Πεπτικό Έλκος και Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Peptic Ulcer Disease and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs

Ως πεπτικό έλκος ορίζεται μια διάσπαση της ακεραιότητας του βλεννογόνου του στομάχου ή/και του δωδεκαδακτύλου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ένα τοπικό έλλειμμα ή μια κοιλότητα και είναι απότοκος ενεργού φλεγμονής. Το πεπτικό έλκος αποτελεί συχνό νόσημα και προσβάλλει περίπου το 10% των ανδρών και το 5% των γυναικών κατά τη διάρκεια της ζωής τους¹.

Οι συχνές αιτίες του πεπτικού έλκους περιλαμβάνουν τη λοίμωξη με το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, τη χρήση μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (NSAIDs), το κάπνισμα και σοβαρούς σωματικούς στρεσσογόνους παράγοντες. Τα έλκη είναι περισσότερο συχνά στους άνδρες παρά στις γυναίκες και παρατηρούνται συχνότερα σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Η σχέση μεταξύ του πεπτικού έλκους και του συναισθηματικού στρεςς δεν έχει πλήρως κατοχυρωθεί².

Τα NSAIDs αντιπροσωπεύουν μια από τις πλέον χρησιμοποιούμενες θεραπείες παγκοσμίως. Τα φάσμα της νοσηρότητας από NSAIDs κυμαίνεται από ναυτία και δυσπεψία (αναφερόμενη συχνότητα υψηλή έως 50% και 60%) μέχρι σοβαρές επιπλοκές του γαστρεντερικού όπως το αληθές πεπτικό έλκος (3% με 4%) που επιπλέκεται με αιμορραγία ή διάτρηση σε ποσοστό έως και 1,5% των χρηστών ετησίως. Δυστυχώς, τα δυσπεπτικά ενοχλήματα δεν σχετίζονται πάντοτε με την παθολογία που προκαλείται από τη λήψη NSAIDs. Ποσοστό άνω του 80% των ασθενών με σοβαρές επιπλοκές από NSAIDs δεν παρουσιάζουν σοβαρή δυσπεψία^3,4. Συνεπεία της ελλείψεως σημείων κινδύνου είναι σημαντικό να αναγνωριστούν ποιοί από τους ασθενείς ευρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας από τη λήψη των NSAIDs. Ακόμη και η λήψη 75mg ασπιρίνης ημερησίως μπορεί να προκαλέσει σοβαρές εξελκώσεις του γαστρεντερικού σωλήνα. Έτσι, καμία δόση των NSAIDs δεν είναι απόλυτα ασφαλής. Αποδεδειγμένους παράγοντες κινδύνου αποτελούν η προκεχωρημένη ηλικία, οι υψηλές δόσεις NSAIDs, η λήψη πολλών NSAIDs, η συνοδός λήψη αντιπηκτικών  και οι σοβαρές πολυσυστηματικές νόσοι. Στους πιθανούς παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, το κάπνισμα και η κατανάλωση οινοπνεύματος^3,4.

Από παθοφυσιολογικής απόψεως, οι προσταγλανδίνες παίζουν κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση του βλεννογόνου του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου, καθώς επίσης και στην επιδιόρθωση των βλαβών τους. Επομένως, μια διακοπή της συνθέσεως των προσταγλανδινών θα μπορούσε να διαταράξει τη λειτουργία των αμυντικών και των επιδιορθωτικών μηχανισμών του βλεννογόνου, διευκολύνοντας τη βλεννογόνια κάκωση μέσω ενός συστηματικού μηχανισμού. Ο γαστρικός βλεννογόνος περιέχει μεγάλες ποσότητες προσταγλανδινών. Οι προσταγλανδίνες παράγονται από εστεροποιημένο αραχιδονικό οξύ το οποίο σχηματίζεται από τη δράση της φωσφολιπάσης Α₂ στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης. Το ένζυμο κλειδί που ελέγχει το ρυθμό της συνθέσεως των προσταγλανδινών είναι η κυκλοοξυγενάση (COX) η οποία είναι παρούσα με δύο ισομορφές (ισοένζυμα), την COX₁ και COX₂, κάθε μια από τις οποίες έχει ξεχωριστά χαρακτηριστικά όσον αφορά τη δομή, ιστική κατανομή και την έκφρασή τους. Η COX₁ εκφράζεται σε μια πληθώρα από ιστούς στους οποίους συμπεριλαμβάνονται τα ενδοθηλιακά κύτταρα, γαστρεντερικό ενδοθήλιο, αιμοπετάλια και νεφροί. Η COX₁ εκφράζεται με ένα συγκροτημένο τρόπο και παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας της νεφρικής λειτουργίας, τη συνάθροιση των αιμοπεταλίων και την ακεραιότητα του βλεννογόνου του γαστρεντερικού σωλήνα. Αντιθέτως, η έκφραση της COX₂ είναι επαγώγιμη από φλεγμονώδη ερεθίσματα και εκφράζεται στα μακροφάγα, στα λευκά αιμοσφαίρια, στους ινοβλάστες και στα κύτταρα του αρθρικού υμένα. Οι ωφέλιμες δράσεις των NSAIDs στην ιστική φλεγμονή οφείλονται στην αναστολή της δράσης της COX₂, ενώ η τοξικότητα αυτών σχετίζεται με την αναστολή της COX₁. Τα NSAIDs που είναι υπερεκλεκτικοί αναστολείς της COX₂ έχουν την ιδιότητα να είναι ωφέλιμα, διότι μειώνουν την ιστική φλεγμονή, ενώ ταυτόχρονα ελαχιστοποιούν την τοξικότητα στον γαστρεντερικό σωλήνα^5,6.

Αντενδείξεις και προσοχή με τα NSAIDs: Όλα τα NSAIDs, περιλαμβανομένων των αναστολέων της COX₂, αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος. Επιπρόσθετα, τα μη εκλεκτικά NSAIDs αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ιστορικό πεπτικού έλκους. Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX₂, αντενδείκνυνται σε αριθμό άλλων καταστάσεων συμπεριλαμβανομένης της ισχαιμικής καρδιακής νόσου, αγγειακής εγκεφαλικής νόσου ή σοβαρής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Όλα τα NSAIDs θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική, καρδιακή και ηπατική διαταραχή.

NSAIDs και πεπτικό έλκος: Οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες των NSAIDs είναι συχνές και πιθανώς σοβαρές, με ποσοστό 60% των ατόμων που χρησιμοποιούν παραδοσιακά NSAIDs να εμφανίζουν κάποιο τύπο ανεπιθύμητης αντίδρασης. Συμπτωματικό έλκος παρατηρείται σε ποσοστό περίπου 1 έως 4% των ασθενών θεραπευομένων με NSAIDs⁷. Αν και αυτό αντιπροσωπεύει συγκριτικά χαμηλό κίνδυνο για τους ασθενείς, η μεγάλη χρήση των NSAIDs μπορεί να έχει ως συνέπεια ο κίνδυνος της νόσου να είναι υψηλός. Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν χρονίως NSAIDs και δεν έχουν παράγοντες κινδύνου, μόνο 0,4% εμφανίζει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Πάντως, ο κίνδυνος είναι υψηλός στο 9% των ασθενών με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου.

Είναι γνωστός ένας σημαντικός αριθμός παραγόντων που αυξάνουν τον κίνδυνο των γαστρεντερικών αιμορραγιών (Πίνακας 1). Ένας μεγάλος παράγοντας κινδύνου πιστεύεται ότι είναι το προηγούμενο ιστορικό πεπτικού έλκους, αυξάνοντας τον κίνδυνο για επιπρόσθετο έλκος και/ή γαστρεντερική αιμορραγία μεταξύ 3 έως και 13 φορές σε ασθενείς που λαμβάνουν μη εκλεκτικά NSAIDs^7,9. Η γαστρεντερική τοξικότητα με μη εκλεκτικά NSAIDs φαίνεται ότι πρωταρχικώς οφείλεται στις συμπτωματικές και όχι στις τοπικές επιδράσεις¹⁰. Είναι δε γνωστό ότι η χορήγηση αυτών των φαρμάκων υπό τη μορφή εντερικά απορροφούμενων δισκίων ή υποθέτων δεν αναμένεται ότι μπορεί να ελαττώσει την πιθανή γαστρεντερική τοξικότητα. Επιπρόσθετα, η χρήση χαμηλότερων δόσεων των NSAIDs μπορεί να μην ελαττώνει τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η ασπιρίνη, ως γνωστόν, χρησιμοποιείται σε χαμηλή δόση για την ελάττωση των καρδιαγγειακών και αγγειακών εγκεφαλικών θρομβοεμβολικών συμβαμάτων. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν χαμηλή δόση ασπιρίνης τείνουν να εμφανίσουν αυξημένο κίνδυνο γαστρεντερικής τοξικότητας όσον είναι μεγαλύτεροι και πιθανώς χρησιμοποιούν ταυτοχρόνως αντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά φάρμακα¹¹. Πάντως, μελέτες έχουν δείξει ότι ο απόλυτος ετήσιος αριθμός των ανωτέρω γαστρεντερικών επιπλοκών ήταν χαμηλότερος με τη χρήση των COX₂ αναστολέων έναντι της ναπροξένης και ιμπουπροφένης¹². Επίσης, οι COX₂ αναστολείς συνοδεύονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμπτωμάτων. Υπάρχει μικρή ένδειξη ότι υφίσταται αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακών επιπλοκών με τη χρήση χαμηλής δόσης δικλοφενάκης. Όθεν, για την αποφυγή πιθανών καρδιαγγειακών επιπλοκών η χρήση των NSAIDs θα πρέπει να γίνεται με τη χαμηλότερη πιθανή δόση και για βραχύτερο χρόνο.

Στρατηγικές για την ελάττωση της γαστρεντερικής τοξικότητας: Διάφορες στρατηγικές μπορεί να εφαρμοστούν προκειμένου να βοηθήσουν στην ελάττωση του κινδύνου της γαστρεντερικής τοξικότητας από τα NSAIDs. Πρώτο μέλημα είναι προ της συνταγογραφήσεως η λήψη του ιστορικού του ασθενούς. Εξετάζεται η ανάγκη για τη χορήγηση του επιλεγέντος NSAID και η διάρκεια της θεραπείας, ενώ ενημερώνονται οι ασθενείς για την πιθανότητα εμφανίσεως σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων. Η χρήση της παρακεταμόλης έχει βρεθεί ότι παρέχει παρόμοια αναλγησία συγκρινόμενη με τα NSAIDs σε ασθενείς με μυοσκελετικές καταστάσεις. Πάντως, με βάση τα εκ του ιστορικού δεδομένα και με γνώση τη φαρμακολογία των NSAIDs, οι ασθενείς που έχουν προηγουμένως πεπτικό έλκος θα πρέπει να λαμβάνουν γαστροδωδεκαδακτυλική προφύλαξη όταν λαμβάνουν κάποιο παραδοσιακό NSAID.

Η μισοπροστόλη έχει γαστροπροστατευτική επίδραση η οποία επιτυγχάνεται δια της αναστολής απελευθερώσεως του γαστρικού οξέος και της πεψίνης και αυτό βελτιώνει την αντίσταση του γαστρικού βλεννογόνου. Αυτή η δράση είναι σε μεγάλο βαθμό δοσοεξαρτώμενη. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μισοπροστόλη προλαμβάνει τις επιπλοκές των NSAIDs αν και η παρατηρούμενη διάρροια λόγω των δόσεων (800mg ημερησίως) μπορεί να περιορίσει τη χρήση της^10,13. Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) προλαμβάνουν τα ασυμπτωματικά έλκη όταν συνδυαστούν με τα παραδοσιακά NSAIDs και για το λόγο αυτό η χρήση τους είναι συχνή^10,15. Οι PPIs έχουν το πλεονέκτημα ότι η δόση τους χορηγείται άπαξ ημερησίως και συνοδεύεται από ολιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες^11,13.

Λόγω της πρωταρχικής επιδράσεως των COX₁ επί του γαστρικού βλεννογόνου, έχει προταθεί ότι η εκλεκτική αναστολή της COX₂ από τις COXIBs μπορεί να παράσχει αποτελεσματική αναλγητική ή αντιφλεγμονώδη θεραπεία με ελάχιστες επιδράσεις επί του γαστρικού βλεννογόνου. Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση αξιολογήθηκαν οι πρόσφατες στρατηγικές για την πρόληψη της γαστρεντερικής τοξικότητας. Αυτή βρήκε ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX₂ σε συνδυασμό με PPI συνοδεύονται με χαμηλότερη απόλυτη συχνότητα πιθανότητας για επιπλοκές του έλκους. Αυτή η στρατηγική μπορεί να είναι πλέον αποτελεσματικός τρόπος για την ελάττωση του κινδύνου των επιπλοκών του έλκους που παρατηρούνται με τη χρήση των COX₂ αναστολέων και μη εκλεκτικών NSAIDs σε συνδυασμό με PPIs.

Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι όλες αυτές οι στρατηγικές είναι καλώς ανεκτές από τους ασθενείς¹⁵.

Συμπέρασμα

Η χρόνια χρήση των NSAIDs είναι δυνατόν να προκαλέσει βλάβη του γαστρεντερικού βλεννογόνου με συνέπεια να προκαλείται, ασυνήθως μεν, πεπτικό έλκος και γαστρεντερικές αιμορραγίες. Οι ασθενείς με γνωστούς πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου (προηγούμενο ιστορικό πεπτικού έλκους, αυξημένη ηλικία, συγχορήγηση κορτικοστεροειδών και αντιπηκτικών, κάπνισμα, κατανάλωση οινοπνεύματος και υψηλή δόση και μακράς διάρκειας χρήση NSAIDs) είναι υψηλού κινδύνου για μεγάλη γαστρεντερική τοξικότητα. Σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου, ο ιατρός είναι αναγκαίο να προβαίνει στην αξιολόγηση αυτών των παραγόντων προ της συνταγογράφησης των NSAIDs και να υιοθετήσει τις στρατηγικές ελάττωσης του κινδύνου.

Στα μέτρα πρόληψης της γαστρεντερικής τοξικότητας των NSAIDs περιλαμβάνεται η χρήση της χαμηλότερης δόσης για βραχείες χρονικές περιόδους όταν αυτό είναι εφικτό. Η χρήση των εκλεκτικών COX₂ αναστολέων θα ελαττώσει τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις όταν συγκρίνονται με μη εκλεκτικά NSAIDs. Η θεραπεία με PPIs είναι αποτελεσματική και έχει αποδεκτή εικόνα ανεπιθύμητης επίδρασης συγκριτικά με τη μισοπροστόλη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.  Najm WI. Peptic ulcer disease. Primary Care 2011; 38: 383-394.
2. Crowe SE. Peptic ulcer disease (Beyond the Basics). UpToDate 2016; 11: 1-6.
3. Nicose S, Aroram M, Singh P, et al. Gastrointestinal adverse effects due to use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in non-traumatic painful musculoskeletal disorders. J Gastroenterol Digest Syst 2015; 5: 348-355.
4.  Risciotti E, FitzGerald CA. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31: 986-1000.
5. Brune K, Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Pain Res 2015; 8: 105-118.
6. Hawboldt J. Adverse effects associated with NSAIDs. US Pharm 2008; 33: HS5-HS13.
7. Cryer B. Management of NSAID-associated upper gastrointestinal problems. J Manag Care Pharm 2005; 11: S2-S9.
8. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaborations Bhala N, Emiberson J, Merhi A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects on non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2013; 382: 769-779.
9. Laine L, Maller ES, Quan H, et al. Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127: 395-402.
10. Melcarne L, Garcia-Inglesias P, Calvet X. Management of NSAID-associated peptic ulcer disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 10: 723-733.
11. McQuaid KR, Laine S. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med 2006; 119: 624-638.
12. Castellsaque J, Riera-Guardia N, Calingaert B, et al. Individual NSAIDS and upper gastrointestinal complications. Drug Saf 2012; 35: 1127-1130.
13. Hooper L, Brown TJ, Elliott R, et al. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review.
14. Yuan JQ, Tsoi KK, Yang M, et al. Systematic review with network meta-analysis comparative effectiveness and safety of strategies for prevention of NSAID-associated gastrointestinal toxicity. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 1262-1275.
15. Dini M. Peptic ulcer disease and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aust Prescr 2017; 40: 91-93.