Οι Αναστολείς του Συμμεταφορέα Νατρίου-Γλυκόζης Τύπου 2 στην Καρδιακή Ανεπάρκεια: Πιθανοί Μηχανισμοί Δράσεις, Ανεπιθύμητες Ενέργειες και Μελλοντικές Εξελίξεις

Γεώργιος Αθανασάκης, Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου

Περίληψη

Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί μια κοινή επιπλοκή ασθενών με διαβήτη και οι ασθενείς με τις 2 νόσους έχουν χειρότερη πρόγνωση. Οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης τύπου 2 (SGLT2Is) αυξάνουν την απέκκριση γλυκόζης στα ούρα, βελτιώνοντας τον γλυκαιμικό έλεγχο. Στον διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ τύπου 2), μερικοί SGLT2Is μειώνουν τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα, τις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, ανεξάρτητα από τον γλυκαιμικό έλεγχο. Πολλαπλοί μηχανισμοί (αιμοδυναμικές, μεταβολικές, ορμονικές και άμεσες καρδιακές/νεφρικές επιδράσεις) έχουν προταθεί για να εξηγήσουν αυτά τα καρδιονεφρικά οφέλη. Οι SGLT2Is είναι γενικά καλώς ανεκτοί, αλλά μπορούν να προκαλέσουν σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες και ο λόγος όφελος/κίνδυνο διαφέρει μεταξύ των SGLT2Is. Αυτό το άρθρο αναλύει τους υπεύθυνους μηχανισμούς για τα καρδιονεφρικά οφέλη και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των SGLT2Is στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και την καρδιακή ανεπάρκεια και δημιουργεί ερωτήματα προς απάντηση στο άμεσο μέλλον.

Sodium–glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Heart Failure: Potential Mechanisms of Action, Adverse Effects and Future Developments

G. Athanasakis, A. Papazafiropoulou

1^st Department of Internal Medicine& Diabetes Center, General Hospital of Piraeus “Tzaneio”, Piraeus, Greece

Abstract

Heart failure is a common complication in patients with diabetes, and people with both conditions present a worse prognosis. Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2Is) increase urinary glucose excretion, improving glycaemic control. In type 2 diabetes (T2D), some SGLT2Is reduce major cardiovascular events, heart failure hospitalisations and worsening of kidney function independent of glycaemic control. Multiple mechanisms (haemodynamic, metabolic, hormonal and direct cardiac/renal effects) have been proposed to explain these cardiorenal benefits. SGLT2Is are generally well tolerated, but can produce rare serious adverse effects, and the benefit/risk ratio differs between SGLT2Is. This article analyses the mechanisms underlying the cardiorenal benefits and adverse effects of SGLT2Is in patients with T2D and heart failure and outlines some questions to be answered in the near future.

Εισαγωγή

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) τύπου 2 παραμένει μείζων παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου^1-5 και προσδίδει περίπου 2-3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για στεφανιαία νόσο, συμπεριλαμβανόμενων εμφράγματος μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με και σε ασθενείς χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο.^1,6-8 Η επίπτωση του ΣΔ τύπου 2 στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι υψηλή της τάξεως 40-45% και η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 αναφέρεται 10-23%.⁸ Οι ασθενείς και με τις 2 παθήσεις – ανεξάρτητα από το κλάσμα εξώθησης – παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας , θνησιμότητα όλων των αιτιών και θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακού κινδύνου, ανεξάρτητα από την ισχαιμική ή τη μη ισχαιμική αιτιολογία.^8-10

Ο κίνδυνος είναι ακόμα μεγαλύτερος στην παρουσία της διαβητικής νεφροπάθειας. Επομένως, είναι απαραίτητες για τους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, καρδιακή ανεπάρκεια και επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας, νέες θεραπευτικές στρατηγικές που βελτιώνουν τα συμπτώματα και μειώνουν τη θνησιμότητα και τις νοσηλείες.

Για δεκαετίες, εικαζόταν ότι τα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη (χρησιμοποιώντας την HbA1c ως δείκτη) μπορούσαν να βελτιώσουν τις καρδιαγγειακές συνέπειες. Ωστόσο, η γλυκοκεντρική προσέγγιση απέδειξε λανθασμένη, επειδή πρώτον μερικά τα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη (μουραγλιταζάρη, ροσιγλιταζόνη) μειώνουν τα επίπεδα της HbA1c αλλά επιδείνωναν τις καρδιαγγειακές συνέπειες και δεύτερον τα αποτελέσματα από το follow-up μετά τη δοκιμή της μελέτης UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) και από τη μετα-ανάλυση των μεγάλων μελετών της χρήσης φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη έδειξαν περίπου 15% μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου ανά 1% μείωση της HbA1c.^11,12 Η UKPDS συμπεριέλαβε ασθενείς χαμηλού-κινδύνου με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔ τύπου 2 (μόνο 7.5% των ασθενών είχαν καρδιαγγειακή νόσο στην έναρξη).

Κατά τη διάρκεια της επεμβατικής φάσης της μελέτης, ο εντατικός έλεγχος της γλυκόζης με τη χρήση μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας – ινσουλίνης μείωσε την HbA1c κατά 0.9% για μια διάμεση διάρκεια 10 ετών, αλλά όχι τον κίνδυνο θανάτου, εμφράγματος μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή ακρωτηριασμών.¹¹ Ωστόσο, σε μια περίοδο follow-up 10 ετών μετά τη μελέτη, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε εντατική θεραπεία πέτυχαν μια σημαντική μείωση στην επίπτωση του εμφράγματος μυοκαρδίου (15%) και στη θνησιμότητα όλων των αιτιών (13%) παρά την πρώιμη απώλεια γλυκαιμικών διαφορών μεταξύ των ομάδων εντατικής και συμβατικής θεραπείας.¹³

Αυτά τα ευρήματα έδειξαν ότι ο πρώιμος και εντατικός έλεγχος της γλυκόζης σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔ τύπου 2 θα μπορούσαν να έχουν μακροχρόνια οφέλη (‘legacy effect’), ανεξάρτητα από τη σταθερότητα της θεραπείας. Ωστόσο, η μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών ελέγχου του περισσότερο έναντι του λιγότερο εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με μακροχρόνιο ΣΔ τύπου 2 (8-12 έτη) και είτε γνωστή καρδιαγγειακή νόσο είτε άλλους παράγοντες κινδύνου έδειξε ότι ο πιο εντατικός γλυκαιμικός έλεγχος (διαφορά στην HbA1c 0,9%) συσχετίστηκε με μια σημαντική μείωση κατά 9% του σχετικού κινδύνου για σύνθετες μείζονες καρδιαγγειακές επιπλοκές (καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου) κατά τη διάρκεια ενός μέσου follow-up διάρκειας 4,4 ετών. Αυτή η μείωση οδήγησε κυρίως σε μια μείωση κατά 15% του σχετικού κινδύνου για έμφραγμα του μυοκαρδίου. Ωστόσο, η εντατική μείωση της γλυκόζης δεν μείωσε τον κίνδυνο για θανατηφόρο/μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, περιφερική αρτηριακή νόσο, νοσηλεία ή θάνατο λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ή καρδιαγγειακή νόσο και θνησιμότητα όλων των αιτιών, αλλά αύξησε τον κίνδυνο για σοβαρή υπογλυκαιμία.^12,14

Οι διαφορές στις εκβάσεις μεταξύ των μελετών και του μακροχρόνιου ‘legacy effect’ που παρατηρήθηκαν στην UKPDS θα μπορούσαν να συσχετιστούν με σημαντικές διαφορές στους πληθυσμούς της μελέτης, στην μείωση της HbA1c από την αρχική τιμή, στην ταχύτητα μείωσης της HbA1c, στη διάρκεια του follow-up και στο υπόβαθρο των θεραπειών. Εξαιτίας των ανησυχιών σχετικά με τις επακόλουθες καρδιαγγειακές συνέπειες με τους αντιδιαβητικούς παράγοντες, το 2008 ο Αμερικανικός FDA (US Food and Drug Administration) υποχρέωσε τους σπόνσορες να διεξάγουν μελέτες σχετικά με το μακροχρόνιο καρδιαγγειακό αποτέλεσμα για να εξασφαλίσουν την καρδιαγγειακή ασφάλεια όλων των νέων φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη με έμφαση στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα.¹⁵ Παραδόξως, η καρδιακή ανεπάρκεια δεν συμπεριλήφθη ως μέρος των σύνθετων τελικών σημείων.

Πρόσφατες μελέτες καρδιαγγειακής έκβασης με τρεις αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης τύπου 2 (Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2Is; καναγλιφλοζίνη, εμπαγλιφλοζίνη και δαπαγλιφλοζίνη) έδειξαν καμιά κατωτερότητα σε σύγκριση με φάρμακα placebo στην εμφάνιση μείζονων καρδιαγγειακών επιπλοκών και έδειξαν ότι μείωσαν τον κίνδυνο νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και την εξέλιξη νεφρικής νόσου ανεξάρτητα από την παρουσία αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή καρδιακής ανεπάρκειας στην έναρξη.¹⁶ Αυτά τα ευρήματα αντιπροσωπεύουν την κλινική πρωτοπορία στη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τα κλασικά φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη. Αυτό το άρθρο αναλύει τις επιδράσεις των SGLT2Is σε κλινικές μελέτες καρδιαγγειακών επιπλοκών, τους υπεύθυνους μηχανισμούς για τα καρδιονεφρικά οφέλη τους και το προφίλ ασφαλείας τους, μαζί με ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν στο άμεσο μέλλον.

Αναστολείς SGLT2

Οι νατριοεξαρτώμενοι συμμεταφορείς γλυκόζης (Sodium-glucose cotransporters, SGLTs) είναι υπεύθυνοι για την ιστική μεταφορά γλυκόζης. Ο SGLT1 εκφράζεται ευρέως σε ποικίλα όργανα (στο άπω S3 σκέλος του εγγύς εσπειραμένου νεφρικού σωληναρίου, στο έντερο, στην καρδιά και τους σκελετικούς μύες), ενώ ο SGLT2 εκφράζεται στην αυλική επιφάνεια του S1 σκέλους του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και στα α-παγκρεατικά κύτταρα.^17-19 Ο ενεργός μεταφορέας γλυκόζης μέσω SGLT2 συνδέεται με το μεταφορέα νατρίου που διατηρείται από την ενεργό εξώθηση μέσω της αντλίας Na+/K+ ATPase της βασικοπλάγιας μεμβράνης στο ενδοκυττάριο υγρό. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, η γλυκόζη διηθείται ελεύθερα στα ούρα από το σπείραμα (180g/ημέρα) και επαναρροφάται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο από τον SGLT2 (90%) και από τον SGLT1 (10%).²⁰

Η συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσμα πάνω από την οποία ξεκινά η έκκριση γλυκόζης στα ούρα είναι περίπου 180-200 mg/dl, αλλά κάτω από συνθήκες διαβήτη αυξάνει έως και 300 mg/dl λόγω της αυξημένης δραστηριότητας του SGLT2.

Οι SGLT2Is (καναγλιφλοζίνη, δαπαγλιφλοζίνη, εμπαγλιφλοζίνη και ερτουγλιφλοζίνη) μειώνουν το κατώφλι της σωληναριακής έκκρισης για γλυκοζουρία σε 50 mg/dl, μειώνουν την επαναρρόφηση της διηθημένης γλυκόζης (30-50%) και αυξάνουν τη γλυκοζουρία, μειώνοντας τη γλυκόζη πλάσματος και τα επίπεδα HbA1c ανεξάρτητα από την ινσουλίνη.¹⁷ Επειδή η γλυκοζουρία συμβαίνει μόνο με την παρουσία υπεργλυκαιμίας, ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας με SGLT2Is είναι χαμηλός. Επιπρόσθετα, επειδή το νάτριο συμμεταφέρεται με γλυκόζη, οι SGLT2Is προκαλούν ωσμωτική διούρηση (αυξημένη έκκριση ούρων 107-450ml/ημέρα( και μικρή νατριούρηση.²¹

Μελέτες Καρδιαγγειακών Επιπλοκών με SGLT2Is

Καρδιοπροστατευτικά οφέλη

Οι επιδράσεις της εμπαγλιφλοζίνης, της καναγλιφλοζίνης και της δαπαγλιφλοζίνης αναλύθηκαν σε τρεις μελέτες καρδιαγγειακών επιπλοκών.^22,24Η μελέτη EMPA-REG OUTCOME συμπεριέλαβε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (δευτερογενής πρόληψη).²². Η εμπαγλιφλοζίνη (ληφθέντα δεδομένα από δοσολογίες των 10mg και 25mg) μείωσε την πρωτογενή έκβαση για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα, επίδραση που προκαλείται από αξιοσημείωτη μείωση κινδύνου για καρδιαγγειακό θάνατο (38%) χωρίς σημαντικές επιδράσεις στα αθηροσκληρωτικά ισχαιμικά επεισόδια (μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Επιπρόσθετα, η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τη θνησιμότητα όλων των αιτίων, τον αιφνίδιο θάνατο και τις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας. Η μείωση στις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας παρατηρήθηκε σε ασθενείς με και χωρίς καταγεγραμμένη καρδιακή ανεπάρκεια στην έναρξη και συσχετίστηκε με μείωση στη χορήγηση των διουρητικών αγκύλης.^22,25 Τα οφέλη συμβαδίζουν μεταξύ των υποομάδων που καθορίστηκαν από τα αρχικά χαρακτηριστικά συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, των επιπέδων HbA1c, του δείκτη μάζα σώματος, του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) ή από τους ασθενείς με έναντι των ασθενών χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια και από τις κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία του διαβήτη και/ή της καρδιακής ανεπάρκειας.^22,25-27

Το πρόγραμμα CANVAS ενοποίησε 2 μελέτες (CANVAS και CANVAS-Renal) που συμπεριλάμβαναν συμμετέχοντες με ΣΔ τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (65.6%) ή σε κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα (πρωτογενής πρόληψη).²³ Η καναγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα και τις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας σε παρόμοιο βαθμό με την εμπαγλιφλοζίνη. Ωστόσο, κανένα από τα 3 μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα, ούτε η θνησιμότητα όλων των αιτιών μειώθηκαν σημαντικά από την καναγλιφλοζίνη.²³ Έτσι, είναι δύσκολο να κατανοηθεί τι οδηγεί στην ανωτερότητα της καναγλιφλοζίνης έναντι του φαρμάκου placebo στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα. Το όφελος της πρωτογενούς έκβασης ακυρώθηκε σε ασθενείς χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, δείχνοντας ότι το όφελος μπορεί να είναι κυρίως σε επίπεδο δευτερογενούς πρόληψης, ενώ το όφελος όσον αφορά τις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ήταν το ίδιο και στις δυο βαθμίδες, δείχνοντας ότι αυτό το καρδιακό όφελος μπορεί να επεκταθεί σε διαβητικού ασθενείς χωρίς φανερή καρδιαγγειακή νόσο. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι το όφελος στον καρδιαγγειακό θάνατο ή στις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί να είναι μεγαλύτερο σε ασθενείς χωρίς ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας στην αρχή.^28,29

Η μελέτη DECLARE-TIMI 58 συμπεριέλαβε ασθενείς (40,6%) με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο και πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (59,4%).²⁴ Η δαπαγλιφλοζίνη πληρούσε το προσδιορισμένο πρωτογενές επίπεδο ασφαλείας για μη κατωτερότητα στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα, αλλά σε δυο αναλύσεις πρωτογενούς επάρκειας δεν οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σύγκριση με το placebo. Ωστόσο, η δαπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε χαμηλότερα ποσοστά από το άλλο προσδιορισμένο αποτέλεσμα πρωτογενούς επάρκειας (σύνθετο καρδιαγγειακό θάνατο ή νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας), γεγονός που αντανακλά χαμηλότερα ποσοστά νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, ανεξάρτητα από το ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή καρδιακής ανεπάρκειας.

Έτσι, οι SGLT2Is μειώνουν τις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και ασκούν τις καρδιοπροστατευτικές τους επιδράσεις σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, αλλά υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις καρδιαγγειακές επιπλοκές. Πρώτον, σχεδόν όλοι οι ασθενείς στην μελέτη EMPA-REG OUTCOME έλαβαν δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου, ενώ το CANVAS Program και η μελέτη DECLARE-TIMI 58 συμπεριέλαβαν ασθενείς που είχαν ή ήταν σε κίνδυνο για αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (μικτή πρωτογενής και δευτερογενής πρόληψη). Δεύτερον, οι καμπύλες έκβασης όσον τις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και τη θνητότητα ξεκινούν να διαχωρίζονται τους πρώτους 3 μήνες στην μελέτη EMPA-REG αλλά αργότερα στις άλλες καρδιαγγειακές επιπλοκές, νωρίτερα από ό,τι θα αναμενόταν για οποιαδήποτε μείωσε σε αθηροθρομβωτικά συμβάματα.^22-24,30,31 Τρίτον, μόνο η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε την καρδιαγγειακή και τη θνησιμότητα όλων των αιτιών, πιθανόν επειδή η EMPA-REG OUTCOME ήταν μια μελέτη δευτερογενούς πρόληψης και υποτίθεται ότι όσο μεγαλύτερος είναι ο αρχικός κίνδυνος για καρδιαγγειακά συμβάματα, τόσο μεγαλύτερη είναι η καρδιαγγειακή προστασία, ενώ οι ασθενείς χωρίς καρδιαγγειακή νόσο μπορεί να χρειαστούν μεγαλύτερη έκθεση στο φάρμακο για να παρατηρηθούν τα οφέλη.²² Τέλος, η καναγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ενώ μια τάση για αυξημένο κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου παρατηρήθηκε με την εμπαγλιφλοζίνη που μπορεί να συσχετίζεται με το μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο του πληθυσμού της μελέτης EMPAREG, που συμπεριλάμβανε περισσότερους ασθενείς με προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (23% έναντι 19,3%).³² Σε μια μεταγενέστερη ανάλυση, αυτή η διαφορά αποδόθηκε σε συμβάματα που συνέβησαν >90 μέρες μετά την τελευταία λήψη φαρμάκου της μελέτης και οδηγήθηκε από μη θανατηφόρο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αλλά δεν υπήρχαν διαφορές στον κίνδυνο επαναλαμβανόμενων, θανατηφόρων ή αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων που οδηγούσαν σε αναπηρία ή παροδικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων μεταξύ της εμπαγλιφλοζίνης και του placebo.³²

Πιθανοί Μηχανισμοί της Καρδιοπροστατευτικής δράσης των SGLT2Is

Έχει προταθεί ένας ουσιώδης αριθμός θεωριών που εξηγούν τις ωφέλιμες επιδράσεις των SGLT2 αναστολέων.^33-37 Αυτές περιλαμβάνουν τις ωφέλιμες επιδράσεις της αναστολής των SGLT2 στα ακόλουθα: 1) στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, 2) στην αύξηση της διούρησης/νατριούρησης, 3) στη βελτίωση του καρδιακού μεταβολισμού, 4) στην πρόληψη της φλεγμονής, 5) στην απώλεια βάρους, 6) στην βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου, 7) στην αναστολή του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, 8) στην πρόληψη του επακόλουθου καρδιακού ανασχηματισμού, 9) στην πρόληψη της βλάβης ισχαιμίας/επαναιμάτωσης, 10) στην αναστολή του καρδιακού ανταλλάκτη ιόντων Na/H, 11) στην αναστολή των SGLT1 υποδοχέων, 12) στην μείωση της υπερουριχαιμίας, 13) στην αύξηση της αυτοφαγίας και της αποδόμησης των λυσοσωμάτων, 14) στη μείωση του επικαρδιακού λίπους, 15) στην αύξηση των επιπέδων ερυθροποιητίνης, 16) στην αύξηση της κυκλοφορίας των προαγγειακών προγεννητικών κυττάρων, 17) στη μείωση του οξειδωτικού στρες, 18) στη βελτίωση της αγγειακής φλεγμονής.

Μείωση αρτηριακής πίεσης

Η αρτηριακή υπέρταση είναι ο κύριος τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας. Επειδή οι αναστολείς SGLT2 μειώνουν την αρτηριακή πίεση³⁸, μερικές από τις ωφέλιμες επιδράσεις των αναστολέων των SGLT2 στην ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας έχουν συσχετιστεί με αυτή την οφειλόμενη στην μειωμένη αρτηριακή πίεση βελτιωμένη καρδιακή δυναμική. Παρόλο που οι ακριβείς μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τα αντιϋπερτασικά οφέλη της αναστολής των SGLT2 δεν είναι πλήρως κατανοητοί, πιθανότατα προκαλούνται από τις ωσμωτικές και τις διουρητικές επιδράσεις των SGLT2 αναστολέων, ως αποτέλεσμα της αναστολής της επαναρρόφησης νατρίου στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο του νεφρού. Η αναστολή των SGLT2 μπορεί να οδηγήσει από 30% έως και 60% αύξηση της έκκρισης νατρίου στα ούρα.³⁹. Η αντιϋπερτασική δράση της αναστολής των SGLT2 είναι μεγαλύτερη από αυτή των θειαζιδικών διουρητικών όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με β-αποκλειστές ή ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου.^40,41 Με τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, οι αναστολείς των SGLT2 μπορούν να μειώσουν το καρδιακό μεταφορτίο με επακόλουθη βελτίωση του κοιλιακής-αρτηριακής σύζευξης και της καρδιακής επάρκειας. Αυτό θα αναμενόταν να ωφελήσει την ανεπαρκούσα καρδιά. Ωστόσο, οι επιδράσεις της μείωσης αρτηριακής πίεσης από την αναστολή των SGLT2 υποδοχέων είναι μέτριες και είναι απίθανο να εξηγήσουν πλήρως τις ωφέλιμες καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις αυτών των φαρμάκων. Επιπρόσθετα, η μείωση της αρτηριακής πίεσης θα αναμενόταν να έχει μεγαλύτερη επίδραση στην εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με άλλα καρδιαγγειακά συμβάματα που δεν παρατηρήθηκαν στην μελέτη EMPA-REG OUTCOME.²⁷ Τέλος, στην DAPA-HF μελέτη, οι μειώσεις στην αρτηριακή πίεση ήταν μέτριες και απίθανο να συσχετιστούν με τη μεγάλη μείωση στα επεισόδια ανεπάρκειας.²⁵

Διούρηση και νατριούρηση

Οι αναστολείς των SGLT2 υποδοχέων έχουν αποδειχθεί ότι προωθούν την νατριούρηση και τη γλυκοζουρία και έχει προταθεί ότι η επακόλουθη ωσμωτική διούρηση μπορεί να βελτιώνει τα επακόλουθα της καρδιακής ανεπάρκειας. Πράγματι, αναλύσεις των αποτελεσμάτων από την μελέτη EMPA-REG OUTCOME πρότειναν ότι η αιμοσυμπύκνωση (πιθανολογούμενη ως δευτεροπαθής λόγω συστολής του όγκου) είναι υπεύθυνη για περίπου το 50% του παρατηρούμενου καρδιαγγειακού οφέλους.¹⁷

Είναι δύσκολο να εξηγηθούν τα οφέλη των αναστολέων των SGLT2 υποδοχέων αμιγώς βασιζόμενοι στη διούρηση, επειδή άλλες διουρητικές στρατηγικές δεν έχουν συσχετιστεί με μείωση των επεισοδίων καρδιακής ανεπάρκειας σε διάφορες μελέτες. Έχει προταθεί ότι οι αναστολείς των SGLT2 υποδοχέων μπορεί να διαφέρουν κατά κάποιο τρόπο από τα κλασικά διουρητικά. Σε μια μελέτη που συνέκρινε τη δαπαγλιφλοζίνη με την υδροχλωροθειαζίδη, για παράδειγμα, η μείωση του όγκου του πλάσματος και η αύξηση της μάζας των ερυθροκυττάρων παρατηρήθηκε με τη δαπαγλιφλοζίνη και όχι με την υδροχλωροθειαζίδη.⁴²

Όταν συγκρίνεται με τα διουρητικά αγκύλης (βουμετανίδη), η δαπαγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με περισσότερη μείωση στον διάμεσο έναντι του ενδαγγειακού όγκου.⁴³ Έχει, επομένως, εικαστεί ότι η αναστολή των SGLT2 υποδοχέων μπορεί να παρέχει ένα διαφορετικό όφελος στην ρύθμιση του διάμεσου υγρού (έναντι του ενδαγγειακού όγκου) που μπορεί να περιορίσει την αντανακλαστική νευροορμονική ενεργοποίηση που συμβαίνει σε απάντηση της συστολής του ενδαγγειακού όγκου με τα παραδοσιακά διουρητικά.

Βελτίωση του καρδιακού μεταβολισμού

Δραματικές αλλαγές συμβαίνουν στο μεταβολισμό της ανεπαρκούσας καρδιάς. Καθώς η καρδιακή ανεπάρκεια εξελίσσεται, μια συνεχής μείωση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού μεταβολισμού συμβαίνει και η καρδιά γίνεται περισσότερο εξαρτώμενη από τη γλυκόλυση ως πηγή ενέργειας.⁴⁴ Η μιτοχονδριακή οξείδωση της γλυκόζης μειώνεται στην ανεπαρκούσα καρδιά^45-47, οδηγώντας σε μείωση της παραγωγής ενέργειας και σε μια καρδιά χωρίς καύσιμο.⁴⁸. Η μη σύζευξη μεταξύ της γλυκόλυσης και της οξείδωσης της γλυκόζης στην ανεπαρκούσα καρδιά οδηγεί επίσης σε αυξημένη παραγωγή πρωτονίων που οδηγεί σε μείωση της καρδιακής επάρκειας (έργο καρδιάς/ κατανάλωση O2).^44-47 Αυτή η μείωση στην καρδιακή επάρκεια δεν περιορίζεται στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης, αλλά συμβαίνει και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης με υπερτροφία αριστερής κοιλίας που έχουν επίσης μειωμένη μηχανική αποτελεσματικότητα της αριστερής κοιλίας.⁴⁹

Έχει προταθεί ότι οι ωφέλιμες επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 στην καρδιακή ανεπάρκεια μπορούν να συμβούν με τη βελτίωση της καρδιακής δυναμικής και τη βελτίωση της καρδιακής αποτελεσματικότητας. Οι SGLT2 αναστολείς αυξάνουν τα επίπεδα των κυκλοφορούσων κετονών, δευτεροπαθώς λόγω της κινητοποίησης των λιπαρών οξέων του υποδόριου λίπους που μπορούν στη συνέχεια να χρησιμοποιηθούν από το ήπαρ για την κετογένεση.^50-52 Τα επίπεδα των κυκλοφορούσων κετονών μπορούν να αυξηθούν από τη θεραπεία με αναστολέα SGLT2 ακόμα και σε απουσία διαβήτη.⁵² Αυτές οι κετόνες έχει προταθεί ότι βελτιώνουν την καρδιακή δυναμική και καρδιακή αποτελεσματικότητα όντας το «φθηνό» καύσιμο για την καρδιά.^53,54 Ωστόσο, έχουμε δείξει ότι οι κετόνες δεν είναι περισσότερο επαρκής πηγή ενέργειας για την καρδιά αλλά μια επιπρόσθετη πηγή ενέργειας για την ανεπαρκούσα καρδιά.^55,56 Η ανεπαρκούσα καρδιά είναι «πεινασμένη από ενέργεια» εξαιτίας κυρίως της μείωσης του μιτοχονδριακού οξειδωτικού μεταβολισμού.^54,58 Η οξείδωση των κετονών αυξάνεται στην ανεπαρκούσα καρδιά, γεγονός που έχει προταθεί ότι είναι μια προσαρμοστική μεταβολική διαδικασία.^56-59 Αυξημένα επίπεδα κετονών στο πλάσμα εξαιτίας της αναστολής SGLT2 αυξάνουν το ρυθμό οξείδωσης των καρδιακών κετονών και επομένως, βελτιώνουν την παροχή ενέργειας στην «πεινασμένη» ανεπαρκούσα καρδιά.⁶⁰ Στα ποντίκια με διαβητική μυοκαρδιοπάθεια, η οξείδωση των καρδιακών κετονών που προκαλείται από την εμπαγλιφλοζίνη παρέχει μια επιπρόσθετη πηγή ενέργειας για την καρδιά που συσχετίζεται με βελτιωμένη καρδιακή παρουσία.⁶⁰ Σε υποστήριξη αυτού, ο Santos-Gallego και η ομάδα του⁶¹ έδειξαν ότι η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να μειώσει το επακόλουθο ανασχηματισμό και την καρδιακή ανεπάρκεια σε χοίρειο μοντέλο καρδιακής ανεπάρκειας με τη βελτίωση της καρδιακής δυναμικής. Επιπλέον, έχει δειχθεί ότι οι αναστολείς των SGLT2 μπορούν να βελτιώσουν τη μιτοχονδριακή αναπνευστική λειτουργία σε διαβητικούς αρουραίους⁶², γεγονός που μπορεί επίσης να συνεισφέρει σε βελτιωμένη παραγωγή ενέργειας στην καρδιά. Αυτές οι αλλαγές στην μιτοχονδριακή αναπνοή έχουν προταθεί να μεσολαβούνται μερικώς από ευνοϊκές μεταβολές στην παροχή ενέργειας στην καρδιά.

Οι εγχύσεις κετονών σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν συσχετιστεί επίσης με βελτίωση της συσταλτικότητας.⁶³. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι αυτή η προκαλούμενη από τις κετόνες βελτίωση της συσταλτικότητας δεν είναι επιπλέον συσχετισμένη με αύξηση της καρδιακής επάρκειας. Αυτό προκαλεί εντύπωση, καθώς η οξείδωση των κετονών σε σύγκριση με την οξείδωση της γλυκόζης δεν αποτελεί μια πιο επαρκή πηγή ενέργειας. Επομένως, μερικές από τις ωφέλιμες επιδράσεις της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων στην καρδιακή λειτουργία μπορεί να συμβούν δευτεροπαθώς λόγω της αυξημένης παροχής ενέργειας στην ανεπαρκούσα καρδιά, αντίθετα με την παροχή μιας πιο επαρκούς πηγής ενέργειας στην καρδιά. Επιπρόσθετα, η αύξηση στην οξείδωση των καρδιακών κετονών στην ανεπαρκούσα καρδιά δεν συσχετίζεται με μείωση είτε της γλυκόζης είτε της οξείδωσης των λιπαρών οξέων, οδηγώντας συνολικά σε αυξημένη παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσίνης.^56,60 Τελικά, ενώ οι αναστολείς των SGLT2 μπορεί να μην αυξάνουν την καρδιακή αποτελεσματικότητα στην ανεπαρκούσα καρδιά, μπορεί να παρέχουν μια επιπρόσθετη πηγή ενέργειας στην καρδιά που μπορεί να είναι μερικώς ωφέλιμη για την στερημένη από ενέργεια ανεπαρκούσα καρδιά.

Μείωση της φλεγμονής

Η φλεγμονή συνεισφέρει σημαντικά στη σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας και οι προφλεγμονώδεις βιοδείκτες αυξάνονται στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου.^64,65 Αυτή η συσχέτιση μεταξύ της καρδιακής ανεπάρκειας και των δεικτών φλεγμονής είναι εμφανής στους ασθενείς τόσο με μειωμένο όσο και με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.⁶⁶ Οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες όχι μόνο προκαλούν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αλλά μπορούν να αυξήσουν τη μεταβολή της εξωκυττάριας ουσίας και να αυξήσουν την ίνωση. Οι αναστολείς των SGLT2, εμπαγλιφλοζίνη⁶⁷, καναγλιφλοζίνη⁶⁸ και δαπαγλιφλοζίνη⁶⁹ έχουν δειχθεί ότι εξασθενούν ή βελτιώνουν το φλεγμονώδες προφίλ των ασθενών με διαβήτη. Αυτή η μείωση στις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες των SGLT2 αναστολέων έχει τη δυνατότητα να μειώσει τις μοριακές διεργασίες που συσχετίζονται με τη φλεγμονή, όπως η μεταβολή της εξωκυττάριας ουσίας και η ίνωση.⁷⁰ Υποστηρίζοντας αυτή τη θεωρία, η δαπαγλιφλοζίνη έχει δειχθεί ότι έχει αξιοσημείωτες αντιινωτικές επιδράσεις στη μετεφραγματική καρδιά των αρουραίων καταστέλλοντας τη σύνθεση του κολλαγόνου.⁷⁰ Η εμπαγλιφλοζίνη, επίσης, εξασθενεί σημαντικά την μεσολαβούμενη από τα κύτταρα ανακατανομή του εξωκυττάριου κολλαγόνου.⁷¹

Το πώς οι αναστολείς SGLT2 τροποποιούν τη φλεγμονώδη διεργασία δεν είναι ξεκάθαρο. Η μείωση των επιπέδων γλυκόζης με αναστολείς των SGLT2 μπορεί να μείωση τη φλεγμονώδη απάντηση των μακροφάγων, καθώς τα μακροφάγα προτιμότερα χρησιμοποιούν ως πηγή ενέργειας τη γλυκόζη μέσω της γλυκόλυσης.⁷² Εναλλακτικά, οι αναστολείς των SGLT2 υποδοχέων μπορεί να στοχεύσουν άμεσα τα φλεγμονώδη μονοπάτια ανεξαρτήτως από τη μείωση της γλυκόζης. Η δεσμευτική των νουκλεοτιδίων ομοιάζουσα με τμήμα πρωτεΐνη-υποδοχέας (leucinerich repeat, and pyrin domain-containing 3NLRP3), μέρος του φλεγμονοσώματος, παίζει σημαντικό ρόλο στη μείωση της φλεγμονής. Το NLRP3 φλεγμονόσωμα επιπλέον συνεισφέρει στη χρόνια φλεγμονή της καρδιακής ανεπάρκειας και επομένως στην αύξηση της σοβαρότητας της καρδιακής ανεπάρκειας.⁷³ Πρόσφατα δεδομένα στο νεφρό⁷⁴, στο ήπαρ⁷⁵, στα μακροφάγα⁷⁶, στην αγγείωση⁷⁷ και στην καρδιά^78,79 προτείνουν ότι η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να αναστείλει το NLRP3 φλεγμονόσωμα και αυτό μπορεί να συμβεί ανεξάρτητα από τη μείωση της γλυκόζης. Δεν είναι ξεκάθαρο αν αυτό είναι άμεσο ή έμμεσο αποτέλεσμα των SGLT2 αναστολέων στο NLRP3. Η κετόνη β-υδροξυβουτυρικό είναι ένας αποτελεσματικός αποκλειστής της φλεγμονώδους διεργασίας που μεσολαβείται από το NLRP3 φλεγμονόσωμα.⁸⁰. Επειδή οι SGLT2 αναστολείς αυξάνουν τα επίπεδα του κυκλοφορούντος β-υδροξυβουτυρικού, είναι πιθανό μερικές από τις ωφέλιμες επιδράσεις της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων ότι θα μπορούσαν να συμβούν δευτεροπαθώς από την αναστολή της παραγωγής κετονών από το NLRP3 φλεγμονόσωμα.

Απώλεια βάρους

Η απέκκριση γλυκόζης από τους νεφρούς με τη θεραπεία με αναστολέα SGLT2 οδηγεί σε απώλεια θερμίδων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μείωση του σωματικού βάρους, καθώς κινητοποιούνται λιπαρά οξέα από τις αποθήκες λιπώδους ιστού. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει απώλεια βάρους σε ασθενείς που θεραπεύονται με αναστολείς SGLT2.⁸¹. Ενώ η απώλεια βάρους μπορεί να συνεισφέρει στις ωφέλιμες επιδράσεις της θεραπείας με αναστολή SGLT2, αυτό είναι απίθανο να αποτελεί σημαντικό μηχανισμό για το όφελος όσον αφορά την καρδιακή ανεπάρκεια. Για παράδειγμα, στην DAPA-HF μελέτη, ενώ υπήρχε μια μέτρια αριθμητική μείωση στην παρατηρούμενη απώλεια βάρους, η μείωση αυτή ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς με διαβήτη.⁸² Επιπλέον, τα οφέλη της αναστολής των SGLT2 στην απώλεια βάρους είναι μέτρια και μειώνονται με το χρόνο λόγω εν μέρει των αντιρροπιστικών μηχανισμών (όπως η αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης) με στόχο μια προσπάθεια για διατήρηση του σωματικού βάρους.⁸³

Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου

Ενώ οι αναστολείς των SGLT2 υποδοχέων είναι αποτελεσματικοί παράγοντες μείωσης της γλυκόζης, η αποτελεσματικότητα στην καρδιακή ανεπάρκεια είναι απίθανο να συσχετίζεται αποκλειστικά με τη βελτίωση στη μείωση της γλυκόζης. Η υπεργλυκαιμία από μόνη της, έχει συσχετιστεί ως ένας ασθενής παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο.⁸⁴ Επιπλέον, η γρήγορη αποτελεσματικότητα που παρατηρείται (εντός ημερών από την έναρξη της θεραπείας) είναι δύσκολο να συσχετίζεται με το αποτέλεσμα της μειωμένης γλυκόζης.

Επιπλέον, οι διαφορές στον γλυκαιμικό έλεγχο στις μελέτες των καρδιαγγειακών επιδράσεων είναι μικρές (σε μια προσπάθεια να επέλθει μια θεμελιώδης γλυκαιμική ισορροπία στις μελέτες) και μετα-αναλύσεις των μελετών έδειξαν ότι η βασική τιμή HbA1c ή οι αλλαγές στην HbA1c δεν συσχετίζονται με οποιαδήποτε τροποποίηση της θεραπείας με αναστολείς των SGLT2 υποδοχέων.⁸⁴ Ξεκάθαρη απόδειξη αυτής της θεωρίας προέκυψε από την μελέτη DAPA-HF, όπου η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης ήταν εντελώς σταθερή στους ασθενείς με και χωρίς διαβήτη. Ακόμη και σε εκείνους χωρίς διαβήτη, η αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοια σε εκείνους με προδιαβήτη ή μειωμένη ανοχή της γλυκόζης σε σύγκριση με εκείνους που ήταν αληθώς ευγλυκαιμικοί. Όταν μελετήθηκε συνεχόμενα, χρησιμοποιώντας κλασματικές πολυωνυμικές αναλύσεις, η βασική τιμή της A1c δεν συσχετιζόταν με την αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση της καρδιακής ανεπάρκειας και στη θνησιμότητα στη DAPA-HF μελέτη. Επιπρόσθετα, σε πειραματικά μοντέλα καρδιακής ανεπάρκειας, το όφελος της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων έχει παρατηρηθεί ως ανεξάρτητο από την παρουσία διαβήτη ή υπεργλυκαιμίας.^79,85,86

Αναστολή του συμπαθητικού νευρικού συστήματος

Η παρατήρηση ότι οι αναστολείς των SGLT2 υποδοχέων μειώνουν την αρτηριακή πίεση σε απουσία αυξημένης καρδιακής συχνότητας προτείνει, εμμέσως, ότι αυτοί οι παράγοντας μπορεί να συσχετίζονται με μείωση της δραστηριότητας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ). Πράγματι, συνολικά δεδομένα δείχνουν ότι η αναστολή των SGLT2 μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της δραστηριότητας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, να αναστείλει τον κύκλο εργασιών της νορεπινεφρίνης στο φαιό λιπώδη ιστό και να μειώσει την παραγωγή της υδροξυλάσης της τυροσίνης.^87-91 Αυτές οι συμπαθητικοανασταλτικές επιδράσεις φαίνεται να παρατηρούνται τόσο σε ζωικά μοντέλα ΣΔ, όσο και σε εκείνους με παχυσαρκία (χωρίς διαβήτη).^87-91 Έχει επίσης θεωρηθεί ότι τα οφέλη της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων στη μείωση της δραστηριότητας του ΣΝΣ μπορεί να είναι δευτεροπαθή στη μείωση του νεφρικού στρες με επακόλουθη αναστολή της νεφρικής απαγωγούς συμπαθητικής ενεργοποίησης.⁹²

Επίδραση στον καρδιακό ανασχηματισμό

Ο επακόλουθος καρδιακός ανασχηματισμός συνεισφέρει σημαντικά στη βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτός περιλαμβάνει την ανάπτυξη καρδιακής υπερτροφίας, ίνωσης, φλεγμονής και θανάτου των μυοκαρδιακών κυττάρων. Διάφορες πειραματικές και ανθρώπινες μελέτες έχουν δείξει ωφέλιμες επιδράσεις της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων στον καρδιακό ανασχηματισμό.^42,86,93-96 Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη, ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ιστορικό στεφανιαίας νόσου θεραπεύτηκαν με εμπαγλιφλοζίνη έναντι placebo για 6 μήνες.⁹⁵ Το πρωτογενές αποτέλεσμα – αλλαγή στον δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας (εκτιμώμενο με μαγνητική τομογραφία καρδιάς) ήταν σημαντικά χαμηλότερο σε αυτούς που θεραπεύτηκαν με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με όσους έλαβαν placebo. Παρόλο που αυτά τα δεδομένα δεν παρέχουν στοιχεία σχετικά με τον ακριβή μηχανισμό δράσης, προτείνουν ότι ακόμα και η μικρής διάρκειας έκθεση σε αναστολείς με SGLT2 μπορούν να προωθήσουν το καρδιακό ανάστροφο remodeling. Η αναστολή του μονοπατιού στόχου της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά, ένα σημαντικό μονοπάτι στον καρδιακό ανασχηματισμό, μπορεί επίσης να εμπλέκεται μέσω της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων.⁹⁵. Η πρόληψη του επακόλουθου καρδιακού ανασχηματισμού μέσω της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων επίσης συσχετίζεται με μειωμένη ίνωση^71,97 που μπορεί μερικώς να μεσολαβηθεί από τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων (δείτε την υποενότητα μείωση της φλεγμονής). Επομένως, η αναστολή των SGLT2 υποδοχέων μπορεί να αντιστρέψει τον καρδιακό ανασχηματισμό που παρατηρείται στην καρδιακή ανεπάρκεια, μειώνοντας το στρες του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας και βελτιώνοντας την καρδιακή λειτουργία.

Πρόληψη βλάβης ισχαιμίας/επαναιμάτωσης

Η βλάβη ισχαιμίας/επαναιμάτωσης μπορεί να προωθήσει τον θάνατο των μυοκαρδιακών κυττάρων και την καρδιακή ανεπάρκεια. Πρόσφατα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η αναστολή των SGLT2 υποδοχέων έχει καρδιοπροστατευτικό όφελος έναντι της βλάβης ισχαιμίας/ επαναιμάτωσης σε διαβητικούς και μη διαβητικούς αρουραίους.⁹⁸ Αυτή η ωφέλιμη επίδραση της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων στην βλάβη ισχαιμίας/επαναιμάτωσης συσχετίζεται με μείωση της δραστηριότητας της κινάσης της καλμοντουλίνης ΙΙ, οδηγώντας σε βελτιωμένη ροή ιόντων ασβεστίου στο σαρκοπλασματικό δίκτυο και αυξημένη συσταλτικότητα. Ωστόσο, δεν είναι ξεκάθαρο αν αυτό το όφελος υπάρχει στους ανθρώπους.

Αναστολή του καρδιακού ανταλλάκτη ΝΑ/Η

Ο ανταλλάκτης Na/H αυξάνεται στην ανεπαρκούσα καρδιά και μπορεί να οδηγήσει σε υπερφόρτωση ιόντων νατρίου και ασβεστίου στην καρδιά (αναθεωρημένο από Wakabayashi και την ομάδα του.⁹⁹. Η αναστολή του ανταλλάκτη ιόντων Να/Η έχει επίσης αποδειχθεί ότι προστατεύει την καρδιά σε διάφορα πειραματικά μοντέλα καρδιακής ανεπάρκειας.

Η αναστολή του ανταλλάκτη Na/H έχει προταθεί ότι εξηγεί τις ωφέλιμες επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 στην καρδιακή ανεπάρκεια.^100-104. Ο καρδιακός ανταλλάκτης Na/H αναστέλλεται από τους αναστολείς των SGLT2 υποδοχέων, γεγονός που μπορεί να μειώσει τα μυοκαρδιακά επίπεδα ιόντων νατρίου.¹⁰⁰ Ωστόσο, δεν είναι ξεκάθαρο αν η άμεση αναστολή του καρδιακού ανταλλάκτη ιόντων Na/H συμβαίνει σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις των αναστολέων των SGLT2. Επιπλέον, η ανάπτυξη των αναστολέων του ανταλλάκτη Na/H δεν έχει αποδειχθεί ως ωφέλιμο σε κλινικά εμφανή καρδιακή ανεπάρκεια.¹⁰⁴. Επομένως, δεν είναι ξεκάθαρο αν μερικές από τις ωφέλιμες επιδράσεις της αναστολής των SGLT2 υποδοχέων στη βάση της καρδιακής ανεπάρκειας μπορούν να συμβούν δευτερογενώς λόγω της άμεσης αναστολής του καρδιακού ανταλλάκτη Na/H.

Αναστολή SLGT1

Παρόλο που η καρδιά δεν εκφράζει υποδοχείς SGLT2, εκφράζει μερικούς SGLT1. Η αναστολή των SGLT1 υποδοχέων στην καρδιά έχει τη δυνατότητα να μειώσει την μυοκαρδιακή επαναρρόφηση νατρίου και γλυκόζης και να μειώσει την οφειλόμενη στην υπεργλυκαιμία αναγέννηση των αντιδραστικών ριζών οξυγόνου.¹⁰⁵ Ωστόσο, ενώ μερικοί από τους SGLT2 αναστολείς θα μειώσουν τους SGLT1, όπως η καναγλιφλοζίνη, η απαραίτητη συγκέντρωση για την αναστολή των SGLT1 είναι σημαντικά υψηλότερη από αυτές του πλάσματος που παρατηρούνται στην κλινική χρήση των SGLT2 υποδοχέων. Επιπλέον, η χρήση διπλών αναστολέων SGLT2 και SGLT1 μπορεί να επιδεινώσει την μετεμφραγματική μυοκαρδιακή δυσλειτουργία στα ποντίκια.¹⁰⁶ Συνεπώς, είναι απίθανο μερικές από τις ωφέλιμες επιδράσεις των SGLT2 αναστολέων να εξηγούνται από τη δευτερογενή επίδραση στην αναστολή των SGLT1.

Μείωση του ουρικού οξέος

Οι αναστολείς των SGLT2 υποδοχέων μειώνουν το ουρικό οξύ του πλάσματος που επακολούθως, επηρεάζει την πρόγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας.¹⁰⁷ Μικρές μειώσεις στα επίπεδα ουρικού οξέος του πλάσματος έχουν παρατηρηθεί με τη θεραπεία με SGLT2 αναστολέα.¹⁰⁸ Αυτό μπορεί να αποδοθεί σε αυξημένη γλυκοζουρία στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια λόγω αναστολής των SGLT2 που ενεργοποιεί την απέκκριση ουρικού οξέος.¹⁰⁹ Ωστόσο, αν η μείωση της υπερουριχαιμίας μέσω της αναστολής των SGLT2 είναι δείκτης ή παίζει σημαντικό ρόλο παραμένει άγνωστο.

Αυτοφαγία των λυσσοσωμάτων

Η καρδιακή αυτοφαγία και η αποδόμηση των λυσσοσωμάτων μπορεί να επιδεινωθούν στον διαβήτη και στην καρδιακή ανεπάρκεια.^96,110 Με τη ρύθμιση του καταβολικού ρυθμού λόγω της επίμονης γλυκοζουρίας, έχει προταθεί ότι η αναστολή των SGLT2 υποδοχέων μπορεί να προωθήσει την αυτοφαγία και την αποδόμηση των λυσσοσωμάτων και επομένως τη βελτίωση της μορφολογίας και της λειτουργίας των μιτοχονδρίων.⁹⁶ Μια μέσω των SGLT2 υποδοχέων αναστολή του στόχου της ραπαμυκίνης των θηλαστικών μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει την αυτοφαγία και την αποδόμηση των λυσσοσωμάτων, οδηγώντας σε βελτιωμένη αποδόμηση των λειτουργικών οργανυλλίων. Επομένως, δεν μπορεί να καθοριστεί αν μέρος από το όφελος της αναστολής των SGLT2 στην καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να είναι δευτεροπαθές λόγω των επιδράσεων στην ενεργοποίηση της αυτοφαγίας.

Μείωση του επικαρδιακού λίπους

Υψηλή συγκέντρωση επικαρδιακού λιπώδους ιστού στην αξονική τομογραφία συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων.¹⁰¹. Ο επικαρδιακός λιπώδης ιστός μπορεί να παράγει διάφορα βιοδραστικά μόρια που μπορούν να επηρεάσουν αρνητικά την καρδιακή λειτουργία και να οδηγήσουν σε στεφανιαία νόσο. Επιπλέον, οι αναστολείς των SGLT2 μειώνουν τη συσσώρευση και τη φλεγμονή του περιαγγειακού λιπώδους ιστού, ενώ μειώνουν την έκκριση λεπτίνης και τις παρακρινικές της δράσεις στην καρδιά προκαλώντας ίνωση.¹⁰³ Σε ασθενείς με διαβήτη που επίσης έχουν στεφανιαία νόσο, η αναστολή των SGLT2 μειώνει τον επικαρδιακό λιπώδη ιστό, όπως και τα επίπεδα των βιοδραστικών μορίων όπως τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων – α και τον αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1.¹¹² Αυτό μπορεί να συνεισφέρει σε μειωμένο επακόλουθο ανασχηματισμό της ανεπαρκούσας καρδιάς.

Αυξημένα επίπεδα ερυθροποιητίνης

Το γεγονός ότι οι αναστολείς των SGLT2 αυξάνουν τον αιματοκρίτη¹¹³, ακόμα και στους ασθενείς χωρίς διαβήτη (όπως παρατηρήθηκε στην DAPA-HF) έχει οδηγήσει στη θεωρία ότι αυτοί οι παράγοντες μπορεί να προωθούν την ερυθροποίηση μέσω της βελτιωμένης έκκρισης ερυθροποιητίνης από το νεφρό.¹¹⁴ Μια αύξηση στην ερυθροποιητίνη μπορεί να βοηθήσει σε ευνοϊκή επίδραση στην λειτουργία των μιτοχονδρίων των μυοκαρδιακών κυττάρων, στην αγγειογένεση, στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και στη φλεγμονή, επιπρόσθετα από την άμεση βελτίωση της μυοκαρδιακής παροχής οξυγόνου.¹¹⁴. Ο Mazer και η ομάδα του¹¹⁴ πρόσφατα εκτίμησαν το αποτέλεσμα της EMPA-Heart CardioLink-6 τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης και απέδειξαν ότι τα επίπεδα ερυθροποιητίνης αυξάνονται σημαντικά μετά από 1 μήνα θεραπείας με εμπαφλιγλοζίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και στεφανιαία νόσο με επακόλουθο την αύξηση του αιματοκρίτη, τη μείωση της φερριτίνη και της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης των ερυθρών. Παραμένει άγνωστο αν τα επίπεδα ερυθροποιητίνης αυξάνονται σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2.

Αύξηση κυκλοφορίας προαγγεικών προγεννητικών κυττάρων

Προηγούμενα δεδομένα σε ανθρώπους δείχνουν όφελος των αναστολέων SGLT2 στην αναγέννηση των προαγγειακών προγεννητικών κυττάρων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Σε μια ολοκληρωμένη μελέτη, ο Hess και η ομάδα του¹¹⁵ παρατήρησαν ότι η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με μείωση στον αριθμό των προφλεγμονωδών Μ1 κυττάρων, ενώ αυξάνεται ο αριθμός των Μ2 πολωμένων, αντιφλεγμονωδών κυττάρων. Με τη χρήση της ανάλυσης Aldeflour (STEMCELL Technologies, Cambridge, Massachusetts), οι ερευνητές βρήκαν ότι η αναστολή των SGLT2 μείωσε τη συστηματική έκκριση των κοκκίων σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, αύξησε τα κυκλοφορούντα ALDHhiSSCmid μονοκύτταρα και προκάλεσε μεταβολή από την Μ1 σε Μ2 πόλωση – το οποίο είναι σταθερά συνδεδεμένο με την ωρίμανση των σύστοιχων αγγείων κατά τη διάρκεια της αρτηριογένεσης. Οι ερευνητές κατέληξαν ότι η αναστολή των SGLT2 υποδοχέων μπορεί μεμονωμένα να αποτελέσει στρατηγική προώθησης της ανανέωσης των κυκλοφορούντων προαγγειακών κυττάρων στο ΣΔτύπου 2. Παραμένει άγνωστο αν αυτό συμβαίνει σε ασθενείς χωρίς ΣΔτύπου 2.

Μείωση του οξειδωτικού στρες

Η εκτεταμένη παραγωγή μιτοχονδριακών καρδιακών ελεύθερων ριζών οξυγόνου είναι ένας σημαντικός παράγοντας που συνεισφέρει στην συστολική δυσλειτουργία στην καρδιακή ανεπάρκεια στον άνθρωπο και στα ζωικά μοντέλα.¹¹⁶ Κατά την ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας, αυξημένο οξειδωτικό στρες μπορεί να οδηγήσει σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Αυτή η αύξηση στην παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου μπορεί να συμβαίνει λόγω ενεργοποίησης της μιτοχονδριακής αναπνοής για την παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσίνης και αυξημένης δραστηριότητας της αλύσου μεταφοράς ηλεκτρονίων. Σε διαβητικά ποντίκια, αυξημένος γλυκαιμικός έλεγχος με αναστολή των SGLT2 υποδοχέων μπορεί να μειώσει την παραγωγή των μυοκαρδιακών ελεύθερων ριζών οξυγόνου και την καρδιακή ίνωση.¹¹⁶ Στα ανθρώπινα στεφανιαία αρτηριακά ενδοθηλιακά κύτταρα, η αναστολή των SGLT2 μπορεί επίσης να μειώσει την αναγέννηση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου.¹¹⁷ Δεν είναι ξεκάθαρο πώς η αναστολή των SGLT2 μειώνει την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου, παρόλο που αυτό μπορεί να συμβεί δευτεροπαθώς λόγω ευνοϊκών επιδράσεων στη φλεγμονώδη διαδικασία, καρδιακού μιτοχονδριακού οξειδωτικού μεταβολισμού ή μειωμένης δυνατότητας για καρδιακή γλυκοτοξικότητα (που μπορεί να προωθήσει την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου). Επιπλέον, υπάρχει απουσία δεδομένων σχετικά με την αναστολή της παραγωγής των ελεύθερων ριζών οξυγόνου στην αναστολή των SGLT2 σε ασθενείς χωρίς ΣΔ.

Βελτίωση της αγγειακής λειτουργίας

Τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία συνεισφέρουν στην παθοφυσιολογία της καρδιακής ανεπάρκειας.^118,119 Η ύπαρξη της στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια αυξάνει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα. Η αναστολή των SGLT2 υποδοχέων έχει δειχθεί ότι βελτιώνει την αγγειακή λειτουργία μέσω της προκαλούμενης ενεργοποίησης των ενδοθηλιακών κυττάρων, προκαλώντας άμεση αγγειοχάλαση, μειώνοντας τη δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων και μοριακές αλλαγές σχετιζόμενες με πρώιμη αθηρογένεση που προκαλεί ακαμψία του αρτηριακού τοιχώματος και μειώνοντας τις αγγειακές αντιστάσεις.^120-123 Διάφοροι αιτιολογικοί μηχανισμοί για ωφέλιμες δράσεις της αναστολής των SGLT2 μπορούν να συμβούν, συμπεριλαμβάνοντας ωφέλιμες επιδράσεις της αναστολής των SGLT2 στην αναστολή των φλεγμονωδών μονοπατιών και βελτιώνοντας τη μιτοχονδριακή λειτουργία.¹²⁰  Έχει επίσης προταθεί η πρόκληση αγγειοχάλασης μέσω της ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης G και των τασεοεξαρτώμενων διαύλων καλίου από τους αναστολείς των SGLT2.¹²⁴ Οι άμεσες επιδράσεις της αναστολής των SGLT2 στα αγγεία σε συνδυασμό με τις επιδράσεις της στην νατριούρηση μπορούν να συνεισφέρουν στα επιθυμητά αιμοδυναμικά αποτελέσματα που παρατηρούνται με την αναστολή των SGLT2.

Συμπεράσματα

Ποιο είναι το πραγματικό όφελος των αναστολέων SGLT2 στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια; Μελέτες καρδιαγγειακών συμβαμάτων δεν έχουν πραγματοποιηθεί για να αξιολογήσουν την επίδραση των αναστολέων SGLT2 στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Πράγματι, <15% των ασθενών είχαν καρδιακή ανεπάρκεια στην έναρξη, διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας – περιλαμβανομένου υπερήχου καρδιάς ή βιοδεικτών (Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, τροπονίνη Τ) – δεν πραγματοποιήθηκε και οι επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 στην δομή και λειτουργία ή στην αιμοδυναμική της αριστερής κοιλίας μένουν να διαπιστωθούν. Η σημαντική μείωση των νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας που παρατηρήθηκε ακόμα και σε ασθενείς χωρίς αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο ή ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας αυξάνει την πιθανότητα χρήσης των αναστολέων SGLT2 όχι μόνο ως πρωτογενής πρόληψη, αλλά και ως θεραπεία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο ή/και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης. Μπορεί η καρδιαγγειακή και νεφρική προστασία που παρατηρείται στις μελέτες καρδιαγγειακών συμβαμάτων να επεκταθεί στον πραγματικό κόσμο; Οι μελέτες observational Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT- 2 Inhibitors (CVD-REAL) and CVD-REAL Nordic πρότειναν ότι η έναρξη αναστολέων SGLT2 έναντι άλλων φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και θανάτου ανεξάρτητα από προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο και με μειωμένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και ευρύ προφίλ καρδιαγγειακού κινδύνου.^125-128

Επομένως, τα παρατηρούμενα οφέλη με την εμπαγλιφλοζίνη και την καναγλιφλοζίνη μπορεί να είναι ένα μεγάλο όφελος εφαρμόσιμο σε ευρύ πληθυσμό ασθενών με ΣΔ τύπου 2 στον πραγματικό κόσμο, συμπεριλαμβανομένης της πρωτογενούς πρόληψης. Ωστόσο, λόγω σχεδιασμού παρατήρησης, μικρής περιόδου follow-up και ακαθόριστου χρόνου και χρονικών υστερήσεων, τα >50% μικρότερα ποσοστά θνησιμότητας όλων των αιτιών που συσχετίστηκε με τη χρήση αναστολέων SGLT2 σε αυτές τις μελέτες είναι πιθανότατα υπερβολικά.¹²⁹ Επιπλέον, σε αυτές τις μελέτες μόνο 25% των ασθενών παρουσιάστηκαν με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, περισσότεροι από τους οποίους θεραπεύτηκαν με καναγλιφλοζίνη και δαπαγλιφλοζίνη (όχι με την εμπαγλιφλοζίνη) και η ασφάλεια των φαρμάκων δεν καταγράφηκε. Επομένως, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για επέκταση των αποτελεσμάτων των καρδιαγγειακών δεδομένων στον πραγματικό κόσμο επί του παρόντος.¹²⁹

Ποιος είναι ο λόγος κίνδυνος/όφελος των αναστολέων SGLT2 στον πραγματικό κόσμο; Η βέλτιστη συνταγογράφηση των αναστολέων SGLT2 απαιτεί την κατανόηση του λόγου κίνδυνος/όφελος, αλλά οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν πρέπει να υπερκαλύπτουν τις καρδιονεφροπροστατευτικές επιδράσεις τους. Μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες δεν παρατηρήθηκαν στις μελέτες καρδιαγγειακών συμβαμάτων, πιθανότατα λόγω του σύντομου follow-up και της επιλογής και αυστηρής επιτήρησης των ασθενών, αλλά καταγράφηκαν σε μελέτες παρατήρησης μετά την κυκλοφορία και μερικές από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν αναμένονταν. Είναι τα κατάγματα οστών και οι ακρωτηριασμοί σημαντική επίδραση; Ποιοι είναι οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στα κατάγματα οστών και στους ακρωτηριασμούς; Ποια είναι η κλινική σημασία της τάσης στα εγκεφαλικά επεισόδια στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME; Χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να ταυτοποιηθούν οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων, γάγγραινας Fournier, οξείας νεφρικής βλάβης, διαβητικής κετοξέωσης, ακρωτηριασμών και καταγμάτων οστών σε ασθενείς που θεραπεύονται με διαφορετικούς αναστολείς SGLT2 στην καθημερινή κλινική πράξη. Επιπλέον, υπάρχουν λίγα δεδομένα για τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ αναστολέων SGLT2 και άλλων θεραπειών που συνταγογραφούνται για τους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και καρδιακή ανεπάρκεια. Στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME, το όφελος της εμπαγλιφλοζίνης στις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας μειώθηκε από ανταγωνιστές υποδοχέων αλατοκορτικοειδών που εκπροσωπούσε μόνο το 6% των ασθενών σε αυτή τη μελέτη, αλλά χρησιμοποιούνται σε >60% των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις πρέπει να αναλυθούν σε μακροχρόνιες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που περιλαμβάνουν διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο.

Τα αποτελέσματα διαφόρων μακροχρόνιων τυχαιοποιημένων μελετών που τρέχουν τώρα θα πρέπει να παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για τις καρδιονεφροπροστατευτικές επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών, το προφίλ ασφαλείας του, ποιοι ασθενείς είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και πιθανές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας/αποτελεσματικότητας μεταξύ φαρμάκων αυτής της κατηγορίας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th edition. Available at: http://diabetesatlas.org/resources/2017-atlas. html (accessed 08 April 2021).
2. Shah AD, Langenberg C, Rapsomaniki E, et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 105–113.
3. Tancredi M, Rosengren A, Svensson AM, et al. Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 1720–1732.
4. Bertoluci MC, Rocha VZ. Cardiovascular risk assessment in patients with diabetes. Diabetol Metab Syndr 2017; 9: 25.
5. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, et al. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007-2017. Cardiovasc Diabetol 2018; 17: 83.
6. Bell DS. Heart failure: the frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2433–2441.
7.  MacDonald MR, Petrie MC, Varyani F, et al., CHARM Investigators. Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur Heart J 2008; 29: 1377–1385.
8. Seferovic’ PM, Petrie MC, Filippatos GS, et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2018; 20: 853–872.
9. Cubbon RM, Adams B, Rajwani A, et al. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischaemic and non-ischaemic aetiology. Diabetes Vasc Dis Res 2013; 10: 330–336.
10. Tajik AA, Dobre D, Aguilar D, et al., Database Scientific Committee. A history of diabetes predicts outcomes following myocardial infarction: an analysis of the 28.771 patients in the high-risk MI database. Eur J Heart Fail 2017; 19: 635–642.
11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853.
12. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al.; Control Group. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 2288–2298.
13. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577–1589.
14. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all-cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011; 343: d4169.
15.  US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry: diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Available at: http://www. fda.gov/downloads/ Drugs/GuidanceComplianceRegulatory-Information/Guidances/ucm071627.pdf (accessed 08 April 2021).
16. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393: 31–39.
17. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016; 134: 752–772.
18.  Abdul-Ghani MA, Norton L, DeFronzo RA. Role of sodium glucose cotransporters 2 (SGLT2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocr Rev 2011; 32: 515–531.
19. Scheen AJ. Cardiovascular effects of new oral glucose-lowering agents DPP-4 and SGLT-2 Inhibitors. Circ Res 2018; 122: 1439-1459.
20. Vallon V, Thomson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia. Diabetologia 2017; 60: 215–225.
21. List JF, Woo V, Morales E, et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 650–657.
22. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. EMPA, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117–2128.
23. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 201; 377: 644-657.
24. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al.; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 380: 347–357.
25. Fitchett D, Butler J, van de Borne P, et al.; EMPAREG OUTCOME® Trial Investigators. Effects of empagliflozin on risk for cardiovascular death and heart failure hospitalization across the spectrum of heart failure risk in the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J 2018; 39: 363–370.
26. Verma S, Mazer CD, Al-Omran M, et al. Cardiovascular outcomes and safety of empagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and peripheral artery disease: a subanalysis of EMPA-REG OUTCOME. Circulation 2018; 137: 405–407.
27. Wanner C, Lachin JM, Inzucchi SE, et al. and On behalf of the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and clinical outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, established cardiovascular disease, and chronic kidney disease. Circulation 2018; 137: 119–129.
28. Mahaffey W, Neal B, Perkovic V, et al. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events. Circulation 2018; 137: 323-334.
29. Rådholm K, Figtree G, Perkovic V, et al. Canagliflozin and heart failure in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2018; 138: 458–468.
30. Sattar N, McLaren J, Kristensen SL, et al. SGLT2 Inhibition and cardiovascular events: why did EMPA-REG Outcomes surprise and what were the likely mechanisms? Diabetologia 2016; 59: 1333–1339.
31. Rådholm K, Wu JH, Wong MG, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular disease, death and safety outcomes in type 2 diabetes – A systematic review. Diabetes Res Clin Pract 2018; 140: 118–128.
32. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus at high cardiovascular risk. Stroke 2017; 48: 1218–1225.
33. Verma S, McMurray JJV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of the-art review. Diabetologia 2018; 61: 2108–2017.
34. Staels B. Cardiovascular protection by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors: potential mechanisms. Am J Cardiol 2017; 120: S28–S36.
35. Butler J, Handelsman Y, Bakris G, Verma S. Use of sodium-glucose co-transport inhibitors in patients with and without type 2 diabetes: implication for incident and prevalent heart failure. Eur J Heart Fail 2020 Jan 11 [E-pub ahead of print].
36. Filippatos TD, Liontos A, Papakitsou I, Elisaf MS. SGLT2 inhibitors and cardioprotection: a matter of debate and multiple hypotheses. Postgrad Med 2019; 131: 82–88.
37. Lam CSP, Chandramouli C, Ahooja V, Verma S. SGLT-2 inhibitors in heart failure: current management, unmet needs, and therapeutic prospects. J Am Heart Assoc 2019; 8: e013389.
38. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, Kengne AP. Effect of sodium-glucose cotransport-2 inhibitors on blood pressure in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of 39 randomized control trials with 22 528 patients. J Am Heart Assoc 2017; 6: e004007.
39. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, et al. Renal handling of ketones in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2017; 40: 771–776.
40. Weber MA, Mansfield TA, Cain VA, et al. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 211–220.
41. Kario K, Bohm M, Mahfoud F, et al. Twenty four-hour ambulatory blood pressure reduction patterns after renal denervation in the SPYRAL HTN-OFF MED Trial. Circulation 2018; 138: 1602–1604.
42. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 853–862.
43. Hallow KM, Helmlinger G, Greasley PJ, McMurray JJV, Boulton DW. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 479–487.
44. Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CD, Jaswal JS, Stanley WC. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease. Physiol Rev 2010; 90: 207–258.
45. Zhang L, Jaswal J, Ussher JR, et al. Cardiac insulin-resistance and decreased mitochondrial energy production precede the development of systolic heart failure after pressure-overload hypertrophy. Circ Heart Fail 2013; 6: 1039–1048.
46. Wang W, Zhang L, Battiprolu PK, et al. Malonyl CoA decarboxylase inhibition improves cardiac function post-myocardial infarction. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science 2019; 4: 385–400.
47. Mori J, Basu R, McLean BA, et al. Agonist induced hypertrophy and diastolic dysfunction are associated with selective reduction in glucose oxidation: a metabolic contribution to heart failure with normal ejection fraction. Circ Heart Fail 2012; 5: 493–503.
48. Neubauer S. The failing heart—an engine out of fuel. N Engl J Med 2007; 356: 1140.
49. Abou Ezziddine OF, Kemp BJ, Borlaug BA, et al.Energetics in heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2019; 12: e006240.
50. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014; 124: 499–508.
51. Al Jobori H, Daniele G, Adams J, et al. Determinants of the increase in ketone concentration during SGLT2 inhibition in NGT, IFG and T2DM patients. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 809–813.
52. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, et al. Shift to fatty substrates utilization in response to sodium-glucose co-transporter-2 inhibition in nondiabetic subjects and type 2 diabetic patients. Diabetes 2016; 65: 1190–1195.
53. Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME study? A unifying hypothesis. Diabetes Care 2016; 39: 1115–1122.
54. Ferrannini F, Mark M, Mayoux E. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME trial: a “thrifty substrate” hypothesis. Diabetes Care 2016; 39: 1108–1114.
55. Lopaschuk GD, Verma S. Empagliflozin’s fuel hypothesis: not so soon. Cell Metab 2016; 24: 200–202.
56. Ho KL, Zhang L, Wagg C, et al. Increased ketone body oxidation provides additional energy for the failing heart without improving cardiac efficiency. Cardiovas Res 2019; 115: 1606–1616.
57. Bedi KC, Snyder NW, Brandimarto J, et al. Evidence for intramyocardial disruption of lipid metabolism and increased myocardial ketone utilization in advanced human heart failure. Circulation 2016; 133: 706–716.
58. Aubert G, Martin OJ, Horton JL, et al. The failing heart relies on ketone bodies as a fuel. Circulation 2016; 133: 698–705.
59. Horton JL, Davidson MT, Kurishima C, et al. The failing heart utilizes 3-hydroxybutyrate as a metabolic stress defense. JCI Insight 2019; 4: e124079.
60. Verma S, Rawat S, Ho KL, et al. Empagliflozin increases cardiac energy production in diabetes: novel translational insights into the heart failure benefits of SGLT2 inhibitors. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science 2018; 3: 575–587.
61. Santos-Gallego CG, Requena-Ibanez JA, San Antonio R, et al. Empagliflozin ameliorates adverse left ventricular remodeling in nondiabetic heart failure by enhancing myocardial energetics. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 1931–1944.
62. Shao Q, Meng L, Lee S, et al. Empagliflozin, a sodium glucose co-transporter-2 inhibitor, alleviates atrial remodeling and improves mitochondrial function in high-fat diet/streptozotocin-induced diabetic rats. Cardiovasc Diabetol 2019; 18: 165.
63. Nielsen R, Moller N, Gormsen LC, et al. Cardiovascular effects of treatment with the ketone body 3-hydroxybutyrate in chronic heart failure patients. Circulation 2019; 139: 2129–2141.
64. Dick SA, Epelman S. Chronic heart failure and inflammation: what do we really know? Circ Res 2016; 119: 159–176.
65. Mehta JL, Pothineni NV. Inflammation in heart Failure: the holy grail? Hypertension 2016; 68: 27–29.
66. Briasoulis A, Androulakis E, Christophides T, Tousoulis D. The role of inflammation and cell death in the pathogenesis, progression and treatment of heart failure. Heart Fail Rev 2016; 21: 169–176.
67. Iannantuoni F, de Marañon AM, Diaz-Morales N, et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin ameliorates the inflammatory profile in type 2 diabetic patients and promotes an antioxidant response in leukocytes. J Clin Med 2019; 8: 1814.
68. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, et al. Canagliflozin reduces inflammation and fibrosis biomarkers: a potential mechanism of action for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease. Diabetologia 2019; 62: 1154–1166.
69. Leng W, Wu M, Pan H, et al. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin attenuates the activity of ROS-NLRP3 inflammasome axis in steatohepatitis with diabetes mellitus. Ann Transl Med 2019; 7: 429.
70. Lee T-M, Chang N-C, Lion S-Z. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, attenuated cardiac fibrosis by regulating the macrophage polarization via STAT3 signaling in infarcted rat hearts. Free Radic Biol Med 2017; 104: 298–310.
71. Kang S, Verma S, Hassanabad AF, et al. Direct effects of empagliflozin on extracellular matrix remodelling in human cardiac myofibroblasts: novel translational clues to explain EMPA-REG OUTCOME results. Can J Cardiol 2019 Aug 29 [Epub ahead of print].
72. Rotkvic PG, Berkovic MC, Bulj N, Rotkvic L. Minireview: are SGLT2 inhibitors heart savers in diabetes? Heart Fail Rev 2019 Aug 13 [E-pub ahead of print].
73. Butts B, Gary RA, Dunbar SB, Butler J. The importance of NLRP3 inflammasome in heart failure. J Card Fail 2015; 21: 586–593.
74. Benetti E, Mastrocola R, Vitarelli G, et al. Empagliflozin protects against diet-induced NLRP-3 inflammasome activation and lipid accumulation. J Pharmacol Exp Ther 2016; 359: 45–53.
75. Tahara A, Kurosaki E, Yokono M, et al. Effects of SGLT2 selective inhibitor ipragliflozin on hyperglycemia, hyperlipidemia, hepatic steatosis, oxidative stress, inflammation, and obesity in type 2 diabetic mice. Eur J Pharmacol 2013; 715: 246–255.
76. Lee Y-H, Kim SR, Han DH, et al. Senescent T cells predict the development of hyperglycemia in humans. Diabetes 2019; 68: 156–162.
77. Leng W, Ouyang X, Lei X, et al. The SGLT-2 inhibitor dapagliflozin has a therapeutic effect on atherosclerosis in diabetic ApoE mice. Mediators Inflamm 2016; 2016: 6305735.
78. Ye Y, Jia X, Bajaj M, Birnbaum Y. Dapagliflozin attenuates Naþ/Hþexchanger-1 in cardiofibroblasts via AMPK activation. Cardiovasc Drugs Therap 2018; 32: 553–558.
79. Byrne NJ, Matsumura N, Maayah ZH, et al. Empagliflozin blunts worsening cardiac dysfunction associated with reduced NLRP3 (nucleotide binding domain-like receptor protein 3) inflammasome activation in heart failure. Circ Heart Fail 2020; 13: e006277.
80. Youm YH, Nguyen KY, Trant RW, et al. The ketone metabolite b-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med 2015; 21: 263–269.
81. Cai X, Yang W, Gao X, et al. The association between the dosage of SGLT2 inhibitor and weight reduction in type 2 diabetes patients: a metaanalysis. Obesity (Silver Spring) 2018; 26: 70–80.
82. Pereira MJ, Eriksson JW. Emerging role of SGLT-2 inhibitors for the treatment of obesity. Drugs 2019; 79: 219–230.
83. Lee PC, Ganguly S, Goh SY. Weight loss associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibition: a review of evidence and underlying mechanisms. Obes Rev 2018; 19: 1630–1641.
84. Sattar N. Revisiting the links between glycaemia, diabetes and cardiovascular disease. Diabetologia 2013; 56: 686–695.
85. Cannon CP, Perkovic V, Agarwal R, et al. Evaluating the effects of canagliflozin on cardiovascular and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease according to baseline HbA1c, including those with HbA1c <7%: results from the CREDENCE trial. Circulation 2019; 141: 407–410.
86. Connelly KA, Zhang Y, Vistram A, et al. Empagliflozin improves diastolic function in a nondiabetic rodent model of heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science 2019; 4: 27–37.
87. Chiba Y, Yamada T, Tsukita S, et al. Dapagliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, acutely reduces energy expenditure in BAT via neural signals in mice. PLoS ONE 2016; 11: e0150756.
88. Yoshikawa T, Kishi T, Shinohara K, et al. Arterial pressure lability is improved by sodium-glucose Co-transporter 2 inhibitor in streptozotocin-induced diabetic rats. Hypertens Res 2017; 40: 646–651.
89. Matthews VB, Elliot RH, Rudnicka C, Hricova J, Herat L, Schlaich MP. Role of the sympathetic nervous system in regulation of the sodium glucose cotransporter 2. J Hypertens 2017; 35: 2059–2068.
90. Kimmerly DS, Shoemaker JK. Hypovolemia and neurovascular control during orthostatic stress. Am J Physiol 2002;282:H645–55.
91. Jordan J, Tank J, Heusser K, et al. The effect of empagliflozin on muscle sympathetic nerve activity in patients with type II diabetes mellitus. J Am Soc Hypertens 2017; 11: 604–612.
92. Sano M. A new class of drugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity. J Cardiol 2018; 71: 471–476.
93. Byrne NJ, Parajuli N, Levasseur JL, et al. Empagliflozin prevents worsening of cardiac function in an experimental model of pressure overload-induced heart failure. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science 2017; 2: 347–354.
94. Shi L, Zhu D, Wang S, et al. Dapagliflozin attenuates cardiac remodeling in mice model of cardiac pressure overload. Am J Hypertens 2019; 32: 452–459.
95. Verma S, Garg A, Yan AT, et al. Effect of empagliflozin on left ventricular mass and diastolic function in individuals with diabetes: an important clue to the EMPA-REG OUTCOME trial? Diabetes Care 2016; 39: e212–213.
96. Esterline RL, Vaag A, Oscarsson J, Vora J. SGLT2 inhibitors: clinical benefits by restoration of normal diurnal metabolism? Eur J Endocrinol 2018; 178: R113–125.
97. Lee HC, Shiou YL, Jhuo SJ, et al. The sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor empagliflozin attenuates cardiac fibrosis and improves ventricular hemodynamics in hypertensive heart failure rats. Cardiovasc Diabetol 2019; 18: 45.
98. Lim VG, Bell RM, Arjun S, Kolatsi-Joannou M, Long DA, Yellon DM. SGLT2 inhibitor, canagliflozin, attenuates myocardial infarction in the diabetic and nondiabetic heart. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science 2019; 4: 15–26.
99. Wakabayashi S, Hisamitsu T, Nakamura TY. Regulation of the cardiac Na⁺/H⁺ exchanger in health and disease. J Mol Cell Cardiol 2013; 61: 68–76.
100. Baartscheer A, Schumacher CA, Wust CA, et al. Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Naþ through inhibition of the cardiac Naþ/Hþ exchanger in rats and rabbits. Diabetologia 2017; 60: 568–573.
101. Uthman L, Baartscheer A, Schumacher CA, et al. Direct cardiac actions of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors target pathogenic mechanisms underlying heart failure in diabetic patients. Front Physiol 2018; 9: 1575.
102. Packer M. Do sodium-glucose co-transporter- 2 inhibitors prevent heart failure with a preserved ejection fraction by counterbalancing the effects of leptin? A novel hypothesis. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1361–1366.
103. Iborra-Egea O, Santiago-Vacas E, Yurista SR, et al. Unraveling the molecular mechanism of action of empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction with or without diabetes. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science 2019; 4: 831–840.
104. Mentzer RM, Bartels C, Bolli R, et al., for the EXPEDITION Study Investigators. Sodium-hydrogen exchange inhibition by cariporide to reduce the risk of ischemic cardiac events in patients undergoing coronary artery bypass grafting: results of the EXPEDITION study. Ann Thorac Surg 2008; 85: 1261–1270.
105. Bell RM, Yellon DM. SGLT2 inhibitors: hypotheses on the mechanism of cardiovascular protection. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 6: 435–437.
106. Connelly KA, Zhang Y, Desjardins JF, Thai K, Gilbert RE. Dual inhibition of sodium-glucose linked cotransporters 1 and 2 exacerbates cardiac dysfunction following experimental myocardial infarction. Cardiovasc Diabetol 2018; 17: 99.
107. Hare JM, Johnson RJ. Uric acid predicts clinical outcomes in heart failure: insights regarding the role of xanthine oxidase and uric acid in disease pathophysiology. Circulation 2003; 107: 1951–1953.
108. Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care 2013; 36: 2508–2515.
109. Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, et al. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos 2014; 35: 391–404.
110. Nussenzweig SC, Verma S, Finkel T. The role of autophagy in vascular biology. Circ Res 2015; 116: 480–488.
111. Raggi P, Gadiyaram V, Zhang C, Chen Z, Lopaschuk G, Stillman AE. Statins reduce epicardial adipose tissue attenuation independent of lipid lowering: a potential pleiotropic effect. J Am Heart Assoc 2019; 8: e013104.
112. Sato T, Aizawa Y, Yuasa S, et al. The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume. Cardiovasc Diabetol 2018; 17: 6.
113. Sano M, Takei M, Shiraishi Y, Suzuki Y. Increased hematocrit during sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor therapy indicates recovery of tubulointerstitial function in diabetic kidneys. J Clin Med Res 2016; 8: 844–847.
114. Mazer CD, Connelly PW, Gilbert RE, et al. Effect of empagliflozin on erythropoietin levels, iron stores and red blood cell morphology in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Circulation 2019 Nov 11 [E-pub ahead of print].
115. Hess DA, Terenzi DC, Trac JZ, et al. SGLT2 Inhibition with empagliflozin increases circulating provascular progenitor cells in people with type 2 diabetes mellitus. Cell Metab 2019; 30: 609–613.
116. Zhou B, Tian R. Mitochondrial dysfunction in pathophysiology of heart failure. J Clin Invest 2018; 128: 3716–3726.
117. Li C, Zhang J, Xue M, et al. SGLT2 inhibition with empagliflozin attenuates myocardial oxidative stress and fibrosis in diabetic mice heart. Cardiovasc Diabetol 2019; 18: 15.
118. Uthman L, Homayr A, Juni RP, et al. Empagliflozin and dapagliflozin reduce ROS generation and restore NO bioavailability in tumor necrosis factor a-stimulated human coronary arterial endothelial cells. Cell Physiol Biochem 2019; 53: 865–886.
119. Endemann DH, Schiffrin EL. Endothelial dysfunction. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1983–1992.
120. Patel AR, Kuvin JT, Pandian NG, et al. Heart failure etiology affects peripheral vascular endothelial function after cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 195–200.
121. Gaspari T, Spizzo I, Liu H, et al. Dapagliflozin attenuates human vascular endothelial cell activation and induces vasorelaxation: a potential mechanism for inhibition of atherogenesis. Diabetes Vasc Dis Res 2017; 15: 64–73.
122. Mancini SJ, Boyd D, Katwan OJ, et al. Canagliflozin inhibits interleukin-1b-stimulated cytokine and chemokine secretion in vascular endothelial cells by AMP-activated protein kinase-dependent and -independent mechanisms. Sci Rep 2018; 8: 5276.
123. Juni RP, Kuster DWD, Goebel M, et al. Cardiac microvascular endothelial enhancement of cardiomyocyte function is impaired by inflammation and restored by empagliflozin. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science 2019; 4: 575–591.
124. Li H, Shin SE, Seo MS, et al. The anti-diabetic drug dapagliflozin induces vasodilation via activation of PKG and Kv channels. Life Sci 2018; 197: 46–55.
125. Kosiborod M, Birkeland KI, Cavender MA, et al.; CVDREALInvestigators and Study Group. Rates of myocardial infarction and stroke in patients initiating treatment with SGLT2-inhibitors versus other glucose-lowering agents in real-world clinical practice: Results from the CVD-REAL study. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1983–1987.
126. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Co-transporter-2 Inhibitors). Circulation 2017; 136: 249–259.
127. Birkeland KI, Jorgensen ME, Carstensen B, et al. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 709–717.
128. Persson F, Nyström T, Jørgensen ME, et al. Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor therapy: a multinational observational study. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 344–351.
129. Suissa S. Lower risk of death with SGLT2 inhibitors in observational studies: real or bias? Diabetes Care 2018; 41: 6–10.