Προγνωστική Αξία της Κλινικής Εκβάσεως της Προκαλσιτονίνης σε Ύποπτους Ασθενείς με Λοίμωξη στο Τμήμα Επειγόντων

Pierre Leroux¹, Sebastien De Ruffi¹, Laurent Ramont^2,3,4, Marion Gornet¹, Guillaume Giordano Orsini^1,5,Xavier Losset¹, Lukshe Kanagaratnam^5,6,and Stephane Gennai ^1,5

¹ Emergency Department, Reims University Hospital, 45 Rue Cognacq-Jay, Reims 51100, France,² Biochemistry Department, Reims University Hospital, 45 Rue Cognacq-Jay, Reims 51100, France, ³ Universite de Reims Champagne-Ardenne, SFR CAP-Sante (FED 4231), Laboratoire de Biochimie Medicale et Biologie Moleculaire, 51 Rue Cognacq-Jay, Reims 51100, France, ⁴ CNRS UMR 7369, Matrice Extracellulaire et Dynamique Cellulaire-MEDyC, 51 Rue Cognacq-Jay, Reims 51100, France, ⁵ INSERM UMR-S1250, Pathologies Pulmonaires et Plasticite Cellulaire–P3Cell, 45 Rue Cognacq-Jay, Reims 51100, France, ⁶ Clinical Research Unit, Reims University Hospital, 45 Rue Cognacq-Jay, Reims 51100, France

Η προκαλσιτονίνη (PCT) μπορεί να είναι χρήσιμη για την πρώιμη διαστρωμάτωση του κινδύνου στο τμήμα επειγόντων περιστατικών (ΤΕΠ), αλλά η μεταφορά των δημοσιευμένων δεδομένων στη ρουτίνα πρακτικής στο τμήμα έκτακτης ανάγκης είναι μερικές φορές περιορισμένη. Διεξήχθη μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης στο ΤΕΠ ενηλίκων του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Reims (Γαλλία). Για περισσότερο του ενός έτους, περιελήφθηκαν 852 ασθενείς για τους οποίους υπήρχε υποψία λοιμώξεως, μέσης ηλικίας 61,7 ετών (SD: 22,6) και 624 (73,2%) νοσηλεύτηκαν μετά από επίσκεψη στο ΤΕΠ. Συνολικά, 82 (9,6%) ασθενείς απέθαναν κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους με αναλογία πιθανοτήτων (OR) 5,10 (95% CI: 2,19–11,87) για PCT ≥ 0,5, σε πολυμεταβλητές αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης. Επιπλέον, 78 (9,2%) ασθενείς εισήχθησαν σε ΜΕΘ, 74 (8,7%) είχαν βακτηριαιμία και 56 (6,6%) εξελίχθηκαν σε σηπτικό shock με OR 4,37 (2,08-9,16), 6,38 (2,67-15,24) και 6,38 (2,41-16,86), αντίστοιχα, για PCT ≥ 0,5. Οι υψηλότερες διακριτικές τιμές βρέθηκαν σε ασθενείς ηλικίας <65 ετών, αλλά η PCT έχασε την ισχύ της διάκρισης για θνησιμότητα στο νοσοκομείο σε ασθενείς με βρογχοπνευμονική λοίμωξη ή θερμοκρασία ≥37,8⁰C και για την εισαγωγή σε ΜΕΘ σε ασθενείς με σοβαρές κλινικές καταστάσεις . Η PCT θα μπορούσε να είναι χρήσιμη στη διαστρωμάτωση των κινδύνων, αλλά πρέπει να ληφθούν υπόψη αρκετοί περιορισμοί, συμπεριλαμβανομένου ότι μερικές φορές ξεπερνούνται από μια απλή κλινική εξέταση.

Εισαγωγή

Ο φλεγμονώδης βιοδείκτης προκαλσιτονίνη (PCT) παρουσιάζει ενδιαφέρον για τη διάγνωση της λοιμωξεως και ως οδηγός για τη θεραπεία με αντιβιοτικά.^1-4 Στο τμήμα επειγόντων περιστατικών (ΤΕΠ), η PCT μπορεί να είναι χρήσιμη για την πρόωρη διαστρωμάτωση του κινδύνου, καθώς ο συνωστισμός έχει γίνει ένα σημαντικό ζήτημα, αναγκάζοντας τους ιατρούς του τμήματος επειγόντων περιστατικών (EP) να λαμβάνουν γρήγορες αποφάσεις, εντοπίζοντας τόσο ασθενείς υψηλού κινδύνου/πτωχής εκβάσεως όσο και ασθενείς χαμηλού κινδύνου / ευνοϊκής εκβάσεως.^4,5 Με την προσθήκη στην κλινική παρουσίαση, η PCT παρέχει αντικειμενικές πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση του ασθενούς.²

Από την άλλη πλευρά, η μεταφορά ορισμένων δημοσιευμένων μελετών στην επείγουσα πρακτική μπορεί να είναι περιορισμένη, επειδή οι μελέτες αξιολόγησαν το ενδιαφέρον της PCT με πλήρη αποσύνδεση από την κλινική παρουσίαση (συμπεριλαμβανομένων των μη μολυσμένων ασθενών),^6-8 ή επικεντρώθηκε σε επιλεγμένους νοσούντες ασθενείς (π.χ. ασθενείς με συγκεκριμένο σημείο ή τύπο λοιμώξεως ή επίπεδο σοβαρότητας της λοιμώξεως),^9-12 ή στοχεύουν σε κάθε νοσούντα ασθενή ανεξάρτητα από τον ιατρικό συλλογισμό.^13,14 Επιπλέον, δημοσιεύονται πολλές μελέτες από τις ίδιες ερευνητικές ομάδες και ορισμένοι συγγραφείς αποκάλυψαν σημαντικές συγκρούσεις συμφερόντων (π.χ. με την παρασκευάστρια βιομηχανία).

Η συστηματική δοσολογία της PCT δεν είναι μια συνηθισμένη καθημερινή πρακτική μεταξύ των ιατρών του τμήματος επειγόντων περιστατικών, οι οποίοι έχουν την πρόσθετη ανησυχία για θέματα αποτελεσματικότητας και κόστους της υγειονομικής περιθάλψεως. Η σύσταση της PCT πρέπει να απαιτεί κλινική αιτιολόγηση, αμφισβητώντας τη συμβολή της στην ιατρική συλλογιστική. Κατά συνέπεια, για να κατανοήσουμε καλύτερα την κλινική επίπτωση της PCT σε ασθενείς που είναι ύποπτοι για λοίμωξη, απαιτούνται παρατηρητικές μελέτες που να βασίζονται στην καθημέρα επείγουσα πρακτική, καθώς αντικατοπτρίζουν πτυχές της περιθάλψεως που οι περισσότερες τυχαιοποιημένες-ελεγχόμενες μελέτες δεν προβάλουν.^15,16

Εδώ, διερευνήσαμε, σε μια μελέτη που βασίζεται στην καθημέρα πρακτική έκτακτης ανάγκης, τη σχέση μεταξύ των αρχικών επιπέδων PCT, των οποίων οι μετρήσεις έχουν συνταγογραφηθεί σκόπιμα από τους ιατρούς του τμήματος επειγόντων περιστατικών σε ασθενείς που είναι ύποπτοι για λοίμωξη και σημαντικά κλινικά αποτελέσματα.

2. Υλικά και Μέθοδοι

2.1. Στόχος και Αποτελέσματα. Ο πρώτος στόχος αυτής της μελέτης ήταν η διερεύνηση της συσχετίσεως των αρχικών επιπέδων PCT και των κύριων κλινικών αποτελεσμάτων σε ασθενείς με ΣΔ που είναι ύποπτοι για λοίμωξη. Ο δεύτερος στόχος ήταν να αναλυθεί σε βάθος η διακριτική ισχύ της PCT ανάλογα με τα δημογραφικά δεδομένα, τα αρχικά ζωτικά σημεία και τις κύριες περιοχές λοίμωξης.

Τα τελικά σημεία ήταν θνησιμότητα στο νοσοκομείο, εισαγωγή στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ), βακτηριαιμία και σηπτικό shock, που σχετίζονται με την ίδια επίσκεψη στο ΤΕΠ. Ως θνησιμότητα στο νοσοκομείο ορίστηκε ο ασθενής που δεν επέζησε κατά την έξοδο από το νοσοκομείο. Διατηρήθηκε μόνο η σχετιζόμενη βακτηριαιμία (που σχετίζεται με το σημείο μολύνσεως, αποφεύγοντας τις μολύνσεις). Η διάγνωση του σηπτικού shock έγινε σύμφωνα με τα κριτήρια επιβιώσεως της σήψης του 2016 (Surviving Sepsis Campaign).¹⁷

2.2. Σχεδιασμός. Μια παρατηρητική, αναδρομική, μελέτη ενός κέντρου πραγματοποιήθηκε στο ΤΕΠ ενηλίκων του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Reims (Γαλλία) από την 1^η Ιανουαρίου έως την 31^η Δεκεμβρίου 2018. Όλες οι μετρήσεις PCΤ από το ΤΕΠ κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου εξετάστηκαν. Αποκλείστηκαν διπλές εξετάσεις, δοσολογία σε ασθενείς κάτω των 18 ετών και αρχεία ασθενών με σχετικά ελλειπή δεδομένα. Για δεύτερη φορά, αποκλείστηκαν επίσης ασθενείς με ενεργή κακοήθεια ή με την τελική μη λοιμώδη διάγνωση.

Βιολογικά δεδομένα συλλέχθηκαν από το ειδικό λογισμικό του τμήματος βιοχημείας (λογισμικό Haemonetics). Περιλάμβαναν PCT, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), λευκοκύτταρα και αριθμό ουδετερόφιλων που μετρήθηκαν ταυτόχρονα στο ΤΕΠ. Οι συγκεντρώσεις PCT και CRP πραγματοποιήθηκαν με έναν αναλυτή βιοχημείας Cobas 8000 (Roche diagnostic).

 Οι συγκεντρώσεις ορού της PCT μετρήθηκαν με Elecsys BRAHMA PCT ανοσοδοκιμασία ηλεκτροχημειοφωταύγειας και οι συγκεντρώσεις CRP στον ορό προσδιορίστηκαν με ενισχυμένο με λατέξ στροβιδομετρικό ανοσοπροσδιορισμό σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Ο αριθμός των λευκοκυττάρων και των ουδετερόφιλων μετρήθηκαν με έναν αναλυτή ADVIA (SiemensHealthineers). Οι καλλιέργειες αίματος πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας έναν αναλυτή BACTALERT (Biomerieux). Τα κλινικά δεδομένα συλλέχθηκαν από ψηφιακά αρχεία ασθενών r (Easily, SILPC) που σχετίζονται με την ίδια επίσκεψη στο ΤΕΠ. Περιελάμβαναν δημογραφικά δεδομένα, επίπεδο εκπαίδευσης νοσηλευτών ΤΕΠ χρησιμοποιώντας την κλίμακα French Emergency Nurses Classification in Hospital Care Νοσοκομείου (FRENCH)¹⁸, αρχικά ζωτικά σημεία, συννοσηρότητες ασθενών και η περιοχή μολύνσεως. Η τελική διάγνωση των λοιμώξεων, η ανάγκη για νοσηλεία και η εμφάνιση των αποτελεσμάτων συλλέχθηκαν περαιτέρω για κάθε ασθενή.

Δεν έγιναν συγκεκριμένες συστάσεις σε ιατρούς και νοσηλευτές σχετικά με τη διαχείριση ασθενών με ΣΔ, πριν ή κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι βιοδείκτες συνταγογραφήθηκαν κατά την κρίση του ιατρού.

Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και πληρούσε τις ηθικές απαιτήσεις. Η μελέτη βασίστηκε σε ιατρικά δεδομένα που καταγράφηκαν συστηματικά στο Πανεπιστήμιο Reims University και εγκρίθηκε από τη Γαλλική Εθνική Επιτροπή για την προστασία της ιδιωτικής ζωής και των δεδομένων (Commission Nationale Informatique et Libertes, CNIL).

2.3. Στατιστική Ανάλυση. Ο πληθυσμός περιεγράφηκε με τη χρήση συχνοτήτων για ποιοτικά δεδομένα και μέση τιμή με τυπική απόκλιση (SD) ή διάμεσος με διακριτικό εύρος τιμών (IQR) για ποσοτικά δεδομένα, ανάλογα με την περίπτωση. Ο πληθυσμός κατηγοριοποιήθηκε σε τέσσερις μεμονωμένες ομάδες με διαφορετικές περικοπές PCT (ng · mL − 1) παρόμοιες με τις περικοπές που πρότεινε οι Sager et al.: PCT <0,1, 0,1 ≤ PCT <0,25, 0,25 ≤ PCT <0,5, PCT ≥ 0,5.⁷ Οι συσχετίσεις μεταξύ των αρχικών επιπέδων PCT και των κοινωνιοδημογραφικών, κλινικών και βιολογικών δεδομένων διερευνήθηκαν χρησιμοποιώντας το τετράγωνο Chi ή την ακριβή εξέταση Fisher, Kruskal Wallis, ή μονόδρομη ανάλυση διακύμανσης, ανάλογα με την περίπτωση.

Η συσχέτιση μεταξύ των αρχικών επιπέδων PCT και των τεσσάρων τελικών σημείων διερευνήθηκε χρησιμοποιώντας αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης μονομεταβλητές και πολυμεταβλητές, αναφέροντας αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) για κάθε ομάδα PCT. Το μοντέλο προσαρμόστηκε για την ηλικία, το φύλο, τις συννοσηρότητες και το σημείο λοιμώξεως.

Η διακριτική ισχύς της PCT εκτιμήθηκε για κάθε αποτέλεσμα, χρησιμοποιώντας την περιοχή κάτω από την ανάλυση καμπύλης λειτουργικών χαρακτηριστικών δέκτη (AUC) για ολόκληρη της κοχόρτης και για επιλεγμένες υποομάδες στρωματοποιημένες ανά φύλο, ηλικία, επίπεδο FRENCH, θερμοκρασία, συστολική αρτηριακή πίεση (SBP), Επίπεδο κλίμακας Glasgow Coma (GCS) και τοποθεσία λοίμωξης.

Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας SAS, έκδοση 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA).

3. Αποτελέσματα

3.1. Πληθυσμός. Το 2018, πραγματοποιήθηκαν 1711 δοκιμές PCT κατόπιν αιτήματος του ΤΕΠ, από τις οποίες εξαιρέθηκαν τα ακόλουθα: 32 αντίγραφα, 23 που σχετίζονται με ασθενείς κάτω των 18 ετών και 21 που σχετίζονται με αρχεία ασθενών με σχετικά ελλειπεί δεδομένα. Από τους υπόλοιπους 1635 ασθενείς, 599 αποκλείστηκαν λόγω μη λοιμώδους τελικής διάγνωσης και 184 επειδή παρουσίασαν ενεργή κακοήθεια. Στο τέλος, συμπεριλήφθηκαν συνολικά 852 ασθενείς.

3.2. Χαρακτηριστικά Ασθενών. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 61,7 έτη (SD: 22,6) και το 49,2% ήταν άνδρες. Οι κύριες περιοχές της οξείας λοιμώξεως που οδήγησαν σε επισκέψεις ΣΔ ήταν βρογχοπνευμονικές στο 31,0%, ουρογεννητικές στο 20,8%, ενδοκοιλιακές στο 13,4%, δέρμα και μαλακός ιστός στο 8,8% και μη προσδιορισμένοι στο 15,6%.

Άλλες καθορισμένες θέσεις λοίμωξης περιλάμβαναν θέσεις ωτός, ρινός, φάρυγγος, οφθαλμών, οδόντων, καρδιαγγειακές, οστών και νευρολογικές λοιμώξεις. Σακχαρώδης διαβήτης βρέθηκε στο 24,7% και  παχυσαρκία στο 13,6%. Μεταξύ των 852 ασθενών, 624 (73,2%) νοσηλεύτηκαν μετά από επισκέψεις για ΣΔ. Τα χαρακτηριστικά του ασθενούς στρωματοποιημένα από την ομάδα PCT φαίνονται στον Πίνακα 1.

3.3. Σύνδεση Αρχικών Επιπέδων Προκαλσιτονίνης και Κλινικών Αποτελεσμάτων. Συνολικά, 82 (9,6%) ασθενείς απέθαναν κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους, με βαθμιαία αύξηση του ποσοστού θνησιμότητας από 0,8% σε 5,6% της κοχόρτης σε προκαθορισμένα επίπεδα PCT (Πίνακας 2). Αυτό επιβεβαιώθηκε από μονομεταβλητές και πολυμεταβλητές αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης (προσαρμοσμένες για το φύλο, την ηλικία, τη συννοσηρότητα και την περιοχή λοιμώξεως), τη συσχέτιση των επιπέδων PCT και τη θνησιμότητα στο νοσοκομείο που παραμένει σημαντική, με OR 3,24 (95% CI: 1,22 –8,63, p = 0,0185) για 0,25 ≤ PCT <0,5 και 5,10 (2,19–11,87, p = 0,0002) για PCT ≥ 0,5.

Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν και για τις άλλες εκβάσεις: κατά τη διάρκεια της παραμονής τους στο νοσοκομείο, 78 (9,2%) ασθενείς εισήχθησαν σε ΜΕΘ, 74 (8,7%) είχαν βακτηριαιμία και 56 (6,6%) εξελίχθηκαν σε σηπτικό shock. Στο πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο, η συσχέτιση των επιπέδων PCT ≥0,5 και τα αναφερόμενα αποτελέσματα ήταν επίσης σημαντική, με OR 4,37 (2,08-9,16, p <0,0001) για εισαγωγή σε ΜΕΘ, 6,38 (2,67-15,24, p <0,0001) για βακτηριαιμία και 6.38 (2.41–16.86, p = 0.0002) για σηπτικό shock (Πίνακας 2).

3.4. Διακρίσεις PCT για Κλινικά Αποτελέσματα Λαμβάνοντας Υπόψιν Συγκεκριμένα Κριτήρια. Η PCT έδειξε καλή διάκριση για θνησιμότητα στο νοσοκομείο με μια περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) 0,71 (0,65-0,76, p <0,0001) σε ολόκληρη την κοχόρτη (Σχήμα 1). Ομοίως, η PCT έδειξε καλή διάκριση για την εισαγωγή σε ΜΕΘ με AUC 0,70 (0,64-0,77, p <0,0001) (Σχήμα 2), ακόμη καλύτερα για βακτηριαιμία με AUC 0,74 (0,67-0,80, p <0,0001) (Εικόνα 3) και καλύτερα για σηπτικό shock με AUC 0,78 (0,71-0,85, p <0,0001) (Σχήμα 4).

Περαιτέρω αναλύσεις της προγνωστικής ακρίβειας της PCT πραγματοποιήθηκαν σε διαφορετικές υποομάδες. Οι υψηλότερες διακριτικές τιμές βρέθηκαν για όλα τα αποτελέσματα για ασθενείς ηλικίας <65 ετών, με AUC 0,77 (έναντι 0,63 για ασθενείς με ηλικία ≥ 65) για θνησιμότητα στο νοσοκομείο, 0,73 (έναντι 0,67) για εισαγωγή στην ΜΕΘ, 0,77 (έναντι 0,70 ) για βακτηριαιμία και 0,83 (έναντι 0,73) για σηπτικό shock. Η σύγκριση είχε σημασία μόνο για τη θνησιμότητα στο νοσοκομείο (p = 0,0399). Επιπλέον, οι υψηλότερες διακριτικές τιμές βρέθηκαν για τις γυναίκες, με AUC 0,75 (έναντι 0,66 για τους άνδρες) για θνησιμότητα στο νοσοκομείο, 0,75 (έναντι 0,66) για εισαγωγή στην ΜΕΘ και 0,77 (έναντι 0,70) για βακτηριαιμία, αλλά όχι για σηπτικό σοκ (AUC: 0,78 έναντι 0,78). Αντιστρόφως, η PCT έχασε τη διακριτική της ισχύ για θνησιμότητα στο νοσοκομείο σε ασθενείς με περιοχή βρογχοπνευμονικής λοίμωξης (AUC: 0,60, p = 0,0562) ή με θερμοκρασία ≥ 37,8 ° C (AUC: 0,61, p = 0,0828) (Εικόνα 1). Η περιοχή της ενδοκοιλιακής λοιμώξεως συσχετίστηκε με υψηλότερες διακριτικές τιμές PCT μεταξύ των κύριων θέσεων λοίμωξης, για θνησιμότητα στο νοσοκομείο (AUC: 0,80), εισαγωγή σε ΜΕΘ (AUC: 0,90) και σηπτικό shock (AUC: 0,86), αλλά όχι για βακτηριαιμία (AUC: 0,65, σελ. 0,0772). Για εισαγωγή στη ΜΕΘ, η PCT έχασε την ικανότητα διάκρισης σε ασθενείς με ΣΑΠ <100mmHg (AUC: 0,63 p = 0,0725), GCS <15 (AUC: 0,45, p = 0,6087) ή βαθμολογία FRENCH 1 ή 2 (AUC: 0,57, p = 0,2434) (Σχήμα 2).

4. Συζήτηση

Αυτή η πρώτη μελέτη βασισμένη στην καθημέρα πρακτική έκτακτης ανάγκης και η οποία διερευνά την προγνωστική αξία της PCT σε ασθενείς με ΣΔ οι οποίοι είναι ύποπτοι για λοίμωξη, έχει 3 βασικά ευρήματα. Πρώτον, τα αρχικά επίπεδα PCT ≥0,5 σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με τη θνησιμότητα στο νοσοκομείο, την εισαγωγή σε ΜΕΘ, τη βακτηριαιμία και το σηπτικό shock, ανεξάρτητα από κλινικές παραμέτρους όπως το φύλο, η ηλικία, η συννοσηρότητα και η περιοχή λοιμώξεως, επιβεβαιώνοντας άνισα πρόσφατα ευρήματα.^7,8 Αυτή η συσχέτιση εξακολουθεί να υπάρχει μεταξύ των επιπέδων PCT ≥ 0,25 και της θνησιμότητας στο νοσοκομείο. Δεύτερον, η PCT δείχνει μια καλή δυνατότητα διάκρισης για κάθε αποτέλεσμα που μελετήθηκε, ακόμη καλύτερα σε ασθενείς ηλικίας <65 ετών (σε σύγκριση με τους ηλικιωμένους ασθενείς). Τρίτον, από την άλλη πλευρά, η PCT χάνει τη διακριτική της ισχύ σε διάφορες κλινικές καταστάσεις: θνησιμότητα στο νοσοκομείο σε ασθενείς με περιοχή βρογχοπνευμονικής λοιμώξεως, βακτηριαιμία σε ασθενείς με περιοχή ενδοκοιλιακής λοίμωξης και εισαγωγή σε ΜΕΘ σε ασθενείς με σοβαρά κλινικά σημεία.

Όπως περιγράφεται, οι αρχικές τιμές PCT δεν είναι τόσο αποτελεσματικές στην πρόβλεψη ορισμένων σημαντικών αποτελεσμάτων όπως η θνησιμότητα για ηλικιωμένους ασθενείς όσο και για τους νεότερους. Μέχρι σήμερα, η τιμή προγνώσεως της PCT σε ηλικιωμένους ασθενείς έχει ελάχιστα διερευνηθεί ως ο κύριος στόχος. Ακόμα κι αν ορισμένοι συγγραφείς έδειξαν ενδιαφέρουσα πρόγνωση της PCT για βακτηριαιμία σε ασθενείς ≥65 ετών που παρουσιάζουν σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης¹⁹, ορισμένοι άλλοι επεσήμαναν διάφορους περιορισμούς ενώ χρησιμοποίησαν την PCT ως βιοδείκτη προγνώσεως σε ηλικιωμένους ασθενείς.^20–22 Ο Steichen και συν. κατέληξε στο συμπέρασμα ότι παρά την καλή συνολική διαγνωστική ακρίβεια, η κλινική χρησιμότητα της PCT για τη διάγνωση διηθητικών βακτηριακών λοιμώξεων σε ασθενείς ≥75 ετών ήταν περιορισμένη.²⁰ Ο Kim και συν. δεν βρήκε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων PCT και της θνησιμότητας σε ασθενείς ≥65 ετών που εμφάνισαν πνευμονία της κοινότητας.²¹ Ομοίως, ο Lee και συν. δεν βρήκε αποτελεσματικότητα για την PCT στην πρόβλεψη θνησιμότητας σε ασθενείς ≥65 ετών με σήψη.²² Αυτά τα ευρήματα οφείλονται πιθανώς στο υψηλότερο ποσοστό συννοσηρότητας στον ηλικιωμένο πληθυσμό.

Όπως και άλλοι⁷, εμείς βρήκαμε υψηλότερα αρχικά ποσοστά PCT σε ηλικιωμένους ασθενείς από τους νεότερους. Δεν είναι σαφές εάν αυτή η διαφορά αντικατοπτρίζει υψηλότερο ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων σε ηλικιωμένους ασθενείς ή χαμηλότερη κάθαρση των επιπέδων αίματος PCT σε αυτόν τον πληθυσμό ή και τα δύο και εάν η PCT θα μπορούσε να έχει αρνητικό αντίκτυπο στις παθολογικές καταστάσεις των ασθενών, καθώς η θνησιμότητα αυξήθηκε με ένεση PCT και μειώθηκε με εξουδετέρωση της PCT σε ζωικά μοντέλα.^23,24

Είναι ενδιαφέρον ότι δεν βρήκαμε αρχική δυνατότητα επιπέδου PCT στην πρόβλεψη θνησιμότητας στο νοσοκομείο για ασθενείς με βρογχοπνευμονική λοίμωξη. Αυτό το εύρημα είναι κάπως εκπληκτικό, δεδομένου ότι η αναπνευστική οδός, ως το πιο κοινό σημείο λοιμώξεως, έχει οδηγήσει σε εκτεταμένη έρευνα για την PCT. Ωστόσο, σε αυτό το πλαίσιο, η PCT χρησιμοποιήθηκε ουσιαστικά για τη διαχείριση των αντιβιοτικών. Υπάρχει ελλιπής έρευνα όσον αφορά τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της PCT και καμία πειραματική έρευνα δεν παρέχει σαφή εξήγηση αυτού του ευρήματος. Μια πιθανή εξήγηση θα μπορούσε να είναι η παρουσία ενός ιού σε περισσότερο από το 50% των οξέων λοιμώξεων του αναπνευστικού συστήματος.²⁵ Εφόσον οι ιοί διεγείρουν τη σύνθεση μακροφάγων ιντερφερόνης-άλφα, η οποία αναστέλλει τον παράγοντα νέκρωσης όγκου (προαγωγός της απελευθέρωσης PCT)²⁶ οι ρυθμοί PCT μπορεί να μειωθούν σε ιογενείς λοιμώξεις.

Αντίθετα, η αρχική PCT έδειξε υψηλή διακριτική ισχύ για θνησιμότητα στο νοσοκομείο, σηπτικό shock και εισαγωγή σε ΜΕΘ, αλλά όχι για βακτηριαιμία, σε ασθενείς με ενδοκοιλιακή θέση λοιμώξεως. Η βακτηριακή μετατόπιση που προκαλείται στο τοίχωμα του εντέρου από γαστρεντερική υποδιάχυση²⁷ μπορεί να εξηγήσει εν μέρει αυτό το εύρημα. Επίσης, οι ενδοκοιλιακές λοιμώξεις μπορεί να απαιτούν χειρουργική φροντίδα (οι οποίες παραμένουν ασυνήθιστες για βρογχοπνευμονικές λοιμώξεις), οδηγώντας σε αύξηση της νοσηρότητας.

Επίσης, δεν διακρίναμε καμία διακριτική ισχύ της PCT στην πρόβλεψη εισαγωγής σε ΜΕΘ σε ασθενείς με βαθμολογία FRENCH 1 ή 2 σε δοκιμασία νοσηλευτή ΤΕΠ ή με ΣΑΠ <100mmHg ή GCS <15. Αυτό το εύρημα αντικατοπτρίζει την υπεροχή της σημειολογίας έναντι της PCT στην πρόβλεψη της εισαγωγής σε ΜΕΘ, μειώνοντας το ενδιαφέρον της συνταγογράφησής της για το σκοπό αυτό, σύμφωνα με την προηγούμενες εργασίες.²⁸

Αυτή η μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Πρώτον, δεν διερευνήσαμε τη βακτηριακή ή ιική αιτιολογία κάθε λοιμώξεως λόγω της ελλείψεως τυποποιημένων χρυσών κριτηρίων. Δεύτερον, δεν αξιολογήσαμε την αιτία της θνησιμότητας στο νοσοκομείο και ο θάνατος μπορεί να μην σχετίζεται άμεσα με τη λοίμωξη. Τρίτον, η μελέτη σχεδιάστηκε σκόπιμα για να συμπεριλάβει ασθενείς στο επείγον τμήμα με ΣΔ που είναι ύποπτοι για λοίμωξη για τους οποίους συστήθηκε PCT, αποκλείοντας άλλους ασθενείς και, επομένως, περιορίζοντας αυτά τα αποτελέσματα από την εφαρμογή σε όλους τους ασθενείς. Τέταρτον, η αναδρομική φύση της μελέτης μπορεί να ήταν η πηγή μεροληπτικής επιλογής στην ομάδα των ασθενών.

Ως ανεξάρτητος παράγοντας για σημαντικά αποτελέσματα, η PCT θα μπορούσε να είναι χρήσιμη στη διαστρωμάτωση του κινδύνου στο ΤΕΠ. Οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα PCT μπορεί να επωφεληθούν από την πρώιμη έναρξη αντιβιοτικών και τη στενή παρακολούθηση. Ωστόσο, οι ιατροί του τμήματος επειγόντων πρέπει να γνωρίζουν περιορισμούς στην ερμηνεία των επιπέδων PCT σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με βρογχοπνευμονική ή ενδοκοιλιακή λοίμωξη. Επιπλέον, κατά καιρούς η PCT μπορεί να μην είναι τόσο χρήσιμη στην πρόβλεψη της εισαγωγής σε ΜΕΘ όσο και μιας απλής κλινικής εξέτασης.

Πίνακας 1: Χαρακτηριστικά ασθενούς στρωματοποιημένα ανά ομάδα PCT

Πίνακας 2: Συσχέτιση αρχικών επιπέδων προκακασιτονίνης και κλινικών αποτελεσμάτων σε μονομεταβλητά και πολυμεταβλητά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης

Σχήμα 1: Δασικό οικόπεδο της περιοχής κάτω από την καμπύλη χαρακτηριστικών λειτουργίας του δέκτη για διάκριση προκακασιτονίνης στη θνησιμότητα στο νοσοκομείο, στρωματοποιημένη με διαφορετικά κριτήρια.

Σχήμα 2: Δασικό οικόπεδο της περιοχής κάτω από την καμπύλη χαρακτηριστικών λειτουργίας του δέκτη για διάκριση προκακασιτονίνης κατά την είσοδο στη ΜΕΘ, στρωματοποιημένη με διαφορετικά κριτήρια.

Σχήμα 3: Δασικό οικόπεδο της περιοχής κάτω από την καμπύλη χαρακτηριστικών λειτουργίας του δέκτη για διάκριση προκακασιτονίνης σε βακτηριαιμία, στρωματοποιημένο με διαφορετικά κριτήρια

Σχήμα 4: Δασικό οικόπεδο της περιοχής κάτω από την καμπύλη χαρακτηριστικών λειτουργίας του δέκτη για διάκριση προκακασιτονίνης σε σηπτικό σοκ, στρωματοποιημένο με διαφορετικά κριτήρια.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. A. Zhydkov, M. Christ-Crain, R. +omann et al., “Utility of procalcitonin, C-reactive protein and white blood cells alone and in combination for the prediction of clinical outcomes in community-acquired pneumonia,” Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, vol. 53, pp. 559–566, 2015.
2. P. Schuetz, R. Balk, M. Briel et al., “Economic evaluation of procalcitonin-guided antibiotic therapy in acute respiratory infections: a US health system perspective,” Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, vol. 53, pp. 583–592, 2015.
3. E. de Jong, J. A. van Oers, A. Beishuizen et al., “Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial,” The Lancet Infectious Diseases, vol. 16, no. 7, pp. 819–827, 2016.
4. R. Sager, A. Kutz, B. Mueller, and P. Schuetz, “Procalcitoninguided diagnosis and antibiotic stewardship revisited,” BMC Medicine, vol. 15, no. 1, p. 15, 2017.
5. P. Schuetz, P. Hausfater, P. Hausfater et al., “Biomarkers from distinct biological pathways improve early risk stratification in medical emergency patients: the multinational, prospective, observational TRIAGE study,” Critical Care, vol. 19, no. 1, p. 377, 2015.
6. V. C. Kok, C.-T. Lin, C.-B. Yeh, C.-C. Yang, and J.-T. Horng, “Performance enhancement of procalcitonin by high-sensitivity C-reactive protein at the optimal cutoff in predicting bacteremia in emergency department adult patients,” Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, vol. 79, no. 1-2, pp. 25–31, 2019.
7. R. Sager, Y. Wirz, D. Amin et al., “Are admission procalcitonin levels universal mortality predictors across different medical emergency patient populations? results from the multi-national, prospective, observational TRIAGE study,” Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, vol. 55, pp. 1873–1880, 2017.
8. C.-T. Lin, J.-J. Lu, Y.-C. Chen, V. C. Kok, and J.-T. Horng, “Diagnostic value of serum procalcitonin, lactate, and highsensitivity C-reactive protein for predicting bacteremia in adult patients in the emergency department,” PeerJ, vol. 5, Article ID e4094, 2017.
9. M. Covino, A. Manno, G. Merra et al., “Reduced utility of early procalcitonin and blood culture determination in patients with febrile urinary tract infections in the emergency department,” Internal and Emergency Medicine, vol. 15, no. 1, pp. 119–125, 2020.
10. F. Teng, T.-T. Wan, S.-B. Guo et al., “Outcome prediction using the mortality in emergency department sepsis score combined with procalcitonin for influenza patients,” Medicina Clınica (English Edition), vol. 153, no. 11, pp. 411– 417, 2019.
11. C.-H. Chang, K.-C. Tsao, C.-C. Huang et al., “Procalcitonin and C-reactive protein cannot differentiate bacterial or viral infection in COPD exacerbation requiring emergency department visits,” International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, vol. 10, pp. 767–774, 2015.
12. E. A. Choe, T. G. Shin, I. J. Jo et al., “The prevalence and clinical significance of low procalcitonin levels among patients with severe sepsis or septic shock in the emergency department,” Shock, vol. 46, no. 1, pp. 37–43, 2016.
13. B. S. Karon, N. V. Tolan, A. M. Wockenfus et al., “Evaluation of lactate, white blood cell count, neutrophil count, procalcitonin and immature granulocyte count as biomarkers for sepsis in emergency department patients,” Clinical Biochemistry, vol. 50, no. 16-17, pp. 956–958, 2017.
14. L. Magrini, G. Gagliano, F. Travaglino et al., “Comparison between white blood cell count, procalcitonin and C reactive protein as diagnostic and prognostic biomarkers of infection or sepsis in patients presenting to emergency department,” Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, vol. 52, pp. 1465–1472, 2014.
15. N. Roche, H. K. Reddel, A. Agusti et al., “Integrating real-life studies in the global therapeutic research framework,” ;e Lancet Respiratory Medicine, vol. 1, no. 10, pp. e29–e30, 2013.
16. S. Saturni, F. Bellini, F. Braido et al., “Randomized controlled trials and real life studies. approaches and methodologies: a clinical point of view,” Pulmonary Pharmacology & therapeutics, vol. 27, no. 2, pp. 129–138, 2014.
17. M. Singer, C. S. Deutschman, C. W. Seymour et al., “+e third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3),” JAMA, vol. 315, no. 8, pp. 801–810, 2016.
18. P. Taboulet, V. Moreira, L. Haas et al., “Triage with the French emergency nurses classification in hospital scale: reliability and validity,” European Journal of Emergency Medicine, vol. 16, no. 2, pp. 61–67, 2009.
19. C.-C. Lai, S.-Y. Chen, C.-Y. Wang et al., “Diagnostic value of procalcitonin for bacterial infection in elderly patients in the emergency department,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 58, no. 3, pp. 518–522, 2010.
20. O. Steichen, E. Bouvard, G. Grateau, S. Bailleul, J. Capeau, and G. Lefevre, “Diagnostic value of procalcitonin in acutely ` hospitalized elderly patients,” European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, vol. 28, no. 12, pp. 1471– 1476, 2009.
21. J. H. Kim, J. W. Seo, J. H. Mok et al., “Usefulness of plasma procalcitonin to predict severity in elderly patients with community-acquired pneumonia,” Tuberculosis and Respiratory Diseases, vol. 74, no. 5, pp. 207–214, 2013.
22. W. J. Lee, S. H. Woo, D. H. Kim et al., “Are prognostic scores and biomarkers such as procalcitonin the appropriate prognostic precursors for elderly patients with sepsis in the emergency department?” Aging Clinical and Experimental Research, vol. 28, no. 5, pp. 917–924, 2016.
23. E. S. Nylen, K. T. Whang, R. H. Snider Jr, P. M. Steinwald, J. C. White, and K. L. Becker, “Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis,” Critical Care Medicine, vol. 26, no. 6, pp. 1001–1006, 1998.
24. J. M. Martinez, K. E. Wagner, R. H. Snider et al., “Late immunoneutralization of procalcitonin arrests the progression of lethal porcine sepsis,” Surgical Infections, vol. 2, no. 3, pp. 193–203, 2001.
25. X. Yu, R. Lu, Z. Wang et al., “Etiology and clinical characterization of respiratory virus infections in adult patients attending an emergency department in Beijing,” PLoS One, vol. 7, no. 2, Article ID e32174, 2012.
26. H. Lee, “Procalcitonin as a biomarker of infectious diseases,” ;e Korean Journal of Internal Medicine, vol. 28, no. 3, pp. 285–291, 2013.
27. F. M. Brunkhorst, A. L. Clark, Z. F. Forycki, and S. D. Anker, “Pyrexia, procalcitonin, immune activation and survival in cardiogenic shock: the potential importance of bacterial translocation,” International Journal of Cardiology, vol. 72, no. 1, pp. 3–10, 1999.
28. M. Gornet, P. Leroux, L. Ramont et al., “Lack of admission biomarkers’ clinical utility in outcomes prediction in patients suspected with infection in the emergency department,” The American Journal of Emergency Medicine, vol. 47, pp. 109–114, 2021.