-19 παρατηρείται σε δύο ξεχωριστές φάσεις και το πρώιμο στάδιο χαρακτηρίζεται από βαθιά αναδίπλωση του SARS-CoV-2 ακολουθούμενη από την τελευταία φάση χαρακτηριζόμενη από υπερφλεγμονώδη κατάσταση προκαλούμενη από την απελευθέρωση των κυτταροκινών, όπως παράγοντας νεκρώσεως του όγκου (TNFα), GM-CSF, ιντερλευκίνη IL-1, IL-6, ιντερφερόνη-γ και ενεργοποίηση του συστήματος της πήξεως με αποτέλεσμα την προθρομβωτική κατάσταση. Η αντιϊκή θεραπεία βασιζόμενη στα αντισώματα είναι πιθανώς η πλέον αποτελεσματική εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της πρωίμου φάσεως της νόσου και ανοσοτροποποιητικές θεραπείες μόνες ή σε συνδυασμό με αντιϊκες και θεραπείες βασιζόμενες στα αντισώματα μπορεί να είναι πλέον αποτελεσματικές όταν χρησιμοποιηθούν στο τελικό στάδιο της υπερφλεγμονώδους καταστάσεως η οποία προκαλεί σοβαρά νόσο.⁵

Άτομα όλων των ηλικιών είναι σε κίνδυνο για λοίμωξη και σοβαρά νόσο. Ωστόσο, άτομα ηλικίας ≥65 ετών και με υποκείμενες καταστάσεις (καρδιαγγειακή νόσος, υπέρταση, χρόνια νεφρική νόσος, διαβήτης, χρόνια πνευμονική νόσος, καρκίνος, μεταμοσχευθέντες ασθενείς, παχυσαρκία και κάπνισμα) είναι αυξημένου κινδύνου για την ανάπτυξη σοβαράς νόσου.^1,2,6

Μία από τις εξεταζόμενες στρατηγικές για την επαρκή αντιμετώπιση της COVID-19 είναι η παθητική ανοσοποίηση.^7,8. Υπάρχουν δύο οδοί για την εγγύηση της παθητικής ανοσοποιήσεως. (1) Μέσω των φυσικών αντιγόνων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία κατά την οποία πλάσμα το οποίο λαμβάνεται από ένα υπεράνοσο ασθενή και μεταγγίζεται στον COVID-19 ασθενή ή (2) μέσω αντισωμάτων τα οποία έχουν σχεδιαστεί βιοτεχνολογικώς, π.χ. θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs) ή ένα μείγμα πολυκλωνικών αντισωμάτων (pAbs).⁷ Από αυτές τις δύο στρατηγικές παθητικής ανοσοποιήσεως, η χρήση των mAbs παρέχει την πλέον καινοτόμο προσέγγιση για την πρόληψη και θεραπεία των λοιμώξεων, όπως η COVID-19, όπου οι πρόσφατες έρευνες βοηθούν στην ανάπτυξη θεραπειών βασιζόμενες στα ειδικά mAbs για τον αποκλεισμό και/ή εξουδετέρωση της SARS-CoV-2 στους μολυνθέντες ασθενείς.

Μονοκλωνικά Αντισώματα στην COVID-19

Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι μία κατηγορία νεότερων θεραπευτικών παραγόντων αποτελεσματικά για την θεραπεία λοιμώξεων, όπως η COVID-19. Αυτά θεωρούνται υψηλής ειδικότητας από πλευράς δραστικότητας. Φυσιολογικώς, τα mAbs παράγονται από τα Β-κύτταρα σε ασθενείς αρκετές μέρες μετά τη λοίμωξη. Αυτά μπορεί να απομονωθούν από ανανήπτοντα άτομα, μπορεί δε να παραχθούν στο εργαστήριο δια της ανοσοποιήσεως πειραματόζωων και μπορεί επίσης να παραχθούν εργαστηριακώς με βάση την μοριακή τροποποίηση. Τα mAbs έχουν γίνει αποδεκτά μεταξύ των ιατρών και ασθενών επειδή αυτοί οι παράγοντες ευκόλως εκπληρούν τις ακόλουθες τρεις σημαντικές απαιτήσεις για κάθε φάρμακο: ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και ποιότητα.⁹. Τα mAbs έχουν προσφάτως εισαχθεί στην θεραπεία της COVID-19 ενεργώντας είτε δια της εξουδετερώσεως της δράσεως του ιού η ελαττώσεως της φλεγμονώδους εξεργασίας οφειλόμενη στον ιό. Ορισμένα από αυτά, όπως η μπαμλανιβιμάμπη, σαριλουμάμπη και σιλτουξιμάμπη, έχουν λάβει επείγουσα άδεια για επείγουσα χρήση.

Μηχανισμός Δράσεως των Μονοκλωνικών Αντισωμάτων Εναντίον της COVID-19

Η παθοφυσιολογία της COVID-19 έχει περιγραφεί ως είσοδος του SARS-CoV-2, του αιτιολογικού ιού εντός των κυττάρων του ξενιστού δια της συνδέσεως της SARS-CoV-2 ακίδας ή S πρωτεΐνης 1 (S1) στους υποδοχείς του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) οι οποίοι ευρίσκονται σε αφθονία στο αναπνευστικό επιθήλιο, όπως είναι ο τύπος II των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων. Αυτή η εξεργασία επιτυγχάνεται μέσω του συνδεδεμένου υποδοχέα κατά την πρωτεΐνη της ακίδας ακολουθούμενη από επικόλληση της πρωτεΐνης της ακίδας (RBD) από την TMRSS2 η οποία διευκολύνει την είσοδο στο κύτταρο και εν συνεχεία την κυτταρική αναδίπλωση.⁹ Τα μονοκλωνικά αντισώματα περιλαμβάνουν την προσκόλληση του ιού δια της συνδέσεως με τον μη επικαλύπτοντα επιτόπον της επιφάνειας πρωτεΐνης της ακίδας RBD του SARS-CoV-2 με υψηλή συνάφεια, οπότε αποκλείεται η σύνδεση του ιού με τον ανθρώπινο ACE2 υποδοχέα.

Χρήση των Μονοκλωνικών Αντισωμάτων

Τα μονοκλωνικά αντισώματα τα οποία στοχεύουν στο σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο από κορωναϊό (SARS-CoV-2) συνεχίζουν να εκτιμώνται σε εξωτερικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά νόσο και δείχνουν το υπάρχον όφελος από αυτούς τους παράγοντες.^10-12 Η χρήση των μονοκλωνικών αντισωμάτων για τη θεραπεία της COVID-19 είναι νέα, επειδή η COVID-19 είναι νέα νόσος. Ωστόσο, τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν δοκιμαστεί και χρησιμοποιούνται για αρκετά χρόνια για τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνου και αυτοάνοσων νόσων, όπως επίσης για τη λύσσα, Έμπολα και άλλες νόσους.

Η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα δρα εναντίον και της παραλλαγής Δέλτα της COVID-19. Το FDA επιτρέπει τη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα για επείγουσα χρήση για COVID-19 ασθενείς που είναι σε κίνδυνο για σοβαρά νόσο από τον ιό.

Ποίοι είναι Κατάλληλοι για Θεραπεία με Μονοκλωνικά Αντισώματα

Η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα θα πρέπει να χορηγείται σε άτομα ηλικίας 12 ετών μεγαλύτερα Βάρος >40kg.

• Έχουν θετική εξέταση για COVID-19
• Είναι εντός 10 ημερών από της ενάρξεως των συμπτωμάτων
• Έχουν ήπια έως μέτρια συμπτώματα
• Δεν νοσηλεύονται στο νοσοκομείο για COVID-19
• Δεν λαμβάνουν οξυγόνο για πρώτη φορά η έχουν ανάγκη αυξημένης θεραπείας με οξυγόνο
• Θεωρούνται ως υψηλού κινδύνου ασθενείς

Υψηλού κινδύνου καταστάσεις περιλαμβάνουν:

• Οποιαδήποτε κατάσταση ή κίνδυνος, περιλαμβανομένου της φυλής ή εθνικότητας, που εκθέτουν σε υψηλό κίνδυνο προσβολής σοβαρά COVID-19
• Άτομα ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερα
• Παχυσαρκία
• Κύηση
• Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, διαβήτη, καρδιοπάθεια, πνευμονική νόσος ή δρεπανοκυτταρική αναιμία
• Αιματολογικές κακοήθειες το τελευταίο έτος.
• Ασθενείς με ανοσοανεπάρκειες ή αυτοί που έλαβαν πρόσφατα ανοσοκατασταλτικά
• Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες και δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες λόγω θεραπείας με Β-ειδικούς παράγοντες, π.χ. ριτουξιμάμπη
• Ασθενείς με νευρολογικές ή αναπτυξιακές διαταραχές
• Καρκίνος συμπαγούς οργάνου σε άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ανοσοθεραπεία ή άλλη θεραπεία) το τελευταίο έτος
• Εγκυμοσύνη τρίτου τριμήνου
• Κυστική ίνωση
• Υποβολή σε αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση
• HIV με CD4 <200 κύτταρα/μL
• Άτομα σε λίστα αναμονής για μεταμόσχευση οργάνου
• Μεταμόσχευση οργάνου ή αιμοποιητικών κυττάρων
• Επιδημική έξαρση σε μονάδα φροντίδας ηλικιωμένων

Αρχικά δεδομένα δείχνουν ότι η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα ελαττώνει τον κίνδυνο για νοσηλεία στο νοσοκομείο σε υψηλού κινδύνου COVID-19 ασθενείς. Η χορήγηση συνιστάται να γίνεται όσο το δυνατόν ενωρίτερα μετά την θετική SARS-CoV-2 εξέταση για τον ιό και πρέπει να χορηγείται εντός 10 ημερών από της εμφανίσεως των συμπτωμάτων. Ασθενείς που νοσηλεύονται στο νοσοκομείο λόγω COVID-19 δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αντι-SARS-CoV-2 μονοκλωνικά αντισώματα. Αν και τα άμεσα στοιχεία για το χρόνο της θεραπείας με μονοκλωνικά αντισώματα είναι περιορισμένα, έμμεσες ενδείξεις από διάφορες μελέτες υποδηλώνουν ότι το μέγιστο όφελος επιτυγχάνεται με την πρώιμη χορήγηση.

Το ΝΙΗ και CDC συνιστούν τη χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά προτίμηση στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για εξέλιξη σε σοβαρά νόσο, ενώ θα πρέπει να εξετάζεται η κατάσταση εμβολιασμού του ασθενούς επιπρόσθετα προς τους υποκείμενους παράγοντες κινδύνου.¹⁴ Περιορισμένα παρατηρητικά δεδομένα υποδεικνύουν τη χορήγηση των μονοκλωνικών αντισωμάτων σε πλήρως εμβολιασθέντες εξωτερικούς ασθενείς με συμπτώματα COVID-19, ιδιαιτέρως σε αυτούς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου, που συνδυάζονται με ελαττωμένο κίνδυνο νοσηλείας στο νοσοκομείο.¹⁵ Σύμφωνα με τις ΝΙΗ θεραπευτικές οδηγίες συνίσταται η κατά προτεραιότητα θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα για άτομα τα οποία πιθανώς έχουν μη ιδεώδη απάντηση στον εμβολιασμό (π.χ. ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς) και για μη πλήρως εμβολιασθέντα άτομα. Ειδικότερα, πέραν των ανοσοκατεσταλμένων ασθενών, προτεραιότητα έχουν, μεταξύ άλλων, τα γεροντικά άτομα και αυτά με πολλαπλές συννοσηρότητες.

Η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα για την COVID-19  αναπτύχθηκε με αυξημένη ταχύτητα συγκριτικά με οποιαδήποτε νόσο.

 Τα μείζονα οφέλη από τις θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα φαίνεται ότι είναι η ελάττωση του ιικού φορτίου, νοσηλείες στο νοσοκομείο και θάνατος.

Τα ακόλουθα μονοκλωνικά αντισώματα για την COVID-19 είναι σε κλινική χρήση

• Μπαμλανιβιμάμπη
• Μπαμλανιβιμάμπη και Ετεσεβιμάμπη
• Κασιριβιμάμπη και Ιμντεβιμάμπη

Μπαμλανιβιμάμπη

Η μπαμλανιβιμάμπη είναι ένα ισχυρό μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο λαμβάνεται από πλάσμα αναρρωνυόντων που ελήφθη από ασθενή με COVID-19. Η μπαμλανιβιμάμπη έλαβε το Νοέμβριο του 2020 άδεια για κλινική χρήση σε μη νοσοκομειακούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια COVID-19 που είναι σε αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη σοβαράς νόσου και/ή νοσηλείας στο νοσοκομείο. Ωστόσο, η παρασκευάστρια εταιρεία ζήτησε από το FDA την ανάκληση για την μπαμλανιβιμάμπη μόνο στις 16 Απριλίου 2021 λόγω της εμφανίσεως πρωίμως SARS-CoV-2 παραλλαγών οι οποίες έδειξαν ότι ήταν ανθεκτικές στην μπαμλανιβιμάμπη θεραπεία.¹⁶. Πάντως, το FDA για την μπαμλανιβιμάμπη έχει αποκαταστήσει αυτήν όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την Ετεσεβιμάμπη.

Μπαμλανιβιμάμπη και Ετεσεβιμάμπη

Η  μπαμλανιβιμάμπη και ετεσεβιμάμπη είναι ένας ισχυρός συνδυασμός ο οποίος δρα ως αντι-πρωτεΐνητης ακίδας  μονοκλωνικά αντισώματα. Τα κύρια οφέλη που παρατηρούνται με τη θεραπεία του συνδυασμού μπαμλανιβιμάμπης/ετεσεβιμάμπης είναι η ελάττωση του η ιικού φορτίου, ο αριθμός των νοσοκομειακών νοσηλειών και θάνατοι. Η μελέτη BLAZE-1, φάσεως δύο, είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη, απλής δόσεως μελέτη σε 613 μη νοσοκομειακούς ασθενείς στους οποίους εκτιμήθηκαν οι συχνότητες της νοσοκομειακής νοσηλείας και επισκέψεις στο επείγον τμήμα με διαφορετικές δόσεις μπαμλανιβιμάμπης μονοθεραπείας (700, 2500 και 7000mg) και συνδυασμού μπαμλανιβιμάμπης / ετεσεβιμάμπης (2800-2800mg). Βρέθηκε ότι υπήρχε στατιστικώς σημαντική ελάττωση στις συχνότητες νοσοκομειακής νοσηλείας και επισκέψεων στο επείγον τμήμα κατά τον ένα μήνα με τον συνδυασμό μπαμλανιβιμάμπη / ετεσεβιμάμπη συγκριτικά με placebo.¹⁸ Σε ασθενείς που ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και είχαν σωματικό βάρος >40Kg, ο κίνδυνος εισαγωγής στο νοσοκομείο ήταν ακόμη μεγαλύτερος σημαντικά ελαττωμένος συγκριτικά με placebo (0% έναντι 13,5%).¹⁸

Στη φάση 3 της BLAZE-1 συμπεριλήφθηκαν 1035 μη νοσοκομειακοί ενήλικες με ήπια έως μέτρια COVID-19 και παράγοντες κινδύνου για σοβαρά νόσο, μια απλή έγχυση του συνδυασμού μπαμλανιβιμάμπης / ετεσεβιμάμπης (2800mg έκαστον) χορηγηθείσα εντός τριών ημερών της θετικής εξετάσεως για SARS-CoV-2 και βρέθηκε ελάττωση της COVID-19 συχνότητας, εισαγωγών στο νοσοκομείο ή θανάτου σε ένα μήνα συγκριτικά με placebo–(2,1% έναντι7%). Δεν υπήρξαν θάνατοι στην ομάδα με τα φάρμακα και 9 σχετιζόμενοι με την COVID-19 μεταξύ αυτών που έλαβαν placebo.¹⁷

Σοτροβιμάμπη

Η σοτροβιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο χορηγείται με στάγδην ενδοφλέβια έγχυση. Η σοτροβιμάμπη δρα δια της προσκολλήσεως στην πρωτεΐνη-ακίδα του SARS-CoV-2 ούτως ώστε να περιορίζει την ικανότητα του ιού να εισέλθει στα κύτταρα του οργανισμού. Σύμφωνα με τις υπάρχουσες ενδείξεις  η σοτροβιμάμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία επιβεβαιωμένης νοσήσεως από την COVID-19 σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 12 ετών και μεγαλύτερα και βάρος τουλάχιστον 40Kg που δεν χρειάζονται συμπληρωματική θεραπεία με οξυγόνο και που υπόκεινται σε σοβαρότερα νόσηση. Σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε μη νοσηλευομένους ενήλικες με πρώιμη, ήπια έως μέτρια COVID-19  και έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για σοβαρά νόσο ή ηλικίας ≥55 ετών, η σοτροβιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 500mg ενδοφλεβίως εντός πέντε ημερών από τις εμφανίσεως της νόσου και συγκρίθηκε με placebo.¹⁹ Σύμφωνα με μία ενδιάμεση ανάλυση που περιελάμβανε 583 ασθενείς, η σοτροβιμάμπη ελάττωσε τον κίνδυνο νοσηλείας για περισσότερες από 24 ώρες και τον θάνατο κατά 85% συγκριτικά με placebo. Νοσηλεία για περισσότερες από 24 ώρες ή θάνατος εμφανίστηκε στο 1% των 291 ασθενών που έλαβαν το φάρμακο και 7% των 293 ασθενών που έλαβαν placebo.

Κασιριβιμάμπη – Ιμντεβιμάμπη

Η κασιριβιμάμπη-ιμντεβιμάμπη είναι ένας συνδυασμός που περιέχει δύο μη ανταγωνιστικά αντισώματα (κασιριβιμάμπη και ιμντεβιμάμπη) τα οποία στοχεύουν στην SARS-CoV-2 και έχει βρεθεί ότι εξουδετεροποιεί το ιϊκό φορτίο in vivo, προλαμβάνει την υπό του ιού προκαλούμενη συνέπεια όταν χορηγείται προφυλακτικώς ή θεραπευτικώς σε πρωτόγονα θηλαστικά.²¹ Η λογική πέραν του συνδυασμού των δύο αντισωμάτων είναι ένα μείγμα προσεγγίσεως στην ελαχιστοποίηση της διαφυγής στις μεταλλάξεις του ιού. Όταν το δραστικό συστατικό προσκολληθεί στην πρωτεΐνη της ακίδας, ο ιός αδυνατεί να εισέλθει στα κύτταρα.

Από θεραπευτικής απόψεως, στην φάση 3 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν περισσότερους των 4000 μη νοσοκομειακών ενηλίκων με ήπια έως μέτρια COVID-19 και έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για σοβαρά νόσο, ο συνδυασμός κασιριβιμάμπης-ιμντεβιμάμπης σε δύο διαφορετικές δόσεις (1200mg και 2400mg συνολική δόση) χορηγήθηκε ενδοφλεβίως εντός επτά ημερών από τις εμφανίσεως συγκριτικά με placebo.^21,22,23 Σε 29 ημέρες, υπήρξε ελάττωση στην ομάδα με συνδυασμό της εισαγωγής στο νοσοκομείο και θανάτου συγκριτικά με placebo. Υπήρξαν πέντε θάνατοι στην placebo ομάδα και δύο θάνατοι μεταξύ αυτών που έλαβαν κασιριβιμάμπη-ιμντεβιμάμπη. Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με την ενδοφλέβιο χορήγηση ήταν μέτριας βαρύτητας, περιελάμβαναν δε πυρετό, ρίγος, κνίδωση, κνησμό, κοιλιακό άλγος και ερύθημα^{21, 22,23}, ενώ με την υποδόριο χορήγηση τοπικές αντιδράσεις στην περιοχή της ενέσεως συγκριτικά με την placebo ομάδα (12% έναντι 4%).

Ο ΕΜΑ συνιστά όπως το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της COVID-19 σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας από 12 ετών και βάρος τουλάχιστον 40Kg που δεν χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο και που έχουν αυξημένο κίνδυνο η νόσος να καταστεί σοβαρά. Η συνιστώμενη δόση για την κασιριβιμάμπη-ιμντεβιμάμπη, εάν είναι για συνδυασμό 1200mg, χορηγείται δε είτε ως ενδοφλέβιος έγχυση (στάγδην) ή υποδορίως. Το φάρμακο θα πρέπει να χορηγηθεί εντός επτά ημερών από της αναπτύξεως συμπτωμάτων της COVID-19.

Προσφάτως στην Ευρώπη ο ΕMA ενέκρινε τη χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος ρεγκντανβιμάμπη για εξωτερικούς ασθενείς με COVID-19 που έχουν ορισμένους παράγοντες κινδύνου για σοβαρά νόσο και δεν χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο. Η ρεγκντανβιμάμπηείναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που συνδέεται με την περιοχή δεσμεύσεως του υποδοχέως (RBD) της πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2 εμποδίζοντας κατά συνέπεια την κυτταρική είσοδο και την μόλυνση από SARS-CoV-2. Σε δύο αναδρομικές μελέτες που περιελάμβαναν 1105 εξωτερικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια COVID-19 και οι οποίοι χρειάζονταν συμπληρωματικό οξυγόνο, τα πρώτα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χορήγηση της ρεγκντανβιμάμπης (40mg/Kg) εντός τριών ημερών από της εμφανίσεως των συμπτωμάτων ελάττωσε τον κίνδυνο εισαγωγής στο νοσοκομείο, τη συμπληρωματική ανάγκη οξυγόνου και θάνατο συγκριτικά με placebo (4% έναντι 8,7%). Μεταξύ των ασθενών με παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη σε σοβαρά νόσο, το όφελος ήταν μεγαλύτερο (4,3% έναντι 12,7%).^24,25. Όσον αφορά την ασφάλεια, οι περισσότερες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν ήταν ήπιες ή μέτριες.

Συμπέρασμα
Τα εξουδετερωτικά μονοκλωνικά αντισώματα είναι μια εν δυνάμει θεραπεία για την COVID-19. Η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα αφορά άτομα με COVID-19 που έχουν ήπια έως μέτρια COVID-19 νόσο, δεν χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο και έχουν ορισμένους παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη. Οι μέχρι σήμερα μελέτες που αναφέρονται στη χρήση των μονοκλωνικών αντισωμάτων στα COVID-19 άτομα έδειξαν ότι η χρήση των σημαντικώς ελαττώνει την εισαγωγή στο νοσοκομείο και την θνησιμότητα αυτών των ατόμων. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν τη συνέχιση των διαδεδομένων προσπαθειών για την επίτευξη πρωίμου παθητικής ανοσοποιήσεως των COVID-19 ασθενών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Καραχάλιος ΓΝ. COVID-19. Πνευμονικές και εξωπνευμονικές εκδηλώσεις. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020: 6: 108-121.
2. Καραχάλιος ΓΝ. COVID-19 και καρδιαγγειακές επιπλοκές. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020΄; 2: 78-82.
3. Coronavirus 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines (Internet). National Institute of Health (US); Bethesda, (MD): April 21, 2021. (PubMed: 340036150.
4. Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, Korompoki E, et al. Emerging treatment strategies for COVID-19 infection. Clin Exp Med 2021; 21: 167-179.
5. Candin RT, Lynch JB, DelRio C. Mild to moderate COVID-19 infection. N Engl J Med 2020; 383: 1757-1766.
6. Καραχάλιος ΓΝ
7. Owji H, Negahdaripoor M, Hajighahramani N. Immunotherapeutic approaches to curtail COVID-19. Immunopharmacology 2020; 8: 106924.
8. Taylor P, Adams AC, Huffurd MM, et al. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Nature Rev Immunol 2021; 21: 382-393.
9. Asdaq SMB, Rabbani SI, Alkantani M, et al. A recent review on the therapeutic application of monoclonal antibodies in COVID-19. Int J Mol Sci 2021; 22: 11953.
10. Torrente-Lopez A, Hermosill J, Navas N, et al. The relevance of monoclonal antibodies in the treatment of COVID-19. Vaccines 2021; 9: 557-573.
11. Kumar S, Chandele A, Sharma A. Current status of therapeutic monoclonal antibodies against SARS-CoV-19. PLOS Pathogenes 2021; 10: 1371.
12. Deb P, Molland MA, Saif-Ur-Rahman KM. An update to monoclonal antibody as therapeutic option against COVID-19. Biosafety Health 2021; 3: 87-91.
13. Olender SA, Perez KK, Go AS, et al. Remdesevir for severe COVID-19 versus a chort receiving standard care. Clin Infect Dis 2020; 73: e4166-e4174.
14. Tonfachia A, Bagheti H, Carrie D, et al. Serious tachycardia and remdesivir for coronavirus 2019 (COVID-19): a new safety concerns. Clin Microbiol Infect 2021; 27: 791e5-791.e8.
15. NHS Department of Health and Social Care. Casirivimab and imderivimab in the treatment of COVID-19 in hospitalized patients. November 4, 2021.
16. Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody Ly-COV555 in outpatients with COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 229-257.
17. Nathan R, Shava I, De La Torre I, et al. A narrative review of the clinical practicalities of bamlanivimab and etesevimab antibody therapy for SARS-CoV-2. Infect Ther 2021; 10: 1933-1947.
18. Gottfieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effect of bemlanivimab as monotherapy or in the combination with etesivimab on viral load in patients with mild to moderate COVID-19: A randomized clinical trial. JAMA 2021 Feb 16; PubMed PM ID: 3345701.
19. Weinstein DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV_2, a neutralizing antibody cocktail in outpatients with COVID-19. N Engl J Med 2021; 354: 238-251.
20. Pinna S, Lupia T, Scabini S, et al. Monoclonal antibodies for the treatment of COVID-19 patients: An umbrella to overcome the storm? Int Immunopharmacol 2021; 10: 108200.
21. Baum A, Ajithdoss D, Copin R, et al. |REGN-COV₂ antibodies prevent and treat SARS-CoV-2 infections in thesus macawues and hamsters. Science 2020; 370: 1110-1115.
22. Jones BE, Brown-Augsburger PL, Corbett KS, et al. Ly-COV 555, a rapidly isolated potent neutralizing antibody provides protection in a non-human primate model of SARS-CoV-2 infection. bioRxiv 2020; Oct 09; (PubMed: 3302463).
23. Wang P, Nair MS, Liu L, et al. Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B.1.351 and B.1.7. bioRxiv 2021 Feb 12; (PubMed 3352778).
24. Ison MG, Kim JY, Sandulescu O, et al. Therapeutic effects of regdanvimab in patients with mild to moderate COVID-19: Day 28 results from a multicentre, randomized, controlled pivotal trial. Open Forum Infect Dis 2021; 18(Suppl 1): S375.
25. Lee JY, Lee JY, Ko J-H, et al. Effectiveness of regdanvimab treatment in high-risk COVID-19 patients to progression to severe disease. Front Immunol 2021; 12: Article 772320.