Προσέγγιση στη Διαχείριση των Όζων του Πνεύμονα

Ανδρέας Φωτιάδης, Μίνα Γκάγκα

Εισαγωγή

Οι πνευμονικοί όζοι είναι μικρές, εστιακές, στρογγυλές ακτινογραφικές θολερότητες που μπορεί να είναι μονήρεις ή πολλαπλές. Εξ ορισμού, ο μονήρης πνευμονικός όζος είναι μια ενιαία, καλά οριοθετημένη, ακτινολογική θολερότητα/σκίαση με μέγεθος έως 3 cm σε διάμετρο και περιβάλλεται πλήρως από αεριζόμενο πνευμονικό παρέγχυμα. Δεν υπάρχει σχετιζόμενη ατελεκτασία, διεύρυνση πυλών ή υπεζωκοτική συλλογή. Τα άτομα με μονήρεις όζους είναι συνήθως ασυμπτωματικά.  Οι πνευμονικοί όζοι μπορεί να είναι κακοήθεις ή καλοήθεις. Πάνω από το 90% των πνευμονικών όζων που είναι μικρότεροι από δύο εκατοστά σε διάμετρο είναι καλοήθεις. Οι καλοήθεις πνευμονικοί μπορούν να προκληθούν από μια πληθώρα αιτιών, που γενικά κατατάσσονται ως λοιμώδεις (που προκαλούνται από μυκοβακτηρίδιο, ασπεργίλλωση, ιστοπλάσμωση, κοκκιδιομύκωση, κρυπτοκοκκίαση), μη λοιμώδεις (σαρκοείδωση, κοκκιωματώδη πολυαγγειίτιδα (GPA), και καλοήθη νεοπλάσματα (ίνωμα, αμάρτωμα, νευροΐνωμα, βλάστωμα). Οι κακοήθεις όγκοι του πνεύμονα περιλαμβάνουν καρκίνο του πνεύμονα, λέμφωμα, καρκινοειδές, σάρκωμα και μεταστατικούς όγκους. Ως εκ τούτου, η προσέγγιση και η διαχείριση των πνευμονικών όζων θεωρείται κρίσιμη, λαμβάνοντας υπόψη την ποικιλία των αιτίων τους και την κακή πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα, καθώς είναι ο πιο θανατηφόρος καρκίνος χωρίς εμφανή πρώιμα συμπτώματα, κι ενώ η πιο αποτελεσματική θεραπεία εξακολουθεί να είναι η οριστική χειρουργική επέμβαση στα πρώτα στάδια.

Εστιακές πνευμονικές βλάβες που είναι > 3 cm σε διάμετρο ονομάζονται πνευμονικές μάζες και θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν βρογχογενές καρκίνωμα μέχρι αποδείξεως του εναντίου.¹

Απεικόνιση

Αν και οι περισσότεροι όζοι ανιχνεύονται πλέον με την αξονική τομογραφία, πολλοί εξακολουθούν να ανιχνεύονται τυχαία σε ακτινογραφίες θώρακα που διενεργούνται για κάποιο άλλο σκοπό. Περιστασιακά, ως τεκμήριο καλοήθους αιτιολογίας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένα χαρακτηριστικό μοτίβο αποτιτάνωσης στην ακτινογραφία του θώρακα. Διάχυτη, κεντρική, δίκην φλοιών κρεμμυδιού ή δίκην ποπ κορν αποτιτάνωση θεωρείται καλοήθης. Ωστόσο, οι περισσότεροι όζοι χρειάζονται περαιτέρω αξιολόγηση και η αξονική τομογραφία του θώρακος θεωρείται υποχρεωτική, καθώς παρέχει πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη θέση, το σχήμα, τα όρια και την ύπαρξη ή όχι διαυγαστικών περιοχών εντός των οζιδίων. Αυτές οι πληροφορίες βοηθούν στην εκτίμηση της πιθανότητας κακοήθειας. Οι τεχνικές λειτουργικής απεικόνισης όπως το PET scan, η δυναμική MRI, η δυναμική ενισχυμένη με σκιαγραφικό αξονική τομογραφία και η αξονική τομογραφία εκπομπής φωτονίων (SPECT) μπορούν να χαρακτηρίσουν περαιτέρω τη βλάβη και είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες στον προσδιορισμό των κακοήθων όζων, παρόλο που η διάγνωση μπορεί να τεθεί μόνο με βιοψία [1]. Είναι σημαντικό να κατανοήσουμε, ότι για να εκτιμηθεί σωστά το μέγεθος ενός πνευμονικού όζου και να υπολογιστεί ο ρυθμός ανάπτυξής του με την πάροδο του χρόνου, θα πρέπει να τεθούν ορισμένοι γενικοί κανόνες. Ως εκ τούτου, παρόλο που το μέγεθος του πνευμονικού όζου εκτιμάται παραδοσιακά με τη μέτρηση της μεγαλύτερης εγκάρσιας διαμέτρου, τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται ως golden standard η ογκομετρική ανάλυση (που υπολογίζεται είτε χειροκίνητα είτε με ημιαυτόματη ή αυτοματοποιημένη μέθοδο) και θα πρέπει να προτιμάται.²

Αρχική Αξιολόγηση του Πνευμονικού Όζου

Όταν ανιχνεύεται ένας νέος πνευμονικός όζος, το πρώτο βήμα της προσέγγισης θα πρέπει να είναι η ανασκόπηση παλαιών απεικονιστικών εξετάσεων και η αξιολόγηση της πιθανότητας κακοήθειας. Υπάρχουν πολλές μελέτες στη βιβλιογραφία που σχεδιάζονται για να αξιολογήσουν τα κλινικά και ακτινολογικά χαρακτηριστικά των όζων σε σχέση με την πιθανότητα κακοήθειας και έχουν εντοπιστεί αρκετοί προγνωστικοί παράγοντες για κακοήθεια. Οι κλινικοί προγνωστικοί παράγοντες που ήταν σταθεροί σε δύο ή περισσότερες μελέτες περιλαμβάνουν την ηλικία, το κάπνισμα (ενεργοί ή πρώην καπνιστές, το χρονικό διάστημα από τη διακοπή, τα πακέτα-έτη) και το ιστορικό προηγούμενης κακοήθειας, ενώ οι ακτινολογικοί προγνωστικοί παράγοντες που ήταν σταθεροί σε δύο ή περισσότερες μελέτες περιλαμβάνουν τη διάμετρο του όζου, την παρουσία ύποπτων μορφολογικών χαρακτηριστικών, την υπεζωκοτική διήθηση, τη θέση στους άνω λοβούς και το χρόνο διπλασιασμού του όγκου <400 ημέρες [2]. Αν και πρέπει να λαμβάνεται πάντα υπόψιν η προσωπική κρίση του κλινικού ιατρού και ακόμα καλύτερα η συζήτηση σε ένα συμβούλιο (Multidisciplinaty board, MDT), η χρήση των κλινικών προβλεπτικών μοντέλων (όπως του μοντέλου του Πανεπιστημίου Brock)³ προσθέτουν ακρίβεια στην εκτίμηση της πιθανότητας κακοήθειας σε ασθενείς με πνευμονικούς όζους.⁴

Πώς Πρέπει να Προσεγγίζεται Ένας Τυχαίος Πνευμονικός Όζος Όταν Ανακαλύπτεται;

Αν και υπάρχει μια διαφορά απόψεων μεταξύ διαφορετικών δημοσιεύσεων σε σχέση με ορισμένα στάδια του αλγορίθμου διαχείρισης κατά την προσέγγιση ενός πνευμονικού όζου που ανακαλύφθηκε τυχαία, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας γενικός οδηγός που αντιστοιχεί στην πλειονότητα των προτάσεων των διαφόρων κατευθυντήριων γραμμών. Η διαχείριση των όζων θα πρέπει να καθοδηγείται από μια, όσο το δυνατόν ακριβή, εκτίμηση κινδύνου για το αν ένας όζος είναι κακοήθης ή όχι, και με βάση την εκτίμηση αυτή, η λιγότερο επεμβατική προσέγγιση ευνοείται από τον χαμηλότερο κίνδυνο κακοήθειας και αντιστρόφως. Αρχικά οι όζοι μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως συμπαγείς ή μερικώς συμπαγείς, μονήρεις ή πολλαπλοί, και ο ασθενής ως προς το αν είναι υψηλού ή χαμηλού κινδύνου για κακοήθεια, με τον πιο καθοριστικό παράγοντα να αποτελεί το μέγεθος του οζιδίου. Τα βασικά ερωτήματα είναι εάν ο ασθενής θα πρέπει να σταματήσει οποιαδήποτε περαιτέρω διαγνωστική προσπάθεια, να τεθεί υπό παρακολούθηση με απεικονίσεις ανά διαστήματα και αν ναι, ποια θα πρέπει να είναι τα διαστήματα μεταξύ των απεικονίσεων,  ή εάν ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε χειρουργική/μη χειρουργική βιοψία.

Για συμπαγείς όζους <6mm (<100mm3), είτε μονήρεις είτε πολλαπλοί, δεν απαιτείται παρακολούθηση, και ο ασθενής μπορεί να διακόψει την διαγνωστική προσπάθεια εκτός εάν ο ασθενής χαρακτηριστεί ως υψηλού κινδύνου για κακοήθεια. Τότε μπορεί να προταθεί προαιρετικά αξονική τομογραφία θώρακος μετά από 12 μήνες. Σε ασθενείς με χαμηλό κλινικό κίνδυνο κακοήθειας και μονήρεις μη αποτιτανωμένους συμπαγείς όζους διαστάσεων 6-8 mm (100–250 mm3) συνίσταται να υποβληθούν αρχικά σε νέα απεικόνιση στους 6-12 μήνες ανάλογα με το μέγεθος, τη μορφολογία και την προτίμηση των ασθενών, ενώ οι ασθενείς υψηλού κινδύνου κακοήθειας θα πρέπει να παρακολουθούνται ξανά με νέα απεικόνιση στους 18-24 μήνες. Για τους συμπαγείς, μονήρεις, μη-αποτιτανωμένους όζους διαμέτρου μεγαλύτερης των 8 mm (>250 mm3), πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης με νέα απεικόνιση ανά 3 μήνες, εξέταση με συνδυασμένη τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και CT (PET/CT) ή/και λήψη ιστολογικών βιοψιών ανάλογα με το μέγεθος, τη μορφολογία και τη συννοσηρότητα. Για πολλαπλούς συμπαγείς όζους μεγαλύτερους από 8 mm θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως οδηγός για τη διαχείριση ο κυρίαρχος όζος σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για μονήρεις όζους του πνεύμονα.

Φαίνεται να μην υπάρχει καμία ανάγκη για περαιτέρω παρακολούθηση μονήρων όζων με ξεκάθαρα πυκνότητα δίκην θολής υάλου <6mm (<100mm3), αν και, για πολλαπλούς, μερικώς συμπαγείς όζους, η σύσταση είναι να γίνεται μια επαναληπτική CT θώρακος σε 3-6 μήνες και εφόσον είναι σταθερή, θα πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια CT σε 2 και 4 χρόνια. Για όζους με πυκνότητα δίκην θολής υάλου 6 mm ή μεγαλύτερους (>100mm3), συνιστάται η επαναληπτική απεικόνιση στους 6-12 μήνες και στη συνέχεια κάθε 2 χρόνια μέχρι τα 5 χρόνια. Για μονήρεις μερικώς συμπαγείς όζους 6 mm ή μεγαλύτερους (>100mm3) με το συμπαγές συστατικό να είναι διαμέτρου μικρότερης των 6 mm, συνιστάται η επαναληπτική απεικόνιση σε 3-6 μήνες και στη συνέχεια ετησίως για τουλάχιστον 5 έτη. Για μονήρεις μερικώς συμπαγείς όζους με το συμπαγές συστατικό να είναι 6 mm ή μεγαλύτερο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο βραχυπρόθεσμης παρακολούθησης με αξονική τομογραφία στους 3–6 μήνες για την αξιολόγηση της διατήρησης του μεγέθους του όζου. Για όζους με ιδιαίτερα ύποπτη μορφολογία, συνιστάται PET/CT, βιοψία ή εκτομή. Όπως προτείνεται για τους συμπαγείς όζους, σε ασθενείς με πολλαπλούς μερικώς συμπαγείς όζους με τουλάχιστον έναν όζο που είναι 6 mm ή μεγαλύτερο (>100mm3), η διαχείριση θα πρέπει να καθορίζεται από τον πιο ύποπτο όζο.⁵

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ,πριν από την έναρξη μιας δυνητικά άβολης, επικίνδυνης και δαπανηρής διαγνωστικής μεθόδου, πρέπει να καθοριστεί η καταλληλότητα και η επιθυμία του ατόμου για θεραπευτική αγωγή. Για άτομα με συννοσηρότητες που περιορίζουν το προσδόκιμο ζωής και για άτομα που επιθυμούν θεραπεία, αλλά είτε αρνούνται είτε δεν είναι σωματικά κατάλληλα για χειρουργική επέμβαση, η χειρουργική διάγνωση αποκλείεται. Η λειτουργική απεικόνιση, η παρακολούθηση με αξονική τομογραφία και η μη χειρουργική βιοψία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική διαγνωστική μέθοδος σε αυτά τα άτομα. Η βιοψία θα πρέπει ιδανικά να επιβεβαιώνει τη διάγνωση πριν από την έναρξη της μη χειρουργικής θεραπείας.¹

Διαλογή με Αξονική Τομογραφία Θώρακος Χαμηλής Δόσης (LDCT)

Η έγκαιρη διάγνωση είναι απαραίτητη στην προσπάθεια μείωσης της θνησιμότητας από καρκίνο του πνεύμονα και ο ακρογωνιαίος λίθος για την επίτευξη αυτού του στόχου είναι η ανάπτυξη αποτελεσματικών προγραμμάτων ελέγχου διαλογής (screening), καθώς και ακριβών αλγόριθμων για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ευρημάτων. Δύο σημαντικές δοκιμές screening (NLST και NELSON)^6,7 δείχνουν σημαντική μείωση της θνησιμότητας σχετιζόμενης με καρκίνο του πνεύμονα. Η Αμερικανική Ένωση Χειρουργικής Θώρακος (AATS) προτείνει ένα πρόγραμμα διαλογής και έναν αλγόριθμο για τη διαχείριση των ευρημάτων της LDCT που περιλαμβάνει χειρουργική εκτομή, βιοψία ή βρογχοσκόπηση όταν η υποψία για καρκίνο του πνεύμονα είναι υψηλή.8

Με την έναρξη της διαλογής με LDCT προέκυψε ένα νέο κλινικό πρόβλημα. Πώς θα πρέπει να αντιμετωπίσουμε τους μικρούς πνευμονικούς όζους που ανιχνεύονται όλο και συχνότερα και αντιπροσωπεύουν μικρού μεγέθους καρκίνους σε πρώιμο και δυνητικά ιάσιμο στάδιο και πώς να μειώσουμε το ψευδώς θετικό ποσοστό; Η διαχείριση και η θεραπεία επικεντρώνονται στην  ελάχιστη δυνατή επεμβατική προσέγγιση⁹ όμως παράλληλα, κύριος στόχος της χειρουργικής θεραπείας είναι η πλήρης εκτομή του όζου και η πρόληψη επανεμφάνισης του όγκου. Με το δεδομένο αυτό, η IASLC προτείνει τουλάχιστον λοβεκτομή και συστηματικό λεμφαδενικό καθαρισμό του συγκεκριμένου λοβού για όγκους μεγαλύτερους από 2cm¹⁰, ενώ η σφηνοειδής εκτομή και η τμηματεκτομή θα πρέπει να συζητούνται για τους μικρότερους (<2cm) καρκίνους πνεύμονος, πρώιμου σταδίου.¹¹

Τα προγράμματα διαλογής (§screening) χρειάζονται καλύτερα κριτήρια ένταξης/αποκλεισμού και έχουν πιθανούς εγγενείς κινδύνους, συμπεριλαμβανομένου του υψηλού ποσοστού ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων, που οδηγούν σε περιττές εξετάσεις ή/και επεμβατικές διαδικασίες (συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης), επιπλοκές από τις διαγνωστικές εξετάσεις και αυξημένο ποσοστό ανίχνευσης της λανθάνουσας νόσου (π.χ. υπερδιάγνωση), η οποία δεν θα έβλαπτε ποτέ τον ασθενή, ο οποίος εν συνεχεία υποβάλλεται σε περιττή θεραπεία που συνεπάγεται πρόσθετο κόστος, άγχος και νοσηρότητα που προκαλείται από τη θεραπεία του καρκίνου. Τα μοντέλα εκτίμησης κινδύνου συμβάλλουν στην αύξηση της pre-test probability και μειώνουν την υπερδιάγνωση.¹² Το μοντέλο εκτίμησης κινδύνου LLP είναι ένα εξατομικευμένο μοντέλο πρόβλεψης κινδύνου για τον καρκίνο του πνεύμονα που εκτιμά την πιθανότητα ενός ατόμου με συγκεκριμένο συνδυασμό παραγόντων κινδύνου να αναπτύξει καρκίνο του πνεύμονα μέσα σε μια περίοδο 5 ετών. Πέρα από το να λαμβάνει υπόψιν τους τρεις σημαντικότερους παραγόντες κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα: την ηλικία, το φύλο και το κάπνισμα, το μοντέλο εκτίμησης κινδύνου LLP ενσωματώνει κι άλλους σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για νόσηση, όπως το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα, η επαγγελματική έκθεση στον αμίαντο, η προηγούμενη διάγνωση πνευμονίας και η προηγούμενη διάγνωση κακοήθους όγκου εκτός από τον καρκίνο του πνεύμονα. Το μοντέλο εκτίμησης κινδύνου LLP ταξινομεί κάθε συγκεκριμένο άτομο ως χαμηλού ή υψηλού κινδύνου για εμφάνιση καρκίνου του πνεύμονα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον περιορισμό του ελέγχου διαλογής σε έναν υποπληθυσμό ατόμων υψηλού κινδύνου, μειώνοντας έτσι το κόστος των προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου. Αυτή η «στρατηγική υψηλού κινδύνου» έχει ως στόχο να βοηθήσει τα άτομα με τη μεγαλύτερη ανάγκη για έγκαιρη ανίχνευση και τη μεγαλύτερη δυνατότητα να επωφεληθούν από αυτή.¹³ Θα πρέπει να θεσπιστούν τυποποιημένες διαδικασίες για την απεικόνιση, την αξιολόγηση των όζων, τα θετικά αποτελέσματα κατά τη διαλογή και τη διαχείρισή τους, την παρακολούθηση των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων και το ποσοστό των ιατρογενών επιπλοκών, καθώς και την κατάλληλη παρακολούθησή τους. Για την παρακολούθηση απαιτείται πανομοιότυπο λογισμικό μετρήσεων και προτιμώνται οι ογκομετρικές μετρήσεις έναντι των μετρήσεων διαμέτρου. Η εποπτεία θα πρέπει να τελεί από διαπιστευμένα ιατρικά κέντρα με διεπιστημονική εμπειρογνωμοσύνη και πρόσβαση σε εκπαιδευμένους επαγγελματίες.

Συμπεράσματα

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μια καταστροφική ασθένεια με φτωχή επιβίωση στα προχωρημένα στάδια. Η πρόληψη και η έγκαιρη διάγνωση παραμένουν τα πιο σημαντικά όπλα. Με την ευρεία χρήση της αξονικής τομογραφίας και τα προγράμματα screening ανίχνευση πνευμονικών όζων είναι όλο και πιο συχνή, και η διαχείρισή τους παραμένει ένα πρόβλημα και, ως εκ τούτου, είναι απαραίτητη μια προσαρμοσμένη εξατομικευμένη προσέγγιση. Η αξιολόγηση θα πρέπει να ξεκινάει με την εξέταση παλαιών απεικονιστικών εξετάσεων, την εκτίμηση της πιθανότητας κακοήθειας, την εκτέλεση επιπλέον απεικονιστικών εξετάσεων για την καλύτερη αναγνώριση των χαρακτηριστικών του όζου (πχ PET-CT), και την αξιολόγηση των κινδύνων που σχετίζονται με τις διάφορες εναλλακτικές προσεγγίσεις. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνει υπόψιν τις προτιμήσεις των ασθενών σχετικά με την παρακολούθηση με επαναληπτική αξονική τομογραφία, τη λήψη μη-χειρουργικής βιοψίας, ή τη χειρουργική διάγνωση. Ο ρόλος συγκεκριμένων βιοδεικτών -στο αίμα ή τον εκπνεόμενο αέρα- για τον προσδιορισμό της πιθανότητας κακοήθειας ενός όζου θα πρέπει να ερευνηθεί περαιτέρω. Δεδομένου ότι η πρόληψη θεωρείται η καλύτερη μορφή θεραπείας, και ο κύριος παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του πνεύμονα είναι το κάπνισμα, τα προγράμματα διακοπής του καπνίσματος είναι κρίσιμης σημασίας όπως είναι και η εφαρμογή ισχυρών νόμων που απαγορεύουν το κάπνισμα σε δημόσιους χώρους. Η ανάγκη για έγκαιρη διάγνωση μπορεί να επιτευχθεί με τον έλεγχο για ασθενείς υψηλού κινδύνου και την παρακολούθησή τους. Αυτό απαιτεί τυποποιημένες μεθόδους απεικόνισης και της αξιολόγησής της, άμεση πρόσβαση σε διαγνωστικές εγκαταστάσεις, καθώς και ακριβείς αλγόριθμους για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ευρημάτων, που θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη το ιστορικό του ασθενούς, συννοσηρότητες, τη συνολική κατάσταση της υγείας καθώς και τα ακτινολογικά χαρακτηριστικά του όζου. Η διεπιστημονική φροντίδα καθώς και τα ογκολογικά συμβούλια που είναι ζωτικής σημασίας για το συντονισμό της διαχείρισης των ακτινολογικών ευρημάτων και της θεραπείας, συνδέονται με καλύτερα αποτελέσματα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Gould, M.K.; Donington, J.; Lynch, W.R.; Mazzone, P.J.; Midthum, D.E.; Naidich, D.P.; Soylemez Wiener, R. Evaluation of Individuals With Pulmonary Nodules: When Is It Lung Cancer? CHEST 2013, 143, 93s-120s.
2. Callister, M.E.; Baldwin, D.R.; Akram, A.R.; Barnard, S.; Cane, P.; Draffan, J.; Franks, K.; Gleeson, F.; Graham, R.; Malhotra, P., et al. British Thoracic Society guidelines for the investigation and management of pulmonary nodules. Thorax 2015, 70 Suppl 2, ii1-ii54, doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207168.
3. McWilliams, A.; Tammemagi, M.C.; Mayo, J.R.; Roberts, H.; Liu, G.; Soghrati, K.; Yasufuku, K.; Martel, S.; Laberge, F.; Gingras, M., et al. Probability of cancer in pulmonary nodules detected on first screening CT. N Engl J Med 2013, 369, 910-919, doi:10.1056/NEJMoa1214726.
4. Swensen, S.J.; Silverstein, M.D.; Edell, E.S.; Trastek, V.F.; Aughenbaugh, G.L.; Ilstrup, D.M.; Schleck, C.D. Solitary pulmonary nodules: clinical prediction model versus physicians. Mayo Clin Proc 1999, 74, 319-329, doi:10.4065/74.4.319.
5. MacMahon, H.; Naidich, D.P.; Goo, J.M.; Lee, K.S.; Leung, A.N.C.; Mayo, J.R.; Mehta, A.C.; Ohno, Y.; Powell, C.A.; Prokop, M., et al. Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017. Radiology 2017, 284, 228-243, doi:10.1148/radiol.2017161659.
6. Ten Haaf K, Jeon J, Tammemägi MC, et al. Risk prediction models for selection of lung cancer screening candidates: A retrospective validation study. PLoS Med. 2017 Apr 4;14(4): e1002277. doi: 10.1371/journal.pmed.1002277.
7. de Koning HJ, van der Aalst, de Jong PA et al. Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):503-513.  doi: 10.1056/NEJMoa1911793. Epub 2020 Jan 29.
8. Jaklitsch, M.; Jacobson, F.; Austin, J.; Field, J.; Jett, J.; Keshavjee, S.; MacMahon, H.; Mulshine, J.; Munden, R.; Salgia, R., et al. The American Association for Thoracic Surgery guidelines for lung cancer screening using low-dose computed tomography scans for lung cancer survivors and other high-risk groups. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2012, 144, 33-38.
9. Pedersen, J.H.; Rzyman, W.; Veronesi, G.; D’Amico, T.A.; Van Schil, P.; Molins, L.; Massard, G.; Rocco, G. Recommendations from the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) regarding computed tomography screening for lung cancer in Europe. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2017, 51, 411-420.
10. Rami-Porta, R.; Wittekind, C.; Goldstraw, P.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging, C. Complete resection in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer 2005, 49, 25-33, doi:10.1016/j.lungcan.2005.01.001.
11. Sihoe, A.D.L.; Van Schil, P. Non-small cell lung cancer: When to offer sublobar resection. Lung Cancer 2014, 86, 115-120.
12. Kauczor, H.-U.; Bonomo, L.; Gaga, M.; Nackaerts, K.; Peled, N.; Prokop, M.; Remy-Jardin, M.; von Stackelberg, O.; Sculier, J.-P. ESR/ERS white paper on lung cancer screening. ERJ Express 2015, 1-12.
13. Cassidy, A.; Myles, J.P.; van Tongeren, M.; Page, R.D.; Liloglou, T.; Duffy, S.W.; Field, J.K. The LLP risk model: an individual risk prediction model for lung cancer. Br J Cancer 2008, 98, 270-276, doi:10.1038/sj.bjc.6604158.