Συσκευές Εισπνοών και Συμμόρφωση: Τα Πλεονεκτήματα του Σταθερού Συνδυασμού

Πέτρος Μπακάκος

Η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και το βρογχικό άσθμα είναι τα συχνότερα αποφρακτικά νοσήματα των αεραγωγών και από τα συχνότερα νοσήματα του αναπνευστικού. Σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα επιδημιολογικά δεδομένα το 8,4% του Ελληνικού πληθυσμού πάσχει από ΧΑΠ.¹ Επίσης, σύμφωνα με επιδημιολογική έρευνα της Ομάδας Άσθματος της Ελληνικής Πνευμονολογικής Εταιρίας, 8,6% του γενικού πληθυσμού στην Ελλάδα έχει άσθμα.

H βάση της φαρμακευτικής θεραπείας και των δυο νοσημάτων είναι τα εισπνεόμενα φάρμακα που ανήκουν σε τρεις βασικά κατηγορίες.^2,3 Οι β2-αγωνιστές μακράς διάρκειας δράσης (LABA),  τα αντιχολινεργικά μακράς διάρκειας δράσης (LAMA) και τα κορτικοειδή (ICS). Οι δυο πρώτες κατηγορίες δρουν ως βρογχοδιασταλτικά ενώ τα εισπνεόμενα κορτικοειδή ως αντιφλεγμονώδη. Η χορήγηση της βασικής φαρμακοθεραπείας για τα δυο αυτά νοσήματα μέσω εισπνοών δημιουργεί κάποιες σημαντικές από κλινικής άποψης ιδιαιτερότητες. Η χορήγηση γίνεται μέσω συσκευών που είναι οι δοσιμετρικές υπό πίεση συσκευές (pressurized metered dose inhalers/ pMDIs) και οι συσκευές ξηράς σκόνης (Dry powder inhalers/ DPIs).⁴ Είναι κατανοητό ότι η αποτελεσματική θεραπεία εξαρτάται από τη σωστή χρήση των συσκευών αλλά και από την συμμόρφωση των ασθενών στη λήψη. Τόσο η σωστή χρήση όσο και η συμμόρφωση επηρεάζονται σημαντικά από τις πεποιθήσεις / αντιλήψεις των ασθενών για την χορηγούμενη θεραπεία. Πολύ πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι οι πιο σημαντικοί παράγοντες στην προτίμηση ασθενών με ΧΑΠ και άσθμα για συσκευή εισπνοών είναι η γρήγορη ανακούφιση από τα συμπτώματα και η χαμηλότερη συχνότητα παροξύνσεων (οξέων εξάρσεων).⁵

Από την άλλη πλευρά, είναι διαπιστωμένο ότι η πτωχή συμμόρφωση σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα.^6,7 Σε μια μεγάλη ομάδα ασθματικών, η συμμόρφωση ήταν 50% και συσχετιζόταν αρνητικά με τον αριθμό των επισκέψεων στα ΤΕΠ (Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών).⁷ Άλλη μελέτη έδειξε ότι τα κρίσιμα λάθη στη χρήση των εισπνευστικών συσκευών είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για παροξύνσεις της ΧΑΠ [8]. Υπάρχουν δυο μορφές έλλειψης συμμόρφωσης, αυτή που γίνεται άθελα συνήθως λόγω δυσχερούς κατανόησης από μέρους του ασθενούς ή από κακή χρήση των συσκευών και εκείνη που γίνεται ηθελημένα και σχετίζεται με τις πεποιθήσεις, το στρες ή τον τρόπο ζωής  του ασθενούς.⁹

Η πολυπλοκότητα στη διαχείριση της ΧΑΠ και του άσθματος που προκύπτει από τις εισπνεόμενες θεραπείες εξαρτάται από τη συχνότητα με την οποία μια θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται, από τον αριθμό των χορηγούμενων φαρμάκων και από τη χρήση διαφορετικών τύπων εισπνευστικών συσκευών (π.χ DPI για ένα φάρμακο, pMDI για άλλο). Έτσι, έχει δειχθεί ότι η συμμόρφωση ελαττώνεται όσο πιο συχνά απαιτείται η λήψη των εισπνοών (2, 3 ή 4 φορές /ημέρα).¹⁰

Συνδυάζοντας 2 ή και περισσότερα φάρμακα σε μια συσκευή μπορεί να μειώσει τον αριθμό των απαιτούμενων εισπνοών μέσα στην ημέρα και κατά συνέπεια την πολυπλοκότητα και τον κίνδυνο σημαντικών λαθών στη χρήση των συσκευών με απώτερο αποτέλεσμα τη βελτίωση της συμμόρφωσης.¹¹  Επίσης, η χρήση δυο συσκευών με παρόμοια τεχνική εισπνοής οδηγεί σε καλύτερες εκβάσεις (λιγότερες παροξύνσεις, λιγότερο συχνή χρήση ανακουφιστικού φαρμάκου) συγκριτικά με τη χρήση δυο συσκευών με διαφορετική τεχνική.¹²

Μια συστηματική ανασκόπηση αναφορικά με τα λάθη στη χρήση των εισπνευστικών συσκευών έδειξε ότι η μη σωστή χρήση είναι πολύ συχνή και δεν άλλαξε σε περίοδο 40 χρόνων από την πρώτη στη δεύτερη εικοσαετία, δείχνοντας σαφώς το μέγεθος του προβλήματος.¹³ Παρόμοια ευρήματα παρουσιάζουν και πιο πρόσφατες μελέτες.¹⁴

Η σύγχρονη φαρμακοθεραπεία για τη ΧΑΠ προτείνει τη λήψη τριπλού συνδυασμού LABA/LAMA/ICS  σε ασθενείς συμπτωματικούς με συχνές παροξύνσεις.² Ωστόσο, η καθ’ ημέρα κλινική πράξη δείχνει ότι η τριπλή θεραπεία χρησιμοποιείται πολύ πιο συχνά, ακόμη και σε ασθενείς πέραν των ενδείξεων από τις προτεινόμενες συστάσεις. Μελέτη από το Ηνωμένο Βασίλειο έδειξε ότι περίπου το 1/3 των ασθενών με ΧΑΠ αρχίζει φαρμακευτική αγωγή με τριπλή θεραπεία και σχεδόν όλοι οι ασθενείς καταλήγουν σε τριπλή θεραπεία μετά από κάποιο χρονικό διάστημα.¹⁵ Τα τελευταία χρόνια είναι στη διάθεση των ασθενών και των θεραπόντων ιατρών τριπλοί συνδυασμοί σε μια συσκευή (ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός φορμοτερόλης/μπεκλομεθαζόνης/γλυκοπυρονίου και ο συνδυασμός βιλαντερόλης/φουροικής και φλουτικαζόνης/ουμεκλιδινίου). Οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες αυτών των συνδυασμών έδειξαν πολύ ικανοποιητικά αποτελέσματα σχετικά με παραμέτρους όπως η βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και των συμπτωμάτων και η μείωση των παροξύνσεων.^16,17,18

Η σύγχρονη φαρμακοθεραπεία για το άσθμα βασίζεται στους συνδυασμούς LABA/ICS, ωστόσο στα βήματα 4 και 5 του πιο σοβαρού άσθματος προτείνεται η προσθήκη του αντιχολινεργικού τιοτρόπιο ενώ βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες με τριπλό συνδυασμό LABA/LAMA/ICS  σε μια συσκευή.^3,19,20

Η χορήγηση τριπλής θεραπείας μέσω μιας συσκευής (ξηράς σκόνης) συγκρίθηκε σε μελέτη που περιέλαβε ασθενείς με ΧΑΠ με αυτήν μέσω δυο συσκευών (ξηράς σκόνης) και φάνηκε ότι λιγότεροι ασθενείς έκαναν κριτικά λάθη με τη μια συσκευή και λιγότερος χρόνος εκπαίδευσης/οδηγιών για τη σωστή χρήση απαιτήθηκε έναντι των δυο συσκευών.²¹ Παρόμοια, πρόσφατη ανακοίνωση έδειξε ότι η αλλαγή της θεραπείας σε συμπτωματικούς ασθενείς με μέτρια-σοβαρή ΧΑΠ από διπλή LABA/ICS ή τριπλή με πολλαπλές συσκευές σε τριπλή θεραπεία με μια συσκευή οδήγησε σε σημαντική βελτίωση της συμμόρφωσης.²² Πολύ πρόσφατη ανασκόπηση με αναδρομικές και προοπτικές μελέτες έδειξε ότι η χρήση μιας συσκευής σχετιζόταν με μειωμένη χρήση των υπηρεσιών υγείας και βελτίωση του κόστους/οφέλους σε σύγκριση με πολλαπλές συσκευές.²³ Η έλλειψη διαφορών όσον αφορά την αναπνευστική λειτουργία και τις παροξύνσεις που παρατηρήθηκε στις τυχαιοποιημένες μελέτες πιθανότατα αποδίδεται στο σχεδιασμό τους και τη  στενή επιτήρηση των συμμετεχόντων ασθενών με πολύ χαμηλότερα ποσοστά μη συμμόρφωσης.²³

Τέλος, δεν πρέπει να παραγνωρίζεται η άποψη των ασθενών. Οι ασθενείς δηλώνουν ότι προτιμούν συσκευές εύκολες στη χρήση και με καταγραφή των εναπομεινασών δόσεων. Παράγοντες που κάνουν τη συσκευή ευκολότερη στη χρήση είναι τα λιγότερα «βήματα», η επιβεβαίωση ότι η δόση έχει ληφθεί σωστά, ευκολότερη εισπνευστική μανούβρα και μικρότερη αντίσταση στην εισπνοή.²⁴

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Tzanakis N et al. COPD group of the Hellenic Thoracic Society. Prevalence of COPD in Greece. Chest 2004; 125(3): 892-900
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2019
3. Global Initiative for Asthma 2019: Updated from Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Workshop Report 2019.
4. Molimard M et al. Assessment of handling of inhaler devices in real life. J Aerosol Med 2003;16(3):249-54.
5. Tervonen T et al. Maintenance inhaler therapy preferences of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: a discrete choice experiment. Thorax 2020; 75(9):735-743.
6. Dima AL et al. Asthma inhaler adherence determinants in adults: systematic review of observational data. Eur Respir J 2015; 45: 994–1018
7. Williams LK et al. Relationship between adherence to inhaled corticosteroids and poor outcomes among adults with asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;114(6):1288–1293.
8. Ahn JH et al. Critical Inhaler Handling Error Is an Independent Risk Factor for Frequent Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Int J COPD 2019; 14:2767-2775
9. Sulaiman I et al. Objective Assessment of Adherence to Inhalers by Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195(10): 1333-1343
10. Coutts JA et al. Measuring compliance with inhaled medications in asthma. Arch Dis Child 1992;67(3):332–333.
11. Stoloff SW et al. Improved refill persistence with fluticasone propionate and salmeterol in a single inhaler compared with other controller therapies. J Allergy Clin Immunol 2004;113(2):245–251.
12. Bosnic-Anticevich S et al. The use of multiple respiratory inhalers requiring different inhalation techniques has an adverse effect on COPD outcomes. Int J COPD 2017; 12  59–71
13. Sanchis J et al. Systematic Review of Errors in Inhaler Use Has Patient Technique Improved Over Time? CHEST 2016; 150(2):394-406.
14. Duarte-de-Araújo A et al. COPD: misuse of inhaler devices in clinical practice. Int J COPD 2019; 14: 1209-1217.
15. Brusselle G et al. The inevitable drift to triple therapy in COPD: an analysis of prescribing pathways in the UK. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: 2207–17.
16. Singh D et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY). Lancet 2017; 388; 963-973.
17. Vestbo J et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY). Lancet 2017; 389(10082): 1919-1929.
18. Lipson DA et al. IMPACT Investigators. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med. 2018; 378(18):1671-1680.
19. Virchow JC et al. Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER). Lancet. 2019; 394(10210):1737-1749.
20. Kerstjens HAM et al. Once-daily, single-inhaler mometasone-indacaterol-glycopyrronium versus mometasone-indacaterol or twice-daily fluticasone-salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM). Lancet Respir Med. 2020 S2213-2600(20)30190-9.
21. Van der Palen J et al. A randomized, open-label, single-visit, crossover study simulating triple-drug delivery with Ellipta compared with dual inhaler combinations in patients with COPD. International Journal of COPD 2018:13 2515–2523
22. Hoevelmann R et al. Trioptimize: The Use of Extrafine Single Inhaler Triple Therapy Improves Adherence to Treatment in Patients with COPD – Real-World Evidence.  Am J Respir Crit Care Med 2020;201:A4303 (poster discussion)
23. Zhang S et al. Impact of Single Combination Inhaler versus Multiple Inhalers to Deliver the Same Medications for Patients with Asthma or COPD: A Systematic Literature Review. Int J COPD 2020; 15: 417–438
24. Molimard Μ et al. Inhaler Devices for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Insights from Patients and Healthcare Practitioners. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2015; 28(3): 219-228