Πρόληψη της Καρδιαγγειακής Νόσου: Ασπιρίνη Μόνο ή Συνδυασμός Ασπιρίνης και Κλοπιδογρέλης;

Κωσταντίνος Χαραλαμπόπουλος

Περίληψη

Η καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία θνητότητας και νοσηρότητας παγκοσμίως. Η πρωτοπαθής και δευτεροπαθής προφύλαξη βοηθούν στην τροποποίηση των μεγάλων παραγόντων κινδύνου. Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη) βελτιώνει την επιβίωση των ασθενών με εκδηλώσεις καρδιαγγειακής νόσου. Η ασπιρίνη, ως αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, είναι φάρμακο εκλογής και δρα προστατευτικώς στους περισσότερους ασθενείς με κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Αν και ο σχετικός κίνδυνος ελαττώσεως του θανάτου, εμφράγματος μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου σε αυτούς τους ασθενείς είναι περίπου 20%, η προστασία με την αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου εξακολουθεί να είναι μη ικανοποιητική. Επί πλέον, η χαμηλή συμμόρφωση και οι ανεπιθύμητες επιδράσεις περιορίζουν την αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης μόνης. Η προσθήκη δευτέρου αντιαιμοπεταλιακού φαρμάκου στην ασπιρίνη μπορεί να προκαλεί επιπρόσθετα οφέλη σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις. Με βάση τις υπάρχουσες ενδείξεις και μέχρι της υπάρξεως νέων δεδομένων, οι κλινικοί δε θα πρέπει να προσθέτουν κλοπιδογρέλη στην καθιερωμένη μακράς διαρκείας θεραπεία με ασπιρίνη για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου σε άτομα υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσο. Σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ST ανύψωση, υπάρχει ένδειξη μεγαλύτερου οφέλους παρά βλάβης προκαλούμενης από μεγάλη αιμορραγία και θα πρέπει να εξετάζεται η σκοπιμότητα της  θεραπείας συνδυασμού.

Prevention of Cardiovascular Disease: Aspirin Alone or Dual Aspirin and Clopidogrel?

Charalabopoulos K.

Abstract

Cardiovascular disease is a leading cause of mortality and morbidity worldwide.

Primary and secondary prophylaxis aims to modify major risk factors. Antiplatelet therapy improves the survival of patients with manifestations of cardiovascular disease. Aspirin as antiplatelet therapy is the drug of choice, due to good cost effectiveness profile. Aspirin is protective in most patients at risk of cardiovascular events. Although the relative risk reduction of death, myocardial infarction and stroke in these patients was approximately 20%, the protection with antiplatelet therapy in patients with high risk of cardiovascular disease remains unsatisfactory in absolute terms. Moreover, low compliance and adverse effects limit the cost effectiveness of aspirin alone. Adding a second antiplatelet drug to aspirin may produce additional benefits in some clinical circumstances. Given the available evidence and until new data are published, clinicians should not add clopidogrel to standard long – term therapy for preventing cardiovascular disease in people in risk of cardiovascular disease and in those with established cardiovascular disease. In patients with acute non-ST coronary syndromes, there is evidence of benefit outweighing caused by major bleeding and combination treatment should be considered.         

Εισαγωγή

Κατά τα τελευταία 40 χρόνια, τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί κλινικώς στη θεραπεία και πρόληψη των καρδιαγγειακών νόσων. Τα αποτελέσματα της μετά – ανάλυσης  145 κλινικών μελετών ανέφεραν ότι παρατηρήθηκε κατά 25% ελάττωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου θεραπευόμενους με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα¹. Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία βοηθά στην πρόληψη της στεφανιαίας θρομβώσεως σχετιζόμενης με τα αιμοπετάλια και επανεμφράγματος σε  ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και σε αυτούς που υποβάλλονται σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση².

Είναι από μακρού γνωστό ότι η χαμηλή δόση ασπιρίνης βοηθά στην ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου στους ασθενείς με στεφανιαία νόσο, ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια και άλλους με αθηροσκληρωτική  αγγειακή νόσο³.

Η ασπιρίνη είναι επίσης χρήσιμη για την πρωτοπαθή πρόληψη επιλεγμένων ασθενών μέσω της ικανότητας να ελαττώνει τον κίνδυνο καρδιακών και εγκεφαλικών επεισοδίων σε άτομα χωρίς οποιοδήποτε έκδηλο παράγοντα κινδύνου. Οι επιδράσεις της ασπιρίνης στην πρόληψη του εμφράγματος του μυοκαρδίου και άλλων ισχαιμικών συμβαμάτων, έχει μελετηθεί σε διάφορες μεγάλες προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες, δύο από τις οποίες συμπεριελάμβαναν άρρενες ιατρούς χωρίς ιστορικό κλινικών ενδείξεων μεγάλων επεισοδίων ισχαιμικής καρδιακής νόσου ⁴’⁵ . Η US Physician’s Health Study (άρρενες ηλικίας 40-84 ετών) και η British Doctors Study (άρρενες ηλικίας μικρότερης των 60 και μεγαλύτερης των 79 ετών) και μία τρίτη μελέτη η οποία επίσης συμπεριελάμβανε άρρενες  χωρίς τέτοιο ιστορικό, αλλά με αυξημένο κίνδυνο (στο υψηλότερο ποσοστό 20-25%) με βάση το κάπνισμα, οικογενές ιστορικό, δείκτη μάζας σώματος, αρτηριακή πίεση, χοληστερόλη αίματος, ινωδογόνο πλάσματος και/ή δραστηριότητα του παράγοντος VII του πλάσματος ( The Medical Research Council’s Thrombosis Prevention Trial, άρρενες ηλικίας 45-69 ετών). Δύο άλλες τυχαίες μελέτες με την ασπιρίνη για την πρωτοπαθή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων περιελάμβαναν άρρενες και θήλεις: η μία περιελάμβανε ασθενείς μέσης ηλικίας (μέσος όρος ηλικίας τα 61,5 έτη, όρια 50-80 έτη) με υπέρταση (The Hypertension Optimal Treatment, HOT, trial) και η άλλη (The Primary Prevention Project, PPP)⁸ σε ασθενείς περίπου 50 ετών ηλικίας που είχαν τουλάχιστον ένα μεγάλο καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου (π.χ. υπέρταση, υπερχοληστεριναιμία, σακχαρώδη διαβήτη, οικογενές ιστορικό πρόωρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, προ της ηλικίας των 55 ετών ). Πρόσφατες ενδείξεις από τις εν λόγω μελέτες δείχνουν, ότι η πρωτοπαθής πρόληψη με την ασπιρίνη μπορεί να ελαττώσει τα ισχαιμικά καρδιακά συμβάματα, κυρίως το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τουλάχιστον σε ορισμένη ομάδα ασθενών. Οπωσδήποτε, επειδή οι κίνδυνοι της μακράς λήψης ασπιρίνης( π.χ. ανεπιθύμητες ενέργειες από  το γαστρεντερικό σύστημα, αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ) και με το γεγονός ότι υπάρχει ισχυρά ένδειξη για επωφελείς επιδράσεις, αυτές προέρχονται από τη μία μεγάλη προοπτική μελέτη, The Physician Health Study⁴ και από την British Doctors Study⁵, η οποία δεν κατέστη δυνατή να δείξει στατιστικώς σημαντική ωφέλεια όσον αφορά την επίπτωση των καρδιαγγειακών θανάτων και δεν επέβαλλαν την άποψη, ότι η πρωτοπαθής πρόληψη με ασπιρίνη, π.χ. χρήση εν είδει ρουτίνας για το γενικό πληθυσμό χωρίς γνωστούς παράγοντες κινδύνου δεν θα ήτο δυνατό να συστηθεί ⁹.

Αντ’ αυτού οι περισσότεροι συγγραφείς προσφάτως συνιστούν ότι, η απόφαση για την έναρξη πρωτοπαθούς προλήψεως  με ασπιρίνη για την πρόληψη ισχαιμικών καρδιακών επεισοδίων, περιλαμβανομένου του αρχικού εμφράγματος του μυοκαρδίου με ασπιρίνη πρέπει να εξατομικεύεται. Ορισμένοι κλινικοί συνιστούν ότι,  επειδή υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου και άλλων ανεπιθύμητων αντιδράσεων συνοδεύουσες τη μακράς διαρκείας θεραπεία με ασπιρίνη, η χρήση της εν λόγω θεραπείας για την πρωτοπαθή πρόληψη των ισχαιμικών καρδιακών συμβαμάτων θα πρέπει να περιορίζεται σε άτομα με κλινικές εκδηλώσεις στεφανιαίας καρδιακής νόσου και/ή σε αυτά που έχουν ακόμη μετρία ελάττωση του κινδύνου του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή άλλου ισχαιμικού καρδιακού συμβάματος, αφού ληφθούν υπόψη οι οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες αντιδράσεις της θεραπείας με ασπιρίνη. Η εν λόγω θεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή¹⁰ σε άτομα με κακώς ελεγχόμενη υπέρταση, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια ή εγκεφαλική αιμορραγία και/ή εγκεφαλικό επεισόδιο. Με βάση τη συστηματική ανασκόπηση των δεδομένων από αυτές τις μελέτες, η U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF)¹¹ προέβη στον καθορισμό της ισορροπίας των ωφελημάτων και κινδύνων της πρωτοπαθούς προλήψεως με ασπιρίνη ότι, η ασπιρίνη είναι πλέον ευνοϊκή σε ασθενείς υψηλού κινδύνου στεφανιαίας νόσου (τουλάχιστον 3% κινδυνεύουν να εμφανίσουν καρδιακή νόσο εντός 5 ετών), αλλά επίσης επηρεάζεται από την προτίμηση του ασθενή. Η  USPSTF υποστηρίζει την άποψη ότι οι ομάδες υψηλού κινδύνου μπορεί να λάβουν θεραπεία με ασπιρίνη και σε αυτές περιλαμβάνονται άρρενες ηλικίας μεγαλύτερης των 40 ετών, μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και νεώτερα άτομα με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (π.χ. υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα). Τουναντίον  τα μεγαλύτερα σε ηλικία άτομα μπορεί να αποκομίσουν μεγαλύτερα οφέλη επειδή ο κίνδυνος για στεφανιαία νόσο και εγκεφαλικό επεισόδιο είναι μεγαλύτερος, αν και τα άτομα αυτά έχουν υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών. Επιπλέον, ο μη έλεγχος της υπέρτασης μπορεί να ελαττώσει τα οφέλη της θεραπείας με ασπιρίνη για στεφανιαία νόσο. Η  USPSTF υποστηρίζει ότι είναι λογικό να αρχίσουν συζητήσεις σχετικά με τη χρήση της ασπιρίνης κάθε 5 χρόνια σε άτομα μέσης ηλικίας και σε ηλικιωμένα άτομα, αν και ο ιδεώδης χρόνος και συχνότητα των εν λόγω συζητήσεων είναι άγνωστος. Η ACCP προσφάτως υποστηρίζει την άποψη ότι η εν είδει ρουτίνας πρωτοπαθής πρόληψη με ασπιρίνη δεν συνιστάται για άτομα ηλικίας μικρότερης των 50 ετών, τα οποία δεν έχουν ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικής εγκεφαλικής ισχαιμίας¹². Η ACCP και άλλοι κλινικοί συνιστούν την πρωτοπαθή πρόληψη με ασπιρίνη για άτομα που έχουν τουλάχιστον έναν μέτριο παράγοντα κινδύνου για στεφανιαία νόσο και στους οποίους δεν αντενδείκνυται η ασπιρίνη. Η χρήση της ασπιρίνης στους εν λόγω ασθενείς συνίσταται πέραν της θεραπείας είτε με βαρφαρίνη ή με αντιθρομβωτικά φάρμακα.  Η ACCP συνιστά τη χρήση της κλοπιδογρέλης για την πρωτοπαθή πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων ως εναλλακτική της ασπιρίνης σε άτομα αλλεργικά στην ασπιρίνη που έχουν μέτριο έως υψηλό βαθμό κινδύνου για τα εν λόγω συμβάματα¹³.

Η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία (ADA) συνιστά τη πρωτοπαθή πρόληψη με ασπιρίνη (75-162mg ημερησίως) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου I και II, που είναι υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα (π.χ. οικογενές ιστορικό στεφανιαίας νόσου, κάπνισμα, υπέρταση, παχυσαρκία, λευκωματουρία, αυξημένες συγκεντρώσεις χοληστερόλης η τριγλυκεριδίων) και στους οποίους δεν αντενδείκνυται η ασπιρίνη¹⁴ . Σε ασθενείς που είναι αλλεργικοί στην ασπιρίνη η ADA συνιστά ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί άλλη αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (π.χ. κλοπιδογρέλη) για την πρωτοπαθή πρόληψη¹⁴’¹⁹.

Αν και φαίνεται πιθανώς ότι το καθαρό όφελος της ασπιρίνης εξαρτάται κριτικώς από τον υποκείμενο κίνδυνο για στεφανιαία και εγκεφαλικά συμβάματα και υπάρχει γενική συμφωνία ότι τα υψηλού κινδύνου άτομα μπορεί να ωφεληθούν από τη πρωτοπαθή πρόληψη με ασπιρίνη, εν τούτοις είναι αναγκαία η πλέον οριστική πληροφορία των κινδύνων έναντι των ωφελημάτων σε διάφορους πληθυσμούς. Ορισμένες ενδείξεις δείχνουν ότι η ασπιρίνη ελαττώνει τους κινδύνους εμφράγματος του μυοκαρδίου και ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου περισσότερο έναντι του κινδύνου αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου και έτσι τα συνολικά οφέλη μπορεί να υπερτερούν των κινδύνων στις περισσότερες ομάδες¹⁶. Τα αποτελέσματα των πρόσφατων προληπτικών μελετών περιλαμβανομένων της Thrombosis Prevention Trial (TPT), Primary Prevention Project (PPP) trial και Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial, δεν έδειξαν αύξηση του συνολικού αριθμού των εγκεφαλικών επεισοδίων με δόσεις 75-100mg ημερησίως. Εν τούτοις, σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ο αυξημένος κίνδυνος του αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να υπερτερούσε του συνολικού οφέλους. Πάντως χρειάζονται κι άλλες μελέτες προκειμένου να καθοριστεί κατά πόσον τα πιθανά οφέλη της πιθανούς προλήψεως της καρδιαγγειακής νόσου υπερτερούν των κινδύνων σε ομάδες ασθενών με υψηλό κίνδυνο αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου.  

Η Physicians Health Study (PHS)⁴, η οποία ήταν placebo – ελεγχόμενη πρωτοπαθής προληπτική μελέτη περιελάμβανε 22000 άρρενες, ιατρούς στις ΗΠΑ, η χρήση της ασπιρίνης (325mg άπαξ κάθε δεύτερη μέρα) αναφέρει ότι συνοδευόταν με ελάττωση κατά 44% του ολικού κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ο κίνδυνος του θανατηφόρου και μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου αναφέρθηκε ότι ελαττώθηκε σημαντικώς και στα δύο με πιο εμφανή στα μη θανατηφόρα εμφράγματα. Η συνδυασμένη επίπτωση όλων των σημαντικών αγγειακών συμβαμάτων (μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, φλεβοθρόμβωση) βρέθηκε επίσης, ότι ελαττώθηκε σημαντικά σε άτομα θεραπευόμενα με ασπιρίνη, αλλά η συνολική καρδιαγγειακή θνητότητα ή όλων των αιτιών θανατηφόρα επεισόδια δεν ελαττώθηκε. Τα αποτελέσματα από ελεγχόμενη υπομελέτη της PHS σε υγιείς άρρενες που εν συνεχεία ανέπτυξαν θρόμβωση (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, θρόμβωση) μετά την είσοδο στη μελέτη δείχνουν ότι η ελάττωση του κινδύνου του εμφράγματος του μυοκαρδίου με θεραπεία με ασπιρίνη ήταν μεγαλύτερος σε άτομα που είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις των οριακών τιμών της C – πρωτεΐνης του πλάσματος, ένας δείκτης φλεγμονής. Κατά πόσον τα ευρήματα της μελέτης αυτής μπορούν να εφαρμοστούν στο γενικό πληθυσμό, ιδιαιτέρως σε άτομα που είναι σε κίνδυνο για αιμορραγικά εγκεφαλικά επεισόδια ή άλλες αιμορραγικές επιπλοκές της θεραπείας με ασπιρίνη, εξακολουθούν να βρίσκονται υπό συζήτηση. Η  PHS ήταν σχεδιασμένη σε υψηλώς επιλεγέντα πληθυσμό αρρένων με ιστορικό μη εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικής εγκεφαλικής ισχαιμίας, χωρίς αντενδείξεις στην ασπιρίνη και στους οποίους, παρατηρήθηκε χαρακτηριστικώς χαμηλότερη επίπτωση της θνητότητας, πέραν εκείνης που αναμένετο. Επιπροσθέτως, η λεπτομερής ανάλυση των αποτελεσμάτων σύμφωνα με τους στεφανιαίους παράγοντες κινδύνου, έδειξαν ότι η ελάττωση του συνολικού κινδύνου του εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν προφανής μόνο στους άρρενες ηλικίας μεγαλύτερης των 50 ετών ⁴.

Σε άλλη μεγάλη μελέτη(British Doctors Study)⁵, η προφυλακτική θεραπεία με ασπιρίνη (500mg ημερησίως) δεν είχε επίδραση επί του κινδύνου του μη θανατηφόρου ή του θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και υπήρχε ευνοϊκή τάση της ελάττωσης της συνολικής επίπτωσης του αγγειακού θανάτου με την ασπιρίνη⁵.     

Και στις δύο αναφερθείσες μελέτες, η θεραπεία με ασπιρίνη συνοδευόταν με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και στην PHS με (πιθανώς στην  BDS) αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου⁴’⁵. Τα δεδομένα από αυτές και άλλες μεγάλες μελέτες απέτυχαν να δείξουν ελάττωση σε όλες τις αιτίες θνητότητας με θεραπεία με ασπιρίνη.

Στη μελέτη του Medical Research Councils Thrombosis Prevention Trial (TPT) σε ασθενείς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (σε ποσοστό > 20-25%) βασισθείσα στο κάπνισμα, οικογενές ιστορικό, δείκτη μάζας σώματος, χοληστερόλη αίματος, ινωδογόνο πλάσματος και/ή δραστικότητα του παράγοντος VII του πλάσματος, η πρωτοπαθής προφυλακτική επίδραση της ασπιρίνης (75mg ημερησίως σε σκεύασμα παρατεταμένης αποδεσμεύσεως), καθορίστηκε από τη σύγκριση ασπιρίνης μόνον και ασπιρίνης συν χαμηλής  δόσεως βαρφαρίνης και βαρφαρίνης μόνον. Βρέθηκε ότι επήλθε 28% ελάττωση των συνολικών ισχαιμικών, καρδιακών συμβαμάτων, γεγονός που είχε ως αποτέλεσμα σε ποσοστό 32% ελάττωση των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου. Σε αντίθεση με της δύο άλλες μελέτες PHS και BDS, υπήρξε η τάση όπως τα συνολικά εγκεφαλικά επεισόδια να ήταν λιγότερα με την ασπιρίνη. Η σε υπο-ομάδες ανάλυση της TPT έδειξε ότι τα οφέλη της ασπιρίνης ήταν μεγαλύτερα στα άτομα με συστολική αρτηριακή πίεση μη υπερβαίνουσα τα 130mmHg.  Έτσι, ο επιθετικός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης (στόχος διαστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη των 85mmHg) είναι η συνιστώμενη οποιασδήποτε αντιθρομβωτικής θεραπείας που χρησιμοποιείται για την πρωτοπαθή πρόληψη του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η κύρια επίδραση της βαρφαρίνης προφυλακτικώς σε αυτή τη μελέτη, παρουσίασε παρόμοια ελάττωση του συνολικού αριθμού των ισχαιμικών καρδιακών συμβαμάτων συγκριτικά με την ασπιρίνη και το τελικό αποτέλεσμα ήταν η κατά 39% ελάττωση των θανατηφόρων συμβαμάτων. Η ACCP συνιστά, όπως η βαρφαρίνη σε χαμηλή δόση (η δόση προσαρμόζεται με την παράταση του INR περίπου στο 1,5) πρέπει εξετάζεται πέραν της θεραπείας με ασπιρίνη σε ασθενείς με ιδιαιτέρως υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα, περιλαμβανομένων των θανατηφόρων.

Κατά πόσον τα πιθανά οφέλη της πρωτοπαθούς προλήψεως με ασπιρίνη που παρατηρούνται στους άρρενες έχουν επίσης εφαρμογή για τα θήλεα άτομα δεν έχει πλήρως κατοχυρωθεί. Οπωσδήποτε, οι υπάρχουσες ενδείξεις δείχνουν ότι οι ευεργετικές επιδράσεις της ασπιρίνης επί του εγκεφαλικού επεισοδίου και του εμφράγματος του μυοκαρδίου διαφέρουν στους άρρενες και θήλεις⁴’ ⁵.

Σε μία τυχαία ελεγχόμενη μελέτη που περιελάμβανε περίπου 40000 υγιείς γυναίκες ( Women’s Health Study) η μακράς διαρκείας θεραπεία με χαμηλή δόση  ασπιρίνης (100mg κάθε δεύτερη ημέρα για μέσο χρονικό διάστημα 10,1 έτη) ελάττωσε τη συνολική επίπτωση του εγκεφαλικού επεισοδίου, αλλά δεν είχε στατιστικώς σημαντική επίδραση επί του συνολικού κινδύνου του πρώτου μεγάλου καρδιαγγειακού συμβάντος (ο πρωταρχικός σύνθετος στόχος περιλάμβανε το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και καρδιαγγειακό θάνατο)¹⁶ . Οι εξατομικευμένοι τελικοί στόχοι του εγκεφαλικού επεισοδίου, ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν ελαττωμένοι κατά 17,2% και 19% αντιστοίχως, στις γυναίκες που έλαβαν ασπιρίνη. Εν αντιθέσει με τα αποτελέσματα του συνολικού πληθυσμού, η σε υπο-ομάδες ανάλυση έδειξε στατιστικώς σημαντικές ελαττώσεις του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (26% ελάττωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, 34% ελάττωση στις γυναίκες ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερες). Η θεραπεία με ασπιρίνη επίσης συνοδευόταν με σημαντική 24% αύξηση του αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου και αυξημένου κινδύνου γαστρεντερικής αιμορραγίας και πεπτικού έλκους ¹⁶ .

Σε μία μεγάλη  παρατηρητική μελέτη με γυναίκες στις ΗΠΑ με χρήση ασπιρίνης, ο συνολικός κίνδυνος του πρώτου μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου στα άτομα που ελάμβαναν 1-6 δόσεις (325mg ασπιρίνης εβδομαδιαίως) ήταν ελαττωμένος κατά 25%συγκριτικά με τις γυναίκες που δεν ελάμβαναν ασπιρίνη. Τα αποτελέσματα της κατά υπο-ομάδας αναλύσεως έδειξαν ότι υπήρχε ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, ο οποίος ήταν μεγαλύτερος σε άτομα ηλικίας 50 ετών ή μεγαλύτερα και σε αυτές με στεφανιαίους παράγοντες κινδύνου(π.χ. κάπνισμα, αυξημένες συγκεντρώσεις χοληστερόλης ορού). Στις γυναίκες ηλικίας μικρότερης των 50 ετών και οι οποίες ελάμβαναν 7 δόσεις ασπιρίνης εβδομαδιαίως δεν παρατηρήθηκε ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Επιπρόσθετα, σε άτομα που ελάμβαναν 15 δόσεις ασπιρίνης εβδομαδιαίως, η λήψη αυτή συνοδευόταν από ελαφρά αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου, συγκριτικά με αυτά για χαμηλότερη εβδομαδιαία δόση. Αν και τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης (π.χ. όρος της ελάττωσης του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ) φαίνεται ότι ήταν σύμφωνα με εκείνα των κλινικών μελετών στους άρρενες που έλαβαν χαμηλές δόσεις ασπιρίνης για την πρωτοπαθή πρόληψη του εμφράγματος του μυοκαρδίου, ο χαμηλός κίνδυνος των καρδιακών συμβαμάτων στις γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες δείχνει ότι τα απόλυτα οφέλη είναι μικρότερα μεταξύ των γυναικών ¹⁷ .

Η συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων από τις διάφορες μελέτες πρωτοπαθούς προλήψεως συμπεριλαμβανομένων της Women’s Health Study, HOT Study και PPP Study δείχνει ότι η ασπιρίνη ελαττώνει το συνολικό κίνδυνο του εμφράγματος του μυοκαρδίου, αλλά όχι του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η εν συνδυασμό ανάλυση των τριών αυτών μελετών σύμφωνα με το γένος έδειξε ότι υπήρξε στατιστικώς σημαντικό όφελος της θεραπείας με ασπιρίνη όσον αφορά τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου στις γυναίκες χωρίς αντίστοιχη ελάττωση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου ⁶’⁸’¹⁶.  Αντιθέτως τα μεικτά δεδομένα από την PHS, BDT, TPT, HOT και PPP έδειξαν στατιστικώς σημαντική ελάττωση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου στους άνδρες χωρίς, όμως, ελάττωση του κινδύνου του  εγκεφαλικού επεισοδίου. Με βάση αυτά τα δεδομένα δύναται να τονιστεί ότι χρειάζονται περαιτέρω τυχαίες, ελεγχόμενες μελέτες προκειμένου να καθοριστούν τα οφέλη της χαμηλής δόσεως της ασπιρίνης για την πρωτοπαθή πρόληψη  των καρδιακών ισχαιμικών συμβαμάτων, περιλαμβανομένων αρχικώς και του εμφράγματος του μυοκαρδίου, στις γυναίκες. Προσφάτως η USPSTF συνιστά όπως στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και νεώτερες γυναίκες (όπως επίσης οι άνδρες) με στεφανιαίους παράγοντες κινδύνου πρέπει να εξετάζεται κατά πόσο πρέπει να λάβουν θεραπεία με ασπιρίνη για την πρόληψη¹¹ .  Η American Diabetes Association επίσης συνιστά την ασπιρίνη για την πρωτοπαθή πρόληψη στις γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου I ή τύπου II που έχουν υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα (π.χ. οικογενές ιστορικό, στεφανιαία νόσο, κάπνισμα, υπέρταση, παχυσαρκία, λευκωματουρία ή αυξημένες συγκεντρώσεις χοληστερόλης ή τριγλυκεριδίων αίματος) και στις οποίες δεν αντενδείκνυται η ασπιρίνη ¹⁴’¹⁵ . Στις γυναίκες με ενδιάμεσο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο, η AHA συνιστά τη χρήση ασπιρίνης (75-162mg ημερησίως ) με καλό έλεγχο της υπέρτασης, ενώ ταυτόχρονα πρέπει να εκτιμώνται οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα. Σε γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών που έχουν κίνδυνο για έμφραγμα του μυοκαρδίου και έχουν χαμηλό κίνδυνο για αιμορραγία, η ACCP συνιστά τη χρήση της ασπιρίνης έναντι της αντιθρομβωτικής θεραπείας ¹⁸.  

Πρακτική Σημασία και Συμπεράσματα για τη Χρήση της Ασπιρίνης Μόνον στην Πρωτοπαθή Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων

Συνολικά γίνεται αποδεκτό ότι η τρέχουσα διαθέσιμη ένδειξη δεν δικαιολογεί την εν είδει ρουτίνας χρήση της χαμηλής δόσης ασπιρίνης για την πρωτοπαθή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου σε προφανώς υγιή άτομα, συμπεριλαμβανομένων αυτών με αυξημένη αρτηριακή πίεση ή σακχαρώδη διαβήτη και αυτό επειδή  υφίσταται ο πιθανός κίνδυνος σοβαρών αιμορραγιών και μη επιδράσεως επί της θνητότητας. Πρόσφατη οδηγία από τη Medicines and Healthcare Products Regulator Agency συνιστά όπως, εάν η ασπιρίνη χρησιμοποιείται στην πρωτοπαθή πρόληψη, θα πρέπει να εξετάζεται το ισοζύγιο των ωφελημάτων και κινδύνων για το κάθε άτομο, ιδιαιτέρως επί παρουσίας παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και ο κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας¹⁹. Πρακτικώς, οι ασθενείς που λαμβάνουν ασπιρίνη (μόνοι τους ή κατόπιν ιατρικής συμβουλής) για την πρωτοπαθή πρόληψη, θα πρέπει να εξετάζεται  το κατά πόσον πρέπει να διακόψουν ή συνεχίσουν τη θεραπεία και η απόφαση να ληφθεί μόνο κατόπιν ενεργού συζητήσεως.

Ως συμπέρασμα δύναται να λεχθούν ότι: η θεραπεία με χαμηλή δόση ασπιρίνης είναι κατοχυρωμένη στη δευτεροπαθή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Η εν λόγω θεραπεία επίσης, χρησιμοποιείται ευρέως για την πρωτοπαθή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Οπωσδήποτε, οι σύγχρονες ενδείξεις για την πρωτοπαθή πρόληψη υποδεικνύουν ότι τα οφέλη και οι κίνδυνοι της ασπιρίνης στην κατάσταση αυτή μπορεί τελικώς να είναι περισσότερο εξισορροπημένα από ότι προηγουμένως, ακόμη και σε άτομα με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων, περιλαμβανομένων αυτών με σακχαρώδη διαβήτη ή υπέρταση ¹⁹.

Συνδυασμός Ασπιρίνης και Κλοπιδογρέλης

Ο συνδυασμός της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας, τυπικώς με την κλοπιδογρέλη και την ασπιρίνη, χρησιμοποιείται συχνά για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Ο συνδυασμός αυτός προσφέρει ορισμένα θεωρητικά οφέλη. Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων είναι ένα κριτικό βήμα στο σχηματισμό των θρομβωτικών πηγμάτων (θρόμβων). Η ασπιρίνη αναστέλλει την παραγωγή των θρομβοξανών, οι οποίες διαδραματίζουν πρωταρχικό ρόλο στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Η κλοπιδογρέλη, μία θειενοπυριδίνη, δρα δια της αναστολής των υποδοχέων της αδενοσίνης, οι οποίοι έχουν μεγάλο ρόλο στα διαφορετικά βήματα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων. Έτσι, οι μηχανισμοί αυτοί είναι συμπληρωματικοί και μπορεί να ελαττώσουν το σχηματισμό του θρόμβου πέραν εκείνου εκάστου παράγοντος ξεχωριστά. Επί πλέον, αντίσταση στις επιδράσεις του εκάστοτε παράγοντος έχει αναφερθεί²⁰, αλλά και στους δύο παράγοντες για τον δεδομένο ασθενή θα πρέπει να είναι λιγότερο συχνή. Αν και ο συνδυασμός των αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων έχει δεχτεί ότι προσφέρει κλινικά οφέλη υπό ορισμένες περιστάσεις, αυτό αυξάνει τα προβλήματα. Πλέον σημαντική, είναι ότι η μεγάλη αναστολή των αιμοπεταλίων αυξάνει την πιθανότητα της αιμορραγίας. Ως εκ τούτου, εναπόκειται στον ιατρό να καθορίσει τη χρήση ή μη του συνδυασμού. Ατυχώς, αν και η βιβλιογραφία του συνδυασμού ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης είναι εκτεταμένη, τα δεδομένα σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους μακράς διαρκείας χρήσεως είναι αντιφατικά.

Ενδείξεις της Διπλής Αντιαιμοπεταλιακής Θεραπείας

Σε υψηλού κινδύνου αθηροθρομβωτικές καταστάσεις, η παροχή ανωτέρας αντιθρομβωτικής επιδράσεως προερχόμενη από πολλαπλή οδό αναστολής των αιμοπεταλίων, ήτοι διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας, έχει προταθεί για την έτι ακόμη μεγαλύτερη ελάττωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων ²¹’²². Η πρωταρχική ειδοποιός διαφορά όσον αφορά τη χρήση του συνδυασμού  της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας είναι, βεβαίως, ο καθορισμός των ενδείξεών της. Με βάση τις ανακοινωθείσες μελέτες του συνδυασμού της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας έχουν προταθεί ορισμένες ενδείξεις, οι οποίες αναφέρονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Αποτελεσματικότητα της Κλοπιδογρέλης συν Ασπιρίνη σε Επιλεγείσες Κλινικές Μελέτες

Οι μελέτες αυτές έχουν διαπιστώσει ότι σε ορισμένες καταστάσεις  η θεραπεία συνδυασμού δεν προσέφερε οφέλη επί πλέον της μονοθεραπείας. Η θεραπεία συνδυασμού έχει βρεθεί ότι δεν είναι περισσότερο αποτελεσματική έναντι της ασπιρίνης μόνης στην πρωτοπαθή πρόληψη των στεφανιαίων ή εγκεφαλικών συμβαμάτων ²³. Η ασπιρίνη , σε δόση 75 – 162mg ημερησίως, είναι η προτεινόμενη θεραπεία για πρωτοπαθή πρόληψη, ενώ η κλοπιδογρέλη μόνη είναι χρήσιμη σε ασθενείς αλλεργικούς στην ασπιρίνη ²⁴. Η θεραπεία συνδυασμού είναι ακατάλληλη σε ασθενείς με πρόσφατο εγκεφαλικό ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, επειδή αυτή αυξάνει τη συχνότητα των μεγάλων και μικρών αιμορραγιών χωρίς να προσφέρει οποιοδήποτε θεραπευτικό όφελος, έναντι της κλοπιδογρέλης μόνης ²⁴. Οι πλέον κατάλληλες ενδείξεις για τη χρήση του συνδυασμού κλοπιδογρέλης και ασπιρίνης είναι η θεραπεία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων και η πρόληψη στεφανιαίων συμβαμάτων μετά την τοποθέτηση stent.

Από τη συστηματική μελέτη της βιβλιογραφίας όσον αφορά την επίδραση μακράς διαρκείας (>30 ημερών) χορήγησης της κλοπιδογρέλης συν χαμηλής δόσεως ασπιρίνης, συγκριτικά με τη μακράς διαρκείας χαμηλή δόση ασπιρίνης μόνον για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, βρέθηκαν 10 δημοσιεύσεις.

Στη μελέτη CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrobotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) η οποία ήταν προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, placebo – ελεγχόμενη μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της κλοπιδογρέλης συν ασπιρίνης έναντι, placebo συν ασπιρίνη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα ²⁵. Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 15603 ασθενείς, όλοι ηλικίας μεγαλύτερης των 45 ετών και τυχαίως προσδιορίστηκαν να λάβουν κλοπιδογρέλη 75mg ημερησίως συν ασπιρίνη 75 έως 162mg ημερησίως ή placebo συν ασπιρίνη, επιπρόσθετα με τη λαμβανόμενη κανονική θεραπεία του εκάστοτε ατόμου (π.χ. στατίνες, βήτα – αποκλειστές). Οι ασθενείς ευρίσκοντο υπό παρακολούθηση κάθε 1,3 και 6 μήνες και μετά κάθε 6 μήνες μέχρι της ολοκληρώσεως. Η μέση διάρκεια της συνεχούς παρακολούθησης ήταν 28 μήνες²⁵. Οι ασθενείς έπρεπε να είχαν ένα από τα ακόλουθα: πολλαπλούς αθηροθρομβωτικούς παράγοντες κινδύνου, κατοχυρωμένη στεφανιαία νόσο, κατοχυρωμένη αγγειακή  εγκεφαλική νόσο ή κατοχυρωμένη αγγειακή νόσο (Πίνακας 2). Ειδικά κριτήρια αποκλεισμού περιλαμβάνουν τη χρήση από το στόμα αντιθρομβωτικών ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων.

Ο κύριος τελικός σκοπός ήταν η στοιχειοθετημένη επίπτωση του πρώτου επεισοδίου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου από καρδιαγγειακές αιτίες. Κατά το τέλος της 28 μηνών παρακολούθησης, ο κύριος τελικός στόχος ήταν 6,8% ασθενείς της ομάδας με κλοπιδογρέλη συν ασπιρίνη και 7,3% στην ομάδα placebo συν ασπιρίνη (P=0.22), αλλά η συχνότητα θανάτου από καρδιαγγειακές αιτίες ήταν υψηλότερη στην ομάδα της κλοπιδογρέλης συν ασπιρίνη (3,9% έναντι 2%, Ρ=0,01). Οι θάνατοι από οποιαδήποτε αιτία ήταν παρόμοιοι από πλευράς συχνότητας μεταξύ των δύο ομάδων.

Στη μελέτη CURE ( Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) ήταν η πρώτη κατά την οποία έγινε εκτίμηση της διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Στη μελέτη αυτή, πλέον των 200 ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανύψωση του ST διαστήματος, τυχαιοποιήθηκαν για προ-θεραπεία συν μακράς διαρκείας θεραπεία με ασπιρίνη συν κλοπιδογρέλη, έναντι ασπιρίνης μόνον. Ο κύριος τελικός σκοπός (στοιχειοθετημένος καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή επείγουσα στοχευόμενη επαναιμάτωση εντός 30 ημερών με διαθέσιμη στεφανιαία παρέμβαση) παρατηρήθηκε λιγότερο συχνά στην ομάδα με ενεργό θεραπεία. Η μακράς διάρκεια θεραπεία με κλοπιδογρέλη συν ασπιρίνη συνοδεύεται με χαμηλότερη συχνότητα καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή οποιαδήποτε επαναγγείωση (P=0,03) και καρδιαγγειακού θανάτου ή εμφράγματος του μυοκαρδίου (P=0,047)²⁶.

Η μακράς διαρκείας αποτελεσματικότητα της διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας κατοχυρώθηκε από τη μελέτη CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation). Στη μελέτη αυτή συμπεριελήφθησαν πλέον των 2000 ασθενών που ήταν υποψήφιοι για εκλεκτική διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση και τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ασπιρίνη συν κλοπιδογρέλη για 12 μήνες έναντι ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης για 28 ημέρες. Από την 29 ημέρα, οι ασθενείς με placebo θεραπεύονταν μόνο με ασπιρίνη.   Ο κύριος τελικός σκοπός (στοιχειοθετημένος καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο) μετά ένα έτος συνεχώς παρακολούθησης ήταν ελαττωμένος στην ομάδα της κλοπιδογρέλης συν ασπιρίνη (P=0,02). Επίσης, ο κίνδυνος αιμορραγίας δεν ήταν σημαντικά αυξημένος στην ομάδα κλοπιδογρέλη συν ασπιρίνη ( 8,8% έναντι 6,7%, P=0,07)²⁷.

Η  μελέτη CLARITY – TIMI (Clopidogrel as Adjuctive Reperfusion Therapy – Thrombosis in Myocardial Infarction) περιέλαβε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου με ST ανυψωμένο υποβληθέντες σε ινωδολυτική θεραπεία που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν κλοπιδογρέλη και placebo. Η κύρια έκβαση (στοιχειοθετημένος καρδιαγγειακός θάνατος, υποτροπιάζον έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση 30 ημέρες μετά την επαναγγείωση) ελαττώθηκε σημαντικά στην ομάδα της κλοπιδογρέλης (3,6% έναντι 6,2%, P=0,008). Στην ομάδα με κλοπιδογρέλη επίσης, αναφέρθηκε ελάττωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς υποβληθέντες σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (4% έναντι 6,2%, P=0,03). Τα αποτελέσματα αυτά ήταν σημαντικά καθ’ όσον υπήρξε απουσία αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας στην ομάδα με την κλοπιδογρέλη (2% έναντι 1,9% στις δύο ομάδες, αντιστοίχως, P=0,99) ²⁸.

Η ανάγκη για την άντληση οδηγιών βασισθείσα σε ενδείξεις από τα δεδομένα αυτά, οδήγησαν σε μία μεγάλη μετά – ανάλυση, που περιελάμβανε περίπου 80000 ασθενείς από τις μεγάλες κλινικές μελέτες, π.χ. CURE, CREDO, CLARITY, CHARISMA  και COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) και η οποία επιβεβαίωσε τη χαμηλότερη επίπτωση όλων των αιτιών θνητότητας  στην ομάδα ασπιρίνη συν κλοπιδογρέλη συγκριτικά με την ομάδα με ασπιρίνη μόνον (6,3% έναντι 6,7%, P=0,026). Έμφραγμα του μυοκαρδίου παρατηρήθηκε στο 2,7% των ασθενών στην ομάδα με κλοπιδογρέλη συν ασπιρίνη συγκριτικά με 3,3% (P=<0,0001) στην ομάδα με ασπιρίνη μόνον και στο εγκεφαλικό επεισόδιο η επίπτωση ήταν 1,2% και 1,4% αντιστοίχως, στις δύο ομάδες (P=0,002). Μεγάλη αιμορραγία αναφέρθηκε πλέον συχνά στην ομάδα με διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (1,6% έναντι 1,3%, αντιστοίχως, P=<0,0001), αλλά δεν υπήρξε σημαντική διαφορά όσον αφορά τον όρο θανατηφόρος αιμορραγία (0,28% και 0,27%, αντιστοίχως, P=0,79) ²⁹.

Στη μελέτη MATCH ( Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High – Risk Patients) περιελήφθησαν 8000 υψηλού κινδύνου ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό παροδικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και με ένα τουλάχιστον επιπρόσθετο αγγειακό παράγοντα κινδύνου. Στη μελέτη αυτή συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ασπιρίνης συν κλοπιδογρέλης έναντι της κλοπιδογρέλης μόνον. Ο κύριος τελικός στόχος ήταν η στοιχειοθέτηση του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού θανάτου ή επανεισαγωγής στο νοσοκομείο για οξεία ισχαιμία. Κατά το τέλος της μελέτης, ο τελικός σκοπός επιτεύχθηκε στο 15,7% στην ομάδα με κλοπιδογρέλη συν ασπιρίνη έναντι 16,7% στην ομάδα με κλοπιδογρέλη μόνον (P=0,24). Όμως, επεισόδια αιμορραγίας επικίνδυνα για τη ζωή ήταν περισσότερα στην ομάδα που έλαβαν ασπιρίνη συν κλοπιδογρέλη έναντι της ομάδας με κλοπιδογρέλη μόνον (2,6% έναντι 1,3%, P=<0,0001). Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι, στην ειδική αυτή κλινική κατάσταση, η προσθήκη της ασπιρίνης στην κλοπιδογρέλη δεν συνίσταται.

Συμπεράσματα

Με βάση τα υφιστάμενα δεδομένα, υπάρχουν ορισμένα λογικά συμπεράσματα τα οποία δυνατόν να προταθούν (Πίνακας 3). Ασθενείς θεραπευθέντες για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς τη χρήση stent θα πρέπει να λαμβάνουν τον συνδυασμό κλοπιδογρέλης και ασπιρίνης για τουλάχιστον 1 μήνα και φαίνεται λογικό να παραταθεί για πλέον του ενός έτους.

Γενικό Συμπέρασμα – Πρακτικές Εφαρμογές

Με βάση τις υπάρχουσες ενδείξεις και μέχρις ότου υπάρξουν διαθέσιμα δεδομένα, οι κλινικοί δε θα πρέπει να προσθέτουν κλοπιδογρέλη στην καθιερωμένη μακράς διαρκείας θεραπεία με ασπιρίνη για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου σε άτομα υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και σε αυτούς με τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσο. Σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ST ανύψωση υπάρχει ένδειξη μεγαλυτέρου οφέλους παρά βλάβης προκαλούμενης από μεγάλη αιμορραγία και θα πρέπει να εξετάζεται η θεραπεία συνδυασμού.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration Collaborative meta-analysis of randomized trials  of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
2. Messmore HL, Jeske WP, Wehrmacher W, et al. Antiplatelet agents: current drugs and future trends. Hematol Oncol Clin North Am 2005; 19: 87-117.
3. Hung J, for the Medical Issues Committee of National Heart Foundation of Australia. Aspirin for cardiovascular disease prevention. MJA 2003; 179: 147-152. 
4. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.
5. Anonymous. Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease? dBT 2009; 47: 122-124.
6. Thrombosis prevention trial: randomized trial of low – intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Lancet 1998; 24: 351: 233-241.
7. Kjeldsen SE, Hedner T, Jamersonk, et al. Hypertension optimal treatment (HOT) Study. Home blood pressure in treated hypertensive subjects. Hypertension 1998; 31: 1014-1020.
8. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, et al. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003; 26: 3264-3272.
9. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860.
10. V.S. Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events. Recommendation and rationale. Ann Intern Med 2002; 136: 157-160.
11. Heyden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventine Services Task Force. Ann International Med 2009; 136: 161-172.
12. Smith SC, Allen J, Blair SN, et al. AHA (ACCC guidelines for secondary prevention patients  with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006: Circulation 2006; 113: 2363-2372.
13. Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes, J Am Coll Cardion 2010; 55: 2878-2886.
14. Pignone M, Williams CD. Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 619-628.
15. Romero SC, Dela Rosa K, Linz PE. Aspirin for primary prevention of coronary heart disease: Using the Framingham risk score to improve utilization in a primary care clinic. South Med J 2008; 101: 725-729.
16. Bollati M, Gaita F, Anselmino M. Antiplatelet combinations for prevention of atherothrombotic events. Vascul Health Risk Manag 2011; 7: 23-30.
17. Berger JS, Brown DL, Becker RC. Low-dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: A meta-analysis Am J Med 2008; 121: 43-49.
18. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, 2009: Aspirin not licenced for primary prevention of thrombotic vascular diseases. Drug Safety Update 2009; 3: 10-11.
19. Gladding P, Webster M, Ormiston J, et al. Antiplatelet drugs nonresponsiveness. Am Heart J 2008; 155: 591-599.
20. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimen after coronary artery stenting: Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998; 339: 1665-1671.
21. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and ASA versus ASA alone for the prevention of antithrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706-1717.
22. Fraker TD Jr, Fihn SD, Gibbons RJ. 2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 2007; 116: 2762-2772.
23. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al, the MATCH Investigations. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients (MATCH): Randomized double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 331-337.
24.  Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and ASA versus ASA alone for the prevention of antithrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706-1717.
25. Metha SR, Yusuf S, Peters RJ, et al, for the clopidogrel in unstable Angina Prevent Recurrent Events Trial (CURE) Investigators. Effects of pre treatment with clopidogrel and ASA followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE Study. Lancet 2001; 358: 527-533.
26. Steinhulb SR, Berger PB, Mann JT, et al, for the CREDO Investigators, Clopidigrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 202; 288: 2411-2420.
27. Sabatine MS, Cannon SP, Gibson CM, et al, for the CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to ASA and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179-1189.
28. Helton TJ, Bavry AA, Kumbhani DJ, Duggal S, et al. Incremental effect of clopidogrel on important outcomes in patients cardiovascular disease: A meta-analysis of randomized trials. Am J Cardiovascular Drugs 2007; 7: 289-297.