Ο Προβιοτικός Παράγοντας Saccharomyces Boulardii (CNCM Ι-745) στην Καθ’ Ημέρα Κλινική Πράξη

Ελένη Σαμπατάκου

Περίληψη

Τα τελευταία χρόνια το επιστημονικό ενδιαφέρον της φαρμακευτικής επιστήμης για τα προβιοτικά είναι αυξημένο. Στα πλαίσια της κλινικής έρευνας αρκετά προβιοτικά στελέχη (π.χ Lactobacilli, Bifidobacteria, Streptococci, Clostridia Monascus purpureus κ.α) έχουν μελετηθεί για την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα και τις πολύπλευρες δράσεις τους στην αντιμετώπιση διαφόρων παθήσεων. Χαρακτηριστικός αντιπρόσωπος αυτής της κατηγορίας με πολλές και σημαντικές φαρμακολογικές
μελέτες είναι ο προβιοτικός παράγοντας Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) ο οποίος συνεχίζει να προσελκύει ολοένα και περισσότερο το ερευνητικό ενδιαφέρον, χάρη στις φαρμακοκινητικές και θεραπευτικές του ιδιότητες. Στην παρούσα ανασκόπηση εξετάζεται η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του προβιοτικού παράγοντα Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745).
Τα πειραματικά μοντέλα έχουν καταδείξει ότι ο προβιοτικός παράγοντας Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) αποτελεί τεκμηριωμένα μια ασφαλή και αποτελεσματική επιλογή για την πρόληψη και θεραπεία της διάρροιας από αντιβιοτικά, για την οξεία λοιμώδη διάρροια καθώς και για την πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών. Επίσης ελαττώνει τις ανεπιθύμητες επιδράσεις της θεραπείας του H. pylori ενώ είναι αποτελεσματικό και για τη θεραπεία χρονίων νόσων, όπως νόσος του Crohn, ύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, HIV-διάρροια καθώς και για την πρόληψη των υποτροπών της Clostridium difficile διάρροιας. Η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία είναι 500mg ημερησίως και η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να κυμαίνεται από 7 ημέρες έως 6 μήνες.
Μπορεί να χορηγείται μόνο του ή ως συμπληρωματική θεραπεία, εξαρτώμενη από την ένδειξη της νόσου.

Use of Saccharomyces Boulardii in Clinical Practice

Sambatakou Helen
Assistant Professor in Medicine and Infectious Diseases
B’ Department of Medical School EKPA, “Hippokration” General Hospital of Athens

Abstract

Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) is a well-known probiotic and has been used in children and adults based on the results of various clinical studies. The use of Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) as a therapeutic probiotic is supported by the mechanism of action, pharmacokinetic properties and efficacy from animal studies and clinical studies in humans. Overall effectiveness is beneficial. S Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) is highly effective in preventing antibiotic diarrhea, acute infectious diarrhea and preventing travelers’ diarrhea. It also reduces the undesirable effects of H. pylori therapy. It is also effective for the treatment of chronic diseases, such as Crohn’s disease, irritable bowel syndrome (IBS), HIV-diarrhea and for the prevention of Clostridium difficile diarrhea relapses. The daily dose is typically> 109/day and the duration of
treatment may range from 7 days to 6 months and may be administered alone or as a complementary treatment, depending on the indication of the disease.

Τα προβιοτικά έχουν καταστεί με αυξημένη συχνότητα πολύ δημοφιλή παγκοσμίως. Τα προβιοτικά είναι όρος με ελληνική ρίζα που σημαίνει «υπέρ της ζωής, για την ζωή».

Τα προβιοτικά είναι ζώντες μικροοργανισμοί και ειδικότερα βακτήρια και ζυμομύκητες και ονομάζονται «καλοί» μικροοργανισμοί επειδή ωφελούν τον οργανισμό και μάλιστα το πεπτικό σύστημα. Τα προβιοτικά που ευρίσκονται σε ορισμένα τρόφιμα και συμπληρώματα διατροφής είναι παρόμοια με τα προβιοτικά που υπάρχουν φυσιολογικά στο έντερο.

Τα προβιοτικά γενικά συνιστώνται προκειμένου να βοηθήσουν στην ενδυνάμωση των συστημάτων του ξενιστού και βοηθούν στην ανάνηψη από ορισμένους νόσους. Παρά ταύτα, στο γενικό πληθυσμό και σε ορισμένους ιατρούς υπάρχει εισέτι σύγχυση εάν είναι καλή η χρήση των προβιοτικών και ποία εξ αυτών είναι αποτελεσματικά για ειδικές νόσους. Πράγματι, υπάρχουν αρκετές προκλήσεις στην εκλογή του κατάλληλου προβιοτικού, συμπεριλαμβανομένων της ευρείας ποικιλίας των προβιοτικών στελεχών, ποσοτικού ελέγχου των εμπορικώς διατιθέμενων παραγώγών προβιοτικών και το βαθμό της αξίας των μελετών για εκάστη νόσο και προβιοτικό^1,2. Στην προκαλούμενη σύγχυση βοηθά το γεγονός ότι τα προβιοτικά διατίθενται σε διαφορετικές μορφές³. Η ποικιλία των παραγώγων προβιοτικών ρυθμίζεται επίσης υπό διαφορετικές συνθήκες σύμφωνα με τους τρόπους χρήσης (τροφή, διαιτητικό συμπλήρωμα, ελεύθερη προμήθεια ή δια συνταγής). Επίσης, υπάρχουν διαφορετικά πρότυπα ασφαλείας που ποικίλλουν με βάση τον τύπο του προϊόντος, την ένδειξη για χρήση και τη χώρα.

Παρά αυτή την πρόκληση, η ενημέρωση για τη θεραπευτική σημασία των προβιοτικών έχει αυξηθεί δραματικά και η συχνότητα των καλώς τεκμηριωμένων κλινικών μελετών έχει διατηρηθεί σε σημαντικό βαθμό με το παγκόσμιο ενδιαφέρον για αυτή την καινοτόμο θεραπευτική μέθοδο να αυξάνεται. Διάφορα προβιοτικά στελέχη έχουν μελετηθεί για την κλινική τους αποτελεσματικότητα, όπως είναιLactobacilli, Bifidobacteria, Streptococci, Clostridia και Monascus purpureus. Στην παρούσα ανασκόπηση εξετάζεται η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Saccharomyces boulardii  σε διάφορες νόσους σε ενήλικες ασθενείς^4,5.

Εκλογή του Κατάλληλου Προβιοτικού

Κατά την εκλογή του κατάλληλου προβιοτικού πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν το εύρος της ποικιλίας των διαθέσιμων προβιοτικών, οι διαφορές στην ποιότητα, έλεγχος, σταθερότητα και μορφή του προβιοτικού. Η αποτελεσματικότητα του προβιοτικού έχει βρεθεί ότι είναι ανάλογη της ειδικότητας του στελέχους και ειδικότητας της νόσου⁶.

Στα διατιθέμενα προβιοτικά περιέχονται διαφορετικοί σακχαρομύκητες. Η ποιότητα αυτών των παραγώγων από διαφορετικές πηγές έχει βρεθεί ότι ποικίλλει.

Σταθερότητα: Ανάλογα με τη διατιθέμενη μορφή ποικίλλει και η σταθερότητα του προβιοτικού. Τα προβιοτικά μπορεί να είναι διαθέσιμα σε λυοφιλική μορφή και heat-dried μορφές οι οποίες περιέχονται σε διάφορες τροφές. Το S. Boulardii συνήθως διατίθεται σε κάψουλες σε είτε λυοφιλική ή heat-dried μορφές.

Απλούν στέλεχος ή μείγμα προβιοτικού: Σε όλες τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με S. boulardii χρησιμοποιήθηκε ένα απλούν στέλεχος. Αν και μείγματα των προβιοτικών, τα οποία μπορεί να περιέχουν S. boulardii, διατίθενται στο εμπόριο, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που να δείχνουν ότι αυτά τα μείγματα είναι ανώτερα των μορφών που περιέχουν ένα απλό στέλεχος. Ένας άλλος πιθανός περιορισμός για τα μείγματα των προβιοτικών είναι ο ανταγωνισμός μεταξύ των διαφορετικών στελεχών των προβιοτικών και οι αντίθετοι μηχανισμοί δράσης οι οποίοι τείνουν να ελαττώνουν τις θεραπευτικές απαντήσεις των στελεχών των προβιοτικών⁷.

Μηχανισμός δράσης: Ο S. boulardii  έχει αρκετούς διαφορετικούς τύπους μηχανισμών δράσης οι οποίοι μπορεί να ταξινομηθούν σε τρείς κύριες κατηγορίες: Δράση επί του εντερικού αυλού, τροφική δράση και αντιφλεγμονώδη επίδραση επί των βλεννογόνων^8,9. Εντός του εντερικού αυλού, ο S. boulardii  μπορεί να παρεμβαίνει με τις εντερικές τοξίνες, διατηρεί την κυτταρική φυσιολογία, συγκρούεται με την συγκόλληση των παθογόνων, αλληλεπιδρά με την μικροβιολογική μικροβιωτία και βοηθά στην αποκατάσταση των επιπέδων βραχείας αλύσεως των λιπαρών οξέων. Ο S. boulardii επίσης μπορεί να δράσει ως ανοσολογικός ρυθμιστής, αμφότερα εντός του αυλού και συστηματικά⁴.

Ιδιότητες του Saccharomyces boulardii : Για να είναι αποτελεσματικό ένα προβιοτικό πρέπει να επιβιώνει κατά την διέλευση στο όργανο-στόχο, πλέον συχνά στο κόλον. Οι μικροοργανισμοί είναι αναγκαίο να επιβιώνουν στην θερμοκρασία σώματος (37^oC), να είναι ανθεκτικοί στα υγρά του στομάχου και χολικά οξέα και να υπάρχουν στο ανταγωνιστικό περιβάλλον του εντερικού σωλήνα. Αυτές τις ικανότητες έχει βρεθεί ότι διαθέτουν τα προβιοτικά στελέχη του S. boulardii. Αν και η ιδεώδης θερμοκρασία για τα περισσότερα στελέχη του Saccharomyces κυμαίνεται μεταξύ 22-30^oC, ο S. boulardii επιβιώνει στους 37^oC, παρέχοντας ένα μοναδικό πλεονέκτημα δράσεως⁴.

Φαρμακοκινητική του S. boulardii: O S. boulardi όταν χορηγείται από του στόματος επιτυγχάνει σταθερές συγκεντρώσεις εντός τριών ημερών και αποβάλλεται εντός 3-5 ημερών μετά την διακοπή¹⁰.

Κλινικές Εφαρμογές

Τα προβιοτικά με S. boulardii έχουν χρησιμοποιηθεί σε σημαντικό αριθμό οξέων και χρόνιων καταστάσεων.

1. Οξεία λοιμώδης διάρροια στα παιδιά: Η οξεία λοιμώδεις διάρροια είναι συχνή κατάσταση στα παιδιά. Σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση που περιλάμβανε 11 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αναλύθηκε η χρήση του S. boulardii σε παιδιά με οξεία λοιμώδη διάρροια¹¹.  Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-αναλύσεως (651 παιδιά με S. boulardii και 655 ομάδα ελέγχου) έδειξαν ότι το προβιοτικό με S. boulardii ελάττωσε την διάρκεια της διάρροιας κατά περίπου 24 ώρες. Επίσης, ελάττωσε την διάρκεια της νοσηλείας περίπου κατά 20 ώρες. Βάσει των αποτελεσμάτων εννέα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών με 1.128 παιδιά, το S. boulardii ελάττωσε σημαντικά (48%) τον κίνδυνο της διάρροιας την τρίτη ημέρα. Ο μέσος αριθμός των κοπράνων άρχισε να ελαττώνεται τη δεύτερη ημέρα και σημαντική ελάττωση του αριθμού των κοπράνων αναφέρθηκε την 3^η και 4^η ημέρα. Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες, υπήρξε ισχυρή ένδειξη ότι αυτό το προβιοτικό είχε σημαντικό κλινικό όφελος, οποιαδήποτε αιτίας (ιογενής, βακτηριακή, πρωτοζωική) γαστρεντερίτιδας στα αναπτυσσόμενα κράτη. Το S. boulardii είναι ασφαλές στα παιδιά με οξεία διάρροια και δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτές τις μελέτες.
2. Οξεία λοιμώδης διάρροια στους ενήλικες: Σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που χρησιμοποιήθηκε ο S. boulardii βρέθηκε ότι αυτό το προβιοτικό μπορεί να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της οξείας διάρροιας οφειλόμενης σε διάφορες αιτίες^12,13. Ατυχώς, επειδή ο αριθμός των μελετών είναι μικρός σε αυτή την κατηγορία της διάρροιας και οι αιτιολογίες διαφορετικές στις δύο μελέτες, τα συμπεράσματα είναι περιορισμένα.
3. Διάρροια από αντιβιοτικά: Στον γενικό πληθυσμό, η συχνότητα της διάρροιας από αντιβιοτικά κυμαίνεται από 5% έως 62% (11-40% στα παιδιά) μεταξύ της ενάρξεως της θεραπείας και πλέον των 2 μηνών μετά το τέλος της θεραπείας¹⁴. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται σημαντικός αριθμός μελετών που αφορούν την επίδραση του S. boulardii σε ασθενείς με διάρροια από αντιβιοτικά στο επίπεδο της προλήψεως. Στα παιδιά, η χορήγηση του S. boulardii σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, βρέθηκε ότι ελαττώνει τον κίνδυνο της διάρροιας από αντιβιοτικά, η οποία προκαλείται είτε από το C. difficile ή από άγνωστη αιτιολογία συγκριτικά με placebo^14,15. Στους ενήλικες, τοS. boulardii έδειξε σημαντική αποτελεσματικότητα για την πρόληψη της διάρροιας από αντιβιοτικά⁴. Ο McFarland και συνεργάτες βρήκαν ότι σημαντικά ολιγότεροι ασθενείς ανέπτυξαν διάρροια από βήτα-λακταμικά αντιβιοτικά συν S. boulardii. Ο Surawiez και συνεργάτες¹⁷ βρήκαν ότι μόνο 9,5% των ασθενών που έλαβαν S. boulardii(κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 2 επιπλέον εβδομάδες) ανέπτυξαν διάρροια συγκριτικά με 21,8% των ασθενών με placebo. Τα προβιοτικά μπορεί επίσης να αποτελούν παρεπόμενη θεραπεία για C. difficile διάρροια. Η συχνότητα υποτροπής της C. difficile λοιμώξεως ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν S. boulardii και μεγαλύτερη επίδραση βρέθηκε στις υποτροπιάζουσες C. difficile λοιμώξεις¹⁸. Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα C. difficile νόσο, παρατηρήθηκε ότι ελαττώθηκε σημαντικά η συχνότητα υποτροπής της νόσου και καθορίστηκε πλήρως η C. difficile τοξίνη από το κόλον σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση βανκομυκίνης και S. boulardii ¹⁴.
4. HIV-σχετιζόμενη διάρροια: Η HIV λοίμωξη προκαλεί συχνή διάρροια. Σε μια μελέτη βρέθηκε ότι στο 61% των HIV-μολυνθέντων ασθενών, η χορήγηση S. boulardii εξάλειψε τη διάρροια συγκριτικά με μόνο 12% στην ομάδα ελέγχου, ενώ ουδείς ασθενής ανέπτυξε μυκηταιμία¹⁹.
5. Helicobacter pylori: Η προσθήκη S. boulardii στην καθιερωμένη θεραπεία έδειξε αυξημένη συχνότητα εκρίζωσής του H. Pylori και σαφή ελάττωση της ανεπιθυμήτου επιδράσεως που σχετίζεται με τη θεραπεία εκριζώσεως²⁰.
6. Διάρροια των ταξιδιωτών: Ο McFarland σε μια μετα-ανάλυση 12 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών με διάφορα προβιοτικά (συμπεριλαμβανομένου του S. boulardii) όσον αφορά την πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών, βρήκε σημαντική ελάττωση του κινδύνου της νόσου⁴. Ο Kollaritsch και συνεργάτες²¹ βρήκαν ελάττωση της συχνότητας της διάρροιας των ταξιδιωτών στους ταξιδιώτες που έλαβαν S. boulardii (1g ημερησίως) συγκριτικά με placebo (29% έναντι 39%). Η αποτελεσματικότητα των προβιοτικών στην πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών σχετίζεται με το στέλεχος, δόση, προορισμό και διάρκεια του ταξιδιού.
7. Νόσος του Crohn και Ελκώδης Κολίτις: Σε ασθενείς με νόσο του Crohn έχει βρεθεί ότι η προσθήκη του S. boulardii στην καθιερωμένη θεραπεία προκαλεί σημαντική βελτίωση συγκριτικά με placebo²². Η επίδραση του S. boulardii σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα έχει εξεταστεί σε μια μελέτη με S. boulardii 250mg τρείς φορές ημερησίως για 1 μήνα προστιθέμενη στην καθιερωμένη θεραπεία συντηρήσεως και βρέθηκε ότι κλινικά και ενδοσκοπικά προκαλεί βελτίωση²³.
8. Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου: Η χορήγηση του S. boulardii σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου προκάλεσε σημαντική ελάττωση των ημερησίων κενώσεων κοπράνων και βελτίωσε τα κλινικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο. Γενικότερα, το S. boulardii έχει δυνητική επίδραση επί της συνολικής βελτίωσης της ποιότητας ζωής και κοιλιακής δυσφορίας, βλέννης στα κόπρανα και διελεύσεως αερίων προκαλώντας σημαντική βελτίωση²⁴. Ο πιθανός μηχανισμός δράσης του S. boulardii στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου είναι η αποκατάσταση της εντερικής μικροβιωτίας

Ασφάλεια του S. boulardii: Το S. boulardii είναι γενικότερα ασφαλές και γίνεται καλώς ανεκτό από τους ασθενείς. Σπανιότερα, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυκηταιμίας, οι περισσότερες των οποίων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρές συνυπάρχουσες καταστάσεις και οι οποίοι είχαν κεντρικούς φλεβικούς καθετήρες.

Συμπέρασμα

Το S. boulardii είναι ένα από τα πλέον καλώς γνωστά και μελετηθέντα προβιοτικά στελέχη με δοσοεξαρτώμενη αποτελεσματικότητα σε διάφορες κλινικές καταστάσεις. Το S. boulardii βρέθηκε ότι είναι ασφαλές και ελαττώνει τη διάρκεια της διάρροιας και νοσηλείας κατά 1 περίπου ημέρα. Λαμβάνοντας υπόψιν την υψηλή νοσηρότητα της λοιμώδους διάρροιας, η ελάττωση της διάρροιας κατά 24 ώρες έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση του κόστους νοσηλείας και απώλειας ημερών εργασίας. Το S. boulardii συνιστάται ως προβιοτικό για την πρόληψη της διάρροιας από αντιβιοτικά. Επίσης, συνιστάται για την πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών, στη θεραπεία της νόσου του Crohn, της ελκώδους κολίτιδας και στο σύνδρομο του ευερέθιστου εντέρου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Hoffman FA, Heimbach JT, Sanders ME, Hibberd PL. Executive summary: scientific and regulatory challenges of development of probiotics as foods and drugs. Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46 Suppl 2: S53-7.
2. Hill C, Guarner F, Reid G. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug; 11(8): 506-14.
3. Guarner F, Sanders ME, Eliakim r, ET AL. Probiotics and Prebiotics. World Gastroenterology Organization Global Guidelines. February 2017.
4. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol. 2010; 16: 2202-2222.
5. Dinleyici EC, Kara A, Ozen M, Vanden Plas Y. Saccharomyces boulardii CNCM I 745 in different clinical conditions. Expert Opin Biol Thes 2014; 14: 1-14.
6. McFarland LV. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. J Clin Gastroenterol 2009; 15: 274-280.
7. Myllyluoma E, Ahonen AM, Korpela R, et al. Effects of multispecies probiotic combination on helicobacter pylori infection in vitro. Clin Vaccine Immunol 2018; 15: 1472-1482.
8. Pothoulakis C. Review article: Anti-inflammatory mechanisms of action of Saccharomyces boulardii i. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 826-833.
9. Ng SC, Hart AL, Kamm MA, et al. Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 300-310.
10. Graff S, Chaumeil JC, Boy P, Lai-Kuen R, Charrueau C. In- fluence of pH conditions on the viability of Saccharomyces boulardi yeast. J Gen Appl Microbiol 2008; 54: 221-227.
11. Delayed EC, Ereny, Ozen M, et al. Effectiveness and safety of Saccharomyces boulardii for acute infectious disease. Expert Opin Biol Ther 2012; 12: 395-410.
12. Hachter W, Chare D, Hagenhoff G. Saccharomyces boulardii in acute diarrhea: efficacy and tolerability. Munch Med Wschr 1990; 132: 188-192.
13. Mansour-Ghanaei F, Dehbashi N, Yazdanparast K, Shafaghi A. Efficacy of saccharomyces boulardii i with antibiotics in acute amoebiasis. World J Gastroenterol 2003; 9: 1832-1833.
14. Turck D, Bernet JP, Marx J, et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003 Jul; 37: 22-26.
15. McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol. 2008 Oct; 3: 563-578.
16. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N., et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am J Gastroenterol. 1995; 90: 439–448.
17. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii : a prospective study. Gastroenterology. 1989 Apr; 96: 981-988.
18. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA. 1994 Jun 22-29; 271: 1913-8.
19. Saint Marc T, Rosello-Prats L, Touraine JL. Efficacité’ de Saccharomyces boulardii chans le traitement des diaryhe’ es du SIDA. Ann Med Inte (Paris) 1991; 142: 64-65.
20. Vandenplas Y, Bruner O, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediats 2009; 168: 253-265.
21. Kollaritsch H, Holst H, Grobara P, et al. Prevention of traveler’s diarrhea with saccharomyces boulardii. Results of a placebo controlled aculed-blind study. Fortschr Med 193; 111: 152-156.
22. Rolfe VE, Fortum PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Prebiotics for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006 (4): CD 604826.
23. Guslandi M, Giollo P, Testoni PA. A pilot trial of Saccharomyces boulardii and ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 697-698.