Ο Ρόλος του Συνδυασμού Τιοτροπίου/Ολοδατερόλης στην Αντιμετώπιση της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας

Στυλιανός Λουκίδης

Περίληψη

Η βρογχοδιασταλτική θεραπεία είναι το κέντρο στην αντιμετώπιση της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ). Τα αντιχολινεργικά και LABA ομάδες φαρμάκων έχουν βρεθεί ότι ελαττώνουν τους παροξυσμούς και βελτιώνουν την αναπνοή σε ασθενείς με ΧΑΠ. Τα μακράς δραστικότητας αντιμουσκαρινικά (LAMA) και οι μακράς δραστικότητας β2 αγωνιστές (LABA) είναι αμφότερα πλέον αποτελεσματικά έναντι των κανονικών βραχείας δραστικότητας φαρμάκων, αλλά ορισμένοι ασθενείς παραμένουν συμπτωματικοί παρά την μονοθεραπεία με αυτά τα φάρμακα. Ο νέος συνδυασμός ενός μακράς δραστικότητας μουσκαρινικού ανταγωνιστού (LAMA) τιοτρόπιο και μακράς διαρκείας δραστικότητας β2 αγωνιστού (LABA) ολοδατερόλη (Spiol to Respimat) έχει εισαχθεί ως πρώτη σειρά θεραπείας για την ΧΑΠ. Ο συνδυασμός του τιοτροπίου/ολοδατερόλης αυξάνει το θεραπευτικό όφελος ενώ ελαχιστοποιεί τις δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες επιδράσεις της μακράς διαρκείας βρογχοδιασταλτικής θεραπείας. Η θεραπεία με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη παρέχει σημαντική βελτίωση της πνευμονικής λειτουργείας έναντι της μονοθεραπείας και LABA/εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές με περισσότερους ασθενείς να επιτυγχάνουν σημαντική βελτίωση στη δύσπνοια και ποιότητα ζωής. Το φάρμακο είναι καλώς ανεκτό.

The Role of Tiotropium/Olodaterol in Fixed Combination in the Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Abstract

Bronchodilator therapy is the center in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Anticholinergic and LABA drug groups have been found to reduce seizures and improve breathing in patients with COPD. Long activity antimuscarinic (LAMA) and long-acting β2 agonists (LABA) are both more effective than normal short-acting drugs, but some patients remain symptomatic despite monotherapy with these drugs. The new combination of a long-acting muscarinic antagonist (LAMA) tiotropium and long-acting β2 agonist (LABA) olodaterol (Spiol to Respimat) has been introduced as the first line of treatment for COPD. The combination of tiotropium/olodaterol increases the therapeutic benefit while minimizing the dose-dependent effects of long-term bronchodilator therapy. The treatment with tiotropium/olodaterol provides a significant improvement in pulmonary function versus monotherapy and LABA/inhaled corticosteroid with more patients achieving significant improvement in dyspnea and quality of life. The drug is well tolerated.

Εισαγωγή

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι σχετικώς συχνή νόσος και στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι αποτελεί την τρίτη αιτία θανάτου¹. Η οξεία αύξηση της επιπτώσεως της ΧΑΠ που αναφέρθηκε στις αναπτυσσόμενες χώρες, οφείλεται στην συμβολή του συνδυασμού διαφόρων παραγόντων, ιδιαιτέρως του καπνίσματος². Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας αναφέρει  ότι παρατηρήθηκαν περίπου 3 εκατομμύρια θάνατοι δευτεροπαθώς λόγου της ΧΑΠ το 2015 και η νόσος προσβάλλει τους άνδρες και γυναίκες περίπου εξίσου³.

Η ΧΑΠ χαρακτηρίζεται από τον προοδευτικό περιορισμό της φυσιολογικής ροής αέρος η οποία είναι μερικώς αναστρέψιμη επί τα βελτίω και αυτή συνοδεύεται με χρόνια φλεγμονή. Σχεδόν, όλοι οι ασθενείς εμφανίζουν δύσπνοια, χρόνιο βήχα και παραγωγή πτυέλων. Επιπλέον, μπορεί να παρατηρηθούν ελάττωση της καθημερινής λειτουργικότητας, περιορισμός της δραστηριότητας και ελάττωση της με την υγεία σχετιζόμενης ποιότητας ζωής. Στους ασθενείς με ΧΑΠ διάφοροι παράγοντες συμπεριλαμβανημένων της ηλικίας, φύλου και βαρύτητας της νόσου επιδρούν επί της ποιότητας ζωής, η βελτίωση της οποίας είναι αφ’ ενός μεν σημαντική για του ασθενείς και αφ’ ετέρου συνδυάζεται με ελάττωση του κόστους θεραπείας. Αν και ο περιορισμός της ροής αέρος είναι διαγνωστικός στην ΧΑΠ και σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τον πάσχοντα ασθενή, αυτός δεν σχετίζεται απαραιτήτως με τα συμπτώματα του ασθενούς ή με την ποιότητα ζωής. Πράγματι, η ποιότητα ζωής και η συμπωματική βαθμολογία, μετρούμενη με βάση το St. George Αναπνευστικό ερωτηματολόγιο έχει βρεθεί ότι συνδυάζεται πλέον στενά με συχνές παροξύνσεις και νοσοκομειακές επανεισαγωγές σε ασθενείς με ΧΑΠ.

Τα βρογχοδιασταλτικά είναι η πρώτη σειρά θεραπείας για την ΧΑΠ και η χρήση του εισπνεόμενου μακράς δραστικότητας βρογχοδιασταλτικού σε νεωστί διαγνωσμένους ασθενείς συνδυάζεται με ολιγότερες εισαγωγές στο νοσοκομείο και χαμηλότερο κόστος⁴. Τα βρογχοδιασταλτικά είναι το κύριο στήριγμα της φαρμακολογικής αντιμετωπίσεως της ΧΑΠ και συνιστώνται από το Global Obstructive Lung Disease Institute (GOLD) ως η προτιμώμενη θεραπεία για άτομα με ΧΑΠ⁵.

Ειδικότερα, οι μακράς δραστικότητας βρογχοδιασταλτικοί παράγοντες αντιπροσωπεύουν τον βασικό πυλώνα των διαθεσίμων θεραπειών για την ΧΑΠ⁵. Αμφότεροι οι μακράς δραστικότητας μουσκαρινικοί ανταγωνιστές (LAMA) και οι μακράς δραστικότητας βήτα-αγωνιστές (LABA) παρέχουν σημαντικά οφέλη για του ασθενείς με ΧΑΠ, στα οποία συμπεριλαμβάνονται χωρίς να περιορίζονται στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας, συμπτωμάτων, καταστάσεως υγείας και ελαττώσεις της συχνότητας παροξυσμών⁶. Προσφάτως εισήχθησαν στην αντιμετώπιση της ΧΑΠ σταθεροί δοσολογικοί συνδυασμοί των LAMA με LABA  και δημοσιεύθηκε σημαντικός αριθμός μελετών που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια^7,8. Ο συνδυασμός LAMA/LABA περιλαμβάνεται στις λίαν πρόσφατες οδηγίες της GOLD ως θεραπεία εκλογής πρώτης σειράς για την ομάδα D (υψηλός κίνδυνος και συμπτώματα) και ομάδα C (υψηλός κίνδυνος και ολιγότερα συμπτώματα) ασθενών με ΧΑΠ⁵.

Το τιοτρόπιο είναι ένας μακράς δραστικότητας αντιχολινεργικός παράγοντας (LAMA) ο οποίος αναστέλλει τη δράση της ακετυλχολίνης στα λεία μυϊκά κύτταρα και κατά συνέπεια πυροδοτεί την βρογχοδιαστολή. Η ολοδατερόλη είναι ένας μακράς δραστικότητας εκλεκτικός αγωνιστής του β2-αδρενεργικού υποδοχέα (LABA) που προκαλεί χαλάρωση του λείου μυός και αναστέλλει την απελευθέρωση των μεσολαβητών άμεσης υπερευαισθησίας⁹.

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός θεραπείας του τιοτροπίου και ολοδατερόλης παρέχει σημαντική βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και ποιότητας ζωής, συγκριτικά με άλλες θεραπείες που χρησιμοποιήθηκαν ατομικά^9,10. Άλλες μελέτες φάσεως ΙΙΙ έδειξαν σημαντική βελτίωση στην πνευμονική υπερδιάταση με αύξηση της εισπνευστικής χωρητικότητας μετά 6 ή 12 εβδομάδες θεραπείας συγκριτικά με μονοθεραπεία ή placebo^11-12.

Αν και τα μακράς δραστικότητας βρογχοδιασταλτικά παρέχουν επαρκή έλεγχο των συμπτωμάτων για ορισμένους ασθενείς, σημαντικός αριθμός των ασθενών θεραπευομένων με μονοθεραπεία μακράς δραστικότητας βρογχοδιασταλτικών συνεχίζουν να έχουν σημαντική δύσπνοια. Οι LAMA και LABA αν και δρουν μέσω διαφορετικών μηχανισμών, όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό σε ασθενείς με ΧΑΠ, αυτοί ασκούν επιπρόσθετες βρογχοδιασταλτικές επιδράσεις¹³. Λόγω της ενεργοποιήσεως διαφορετικών υποδοχέων, η χρήση αντι-μουσκαρινικού και β-αγωνιστού αυξάνει πιθανώς τα θεραπευτικά οφέλη ενώ ελαχιστοποιείται η συχνότητα των δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Συμπληρωματικές φαρμακολογικές μελέτες έδειξαν ότι το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη αποτελούν ιδεώδη συνδυασμό και δεδομένα από μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν σε ξεχωριστές εισπνοές υποστηρίζουν τα οφέλη του συνδυασμού αυτών¹⁴. Τα οφέλη της θεραπείας του συνδυασμού του τιοτροπίου και ολοδατερόλης έναντι μονοθεραπείας αξιολογήθηκαν σε σειρά μελετών⁹.

Η επίδραση του τιοτροπίου/ολοδατερόλης στις εκβάσεις των ασθενών με ΧΑΠ έχουν εκτιμηθεί και οι μέσες μεταβολές έχουν αναφερθεί ως πρωτοπαθή τελικά σημεία σε δύο μεγάλες, φάσεως ΙΙΙ μελέτες, των OTEMTO και TONADO. Αυτές οι μελέτες διέφεραν σε δυο σημαντικά σημεία: Οι OTEMTO μελέτες ήταν ενεργείς και placebo ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων⁹, ενώ οι TONADO μελέτες ήταν ενεργείς ελεγχόμενες διάρκειας 52 εβδομάδων⁹ και οι συμπεριεληφθέντες ασθενείς είχαν στις μελέτες OTEMTO μέτρια έως σοβαρά ΧΑΠ και στις μελέτες TONEDO μέτρια έως πολύ σοβαρά ΧΑΠ⁹. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων αυτών των μελετών έδειξε σταθερές βελτιώσεις στις αναφερθείσες εκβάσεις και ελάττωση του νυχτερινού χρόνου χρήσεως του φαρμάκου με την άπαξ θεραπεία τιοτροπίου/ολοδατερόλης χορηγούμενου μέσου του Respimat εισπνευστήρα. Επίσης, βρέθηκε ότι ο αριθμός των ανταποκριθέντων ασθενών ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στη θεραπεία με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη και υπήρξε χαμηλότερη αναλογία όσον αφορά την επιδείνωση της καταστάσεως σε ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο/ολοδατερόλη. Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής, δύσπνοια και νυχτερινή δόση του φαρμάκου στους ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο/ολοδατερόλη 5/5μg συγκριτικά με μονοθεραπεία με τιοτρόπιο ή ολοδατερόλη είτε placebo. Στις OTEMTO μελέτες παρατηρήθηκε ελάχιστη κλινικώς σημαντική διαφορά της ποιότητας ζωής μεταξύ τιοτροπίου/ολοδατερόλης και placebo και μεγαλύτερες βελτιώσεις έναντι του placebo στο βαθμό της δύσπνοιας με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη στις OTEMTO μελέτες συγκριτικά με τις TONADO μελέτες. Επιπροσθέτως, η αναλογία των ασθενών οι οποίοι είχαν δύσπνοια με κλινικώς σχετική επιδείνωση του βαθμού της δύσπνοιας ήταν χαμηλή σε αμφότερες τις μελέτες με σημαντικά ολιγότερους ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο/ολοδατερόλη συγκριτικά με placebo και μακρότερο χρόνο για επιδείνωση συγκριτικά προς εκάστη μονοθεραπεία. Η νυχτερινή χρήση του φαρμάκου ήταν ελαττωμένη με το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη συγκριτικά με μονοθεραπεία σε αμφότερες τις μελέτες και συγκριτικά με placebo στην OTEMTO. Οι OTEMTO και TONEDO μελέτες έδειξαν ότι η άπαξ ημερησία χορήγηση τιοτρόπιου/ολοδατερόλης παρέχει μεγάλες βελτιώσεις και ελάττωση της επιδείνωσης στη δύσπνοια και ποιότητα ζωής και παρέχει μεγάλες βελτιώσεις με τη νυχτερινή χρήση του φαρμάκου όταν συγκρίνεται με την μονοθεραπεία με τιοτρόπιο, ολοδατερόλη ή placebo σε ασθενείς με μέτρια έως πολύ σοβαρά ΧΑΠ. Τελικά και με βάση τις OTEMTO και TONADO μελέτες, το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη μπορεί να παράσχει οφέλη πέραν από τις βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία σχετικά με την καθημερινή λειτουργικότητα των ασθενών με ΧΑΠ, συμπεριλαμβανομένων της βελτιώσεως των συμπτωμάτων και της συνολικής υγείας¹⁰.

Οι επιδράσεις της διπλής βρογχοδιασταλτικής θεραπείας σχετικά με την ικανότητα άσκησης εξετάσθηκε επίσης στην μελέτη TORRACTO²⁰. Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη για τον καθορισμό της επιδράσεως της 12 εβδομάδων θεραπείας του εισπνεόμενου σταθερού συνδυασμού τιοτροπίου/ολοδατερόλης σε δυο διαφορετικές δόσεις (2,5/5μg και 5/5μg) χορηγούμενος δια του Respimat εισπνευστήρα επί της αντοχής του χρόνου ασκήσεως κατά τη διάρκεια του συνεχούς εργομετρικού ρυθμού κύκλου εργασίας σε 404 ασθενείς και βρέθηκε ότι το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη 5/5μg βελτίωσε το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια του εργομετρικού κύκλου  έναντι placebo με ισχυρή τάση για την επίσης βελτίωση του χρόνου αντοχής βαδίσεως.

Προσφάτως, ο O’ Donnell και συνεργάτες²¹ σε δύο πανομοιότυπες, διπλές-τυφλές, 6 εβδομάδων, ατελώς-διασταυρούμενες μελέτες (MORACTO 1 και 2) αξιολόγησαν τις επιδράσεις του τιοτροπίου/ολοδατερόλης επί της εισπνευστικής χωρητικότητας και χρόνο άσκησης αντοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά ΧΑΠ. Για κάθε ασθενή, χορηγήθηκαν τέσσερις έως πέντε θεραπείες άπαξ ημερησίως για 6 εβδομάδες με 21 ημέρες έκπλυση μεταξύ των θεραπειών: τιοτρόπιο/ολοδατερόλη 2,5/5μg ή 5/5μg, τιοτρόπιο 5μg, ολοδατερόλη 5μg ή placebo, όλες μέσω του Respimat εισπνευστήρα. 295 και 291 ασθενείς θεραπευθήκαν στην MORACTO 1 και 2, αντιστοίχως. Οι δόσεις τιοτρόπιου/ολοδατερόλης 2,5/5μg και 5/5μg παρέχουν σημαντικές βελτιώσεις στην εισπνευστική χωρητικότητα έναντι placebo και μονοθεραπειών (Ρ<0.0001) και σημαντικές βελτιώσεις στον χρόνο άσκησης αντοχής έναντι placebo. Η ένταση της αναπνευστικής δυσφορίας ήταν ελαττωμένη μετά τη χορήγηση αμφότερων των δόσεων τιοτροπίου/ολοδατερόλης έναντι placebo. Άπαξ χορήγηση τιοτροπίου/ολοδατερόλης αποφέρει βελτιώσεις στην πνευμονική υπερδιάταση έναντι placebo και στατιστικώς σημαντικές βελτιώσεις έναντι μονοθεραπειών. Το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη επίσης βρέθηκε ότι βελτιώνει τη δύσπνοια και ανοχή στην άσκηση έναντι placebo.

Παρόμοια περίπου αποτελέσματα με δόση 5/5μg τιοτρόπιο/ολοδατερόλη κατά τη διάρκεια του εργομετρικού κύκλου έναντι placebo με ισχυρά κριτήρια στην βελτίωση του ενισχυμένου χρόνου βάδισης σε 404 ασθενείς με ΧΑΠ ανέφεραν ο Mattais και συνεργάτες²².

Η μονοθεραπεία με τιοτρόπιο είναι αποτελεσματική στην ελάττωση του κινδύνου των παροξύνσεων²²  και ο συνδυασμός LABA/ εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματικός έναντι του τιοτροπίου στην πρόληψη των παροξύνσεων στην INSPIRE μελέτη²³. Η μελέτη FLAME έδειξε ότι η διπλή βρογχοδιασταλτική θεραπεία με ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο ήταν περισσότερο αποτελεσματική έναντι της θεραπείας με LABA/εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές στην ελάττωση της συχνότητας παραξύνσεων²⁴. Προσφάτως, δημοσιεύτηκε η μελέτη DYNACITO και στην οποίαν αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού τιοτροπίου/ολοδατερόλης συγκριτικά με το τιοτρόπιο μόνον²⁵. Αυτή η μελέτη ήταν διάρκειας 52 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ενεργής-ελεγχόμενη, παράλληλης-ομάδας μελέτη σε ασθενείς με ΧΑΠ με ιστορικό παροξυσμού οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν τιοτρόπιο/ολοδατερόλη 5μg-5μg ή τιοτρόπιο 5μg άπαξ ημερησίως μέσω εισπνευστήρα  Respimat. Οι ασθενείς που ελάμβαναν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή συνέχισαν αυτή τη θεραπεία. Το πρωτοπαθές καταληκτικό σημείο ήταν η συχνότητα της μέτριας και σοβαρής ΧΑΠ παροξύνσεως από την πρώτη δόση του φαρμάκου μέχρι 1 ημέρα μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου. Στην μελέτη συμπεριελήφθηκαν 9009 ασθενείς από 818 κέντρα σε 52 χώρες και βρέθηκε ότι η συχνότητα των μετρίων και σοβαρών παροξύνσεων ήταν χαμηλότερη με το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη έναντι του τιοτροπίου. Το όφελος που αναμένεται ως προς την πρόληψη των παροξυσμών δια της προσθήκης του LABA στο τιοτρόπιο είναι μικρό αλλά πιθανώς σχετικές βελτιώσεις μπορεί να παρατηρηθούν επί των παροξυσμών σε ασθενείς θεραπευόμενους με συστηματικά κορτικοστεροειδή. Τα προκύψαντα αποτελέσματα με το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη είναι σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν με το γλυκοπυρρόνιο/ινδακατερόλη στην SPARI μελέτη²⁶ και δείχνουν ότι οι θεραπείες με LAMA-LABA προκαλούν 7-12% ελάττωση του κινδύνου του παροξυσμού συγκριτικά με LAMA μονοθεραπεία. Οι συγγραφείς καταλήγουν ότι τα δεδομένα της μελέτης δεν αναιρούν τα ασυμπτωματικά οφέλη που συνοδεύονται με αυτά τα βρογχοδιασταλτικά φάρμακα, αλλά τονίζουν την ανάγκη για την διαπίστωση σε ποιους ασθενείς η επιπρόσθετη βρογχοδιασταλτική θεραπεία δύναται να ελαττώσει τους παροξυσμούς της ΧΑΠ.

Συμπέρασμα

Η φαρμακευτική θεραπεία της ΧΑΠ βοηθά στην ελάττωση των συμπτωμάτων και/ή επιπλοκών. Μετά τη διάγνωση, η θεραπεία πρέπει να είναι εξελικτική, βασιζόμενη στην σοβαρότητα της αποφράξεως και των συμπτωμάτων, αρχίζοντας με την βρογχοδιαστολή ως πρώτο βήμα στη θεραπεία για αυτή την κατάσταση. Τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά – όπως LABA και LAMA – είναι η βάση για τη θεραπεία των ΧΑΠ συμπτωμάτων.

Κλινικές μελέτες με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη σε ασθενείς με οποιονδήποτε βαθμό βαρύτητας ΧΑΠ ανέφεραν στατιστικώς σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία και στην ποιότητα ζωής. Οι παρατηρηθείσες βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία είναι ανώτερες αυτών που παρατηρούνται με μονοθεραπεία ή με LΑΒΑ/ εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές.

Με αυτά τα δεδομένα, φαίνεται ότι ο σταθερός δοσολογικός συνδυασμός τιοτροπίου/ολοδατερόλης προσφέρει μία ελκυστική επιλογή για τη θεραπεία συντηρήσεως σε ασθενείς με ΧΑΠ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Centers for Disease Control and Prevention: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD); March 12, 2015. Available at http//cdcgov/index.html. assessed June 10, 2015.
2. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030; PLOS Med 2000.
3. Vestbo J, Large P. Nature history of COPD confirming and going beyond Fletcher and Peto. Eur Resp J 2014; 44: 280-283.
4. Kim J, Kim K, Kim V, et al. The association between inhaled long-acting bronchodilators and less in-hospital care and newly-diagnosed COPD-patients. Respir Med 2014; 108: 153-161.
5. Volgemeier CF, Criner GL, Martinez FJ, et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2017 report GOLD Executive Summary. Am J Resp Crit Care Med 2017; 195: 557-582.
6. Kew KM, Dias S, Cares CT. Long-acting inhaled therapy (beta-agonists, anticholinergics and steroids) for COPD: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 3CD010844.
7. Schlueter M, Gonzales-Rojas N, Baldwin M, et al. Comparative efficacy of fixed-dose combinations of long-acting muscarinic antagonists and long-acting b2-agonist: a systematic review and network meta-analysis. Ther Adv Respir Dis 2016; 10: 89-104.
8. Rodrigo GJ, Price D, Anzueto A, et al. LABA/LAMA combination versus LAMA monotherapy or LABA in COPD: a systematic review and meta-analysis. Int J Chrom Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 907-922.
9. Τζανάκης Ν. Τιοτρόπιο/ολοδατερόλη: Σταθερός συνδυασμός άπαξ ημερησίως για τη θεραπεία της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2017; 3: 127-134.
10. Ferguson GT, Karpel J, et al. Effect of tiotropium and olodaterol on symptoms and patient-reported outcomes in patients with COPR results of four randomized, doubl-blind studies. Prim Care Respir Med 2017; 27: 7-15.
11. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-combination versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J 2015; 45: 969-979.
12. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, et al. Tiotropium olodaterol Shows Clinically meaningful improvements in quality of life. Respir Med 2015; 109: 1321-1311.
13. Cohen JS, Miles MC, Donohue JF, Ohar JA. Dual Therapy strategies for COPD: the scientific rationale for LAMA-LABA. Int J Chron Pulmon Dis 2016; 11: 785-797.
14. Aalbers R, Maleki-Yazdi MR, Hamilton A, et al. Randomized double-blind dose-finding study for tiotropium when added olodaterol, administered via the Respimat (R) inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Adv Ther 2015; 32: 809-822.
15. Buhi R, Matjas F, Avrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono components for COPD (GOLD 2-4) COPD 2015; 45: 969-979.
16. Beeh KM, Westerman J, Karsta A, et al. The 24-h Lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2015; 32: 53-59.
17. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, et al. Tiotropium and olodaterol shows clinically meaningful improvements quality of life. Respir Med 2015; 105: 1312-1319.
18. Singh D, Gegis M, Schmidt O, et al, Effects of tiotropium & olodaterol versus tiotropium or placebo for COPD disease severity and previous treatment history in the OTEMTO studies. Respir Res 2016; 107: 73-78.
19. Beech K, Deorn R, Sustaeta J, et al. The Lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat is superior to that of twice-daily salmeterol and flucitas one propionate via Accounhaler LENERGITO study. Int J Chron Obstruct Relmon Dis 2016; 11: 193-205.
20. Mai Tais F, O’Donnell D, Iturri JBG, et al. Effect of 12 weeks of once-daily tiotropium/olodaterol on exercise endurance during constant work-rate cycling and endurance shuttle walking in chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis 2018; 12: 1-13.
21. O’ Donnell DE, Casaburi R, Frith P, et al. Effects of combined tiotropium/olodaterol on inspiratory capacity and exercise endurance in COPD. Eur Respir J 2017; 49: 1301348.
22. Halpin DMG. The role of tiotropium & olodaterol dual bronchodilator therapy in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Tuberc Respir Dis 2018; 81: 13-18.
23. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, et al. The prevention of chronic obstructive propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008; 117: 19-26.
24. Wedzicha JA, Banerji D, Champan KR, et al. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. New Engl J Med 2016; 374: 2222-2234.
25. Calverley PMA, Anzueto AR, Carter K, et al. Tiotropium/ olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-blind, randomized, parallel-group, active-controlled trial. Lancet Respir Med 2018; 6: 337-344.
26. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chanic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomized, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013; 1: 199-209.