Home » Ο Αυξητικός Παράγοντας Ινοβλαστών-21 Εκκρίνεται από τους Σκελετικούς Μύες in-vivo και Συσχετίζεται με την Πρόσληψη Γλυκόζης από τον Μυϊκό Ιστό σε Άτομα με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2
ΕΙΔΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ

Ο Αυξητικός Παράγοντας Ινοβλαστών-21 Εκκρίνεται από τους Σκελετικούς Μύες in-vivo και Συσχετίζεται με την Πρόσληψη Γλυκόζης από τον Μυϊκό Ιστό σε Άτομα με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2

PDF Button

, , , ,

  
Περίληψη

Εισαγωγή: Ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών-21 (FGF-21)  ανήκει στην οικογένεια των αυξητικών παραγόντων των ινοβλαστών, και δρα ως ορμόνη, η οποία αρχικά συνδέθηκε με  την αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης σε λιποκύτταρα. Σε πειραματόζωα ο FGF21 βρέθηκε να ρυθμίζει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Ο ρόλος του FGF21 στη ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων in-vivo στον μυικό ιστό δεν έχει διευκρινιστεί.

Σκοπός: Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η σχέση των επίπεδων FGF-21 με την πρόσληψη γλυκόζης από τον μυ σε άτομα  με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2), χρησιμοποιώντας την τεχνική της αρτηριοφλεβώδους  διαφοράς στους μύες του βραχίονα.
Υλικά και Μέθοδοι: Ένα μικτό γεύμα δόθηκε σε 11 ασθενείς με ΣΔ2 και 10 υγιείς. Δείγματα αίματος λαμβάνονταν προγευματικά και μεταγευματικά για 5 ώρες για τον προσδιορισμό FGF-21, γλυκόζης [G] και ινσουλίνης από την κερκιδική αρτηρία (Α) και από μια φλέβα του αντιβράχιου (V). Η ροή του αίματος στο μυικό ιστό  [BF] μετρήθηκε με πληθυσμογραφία. Υπολογισμοί: Μυϊκή πρόσληψη γλυκόζης: [G(A-V)]x[BF], μυϊκή κάθαρση γλυκόζης: [G(Α-V)]x[BF]/[G(A)].

Αποτελέσματα: 1) οι συγκεντρώσεις FGF-21 ήταν αυξημένες στη φλέβα του αντιβραχίου σε σύγκριση με την αρτηρία καθόλη την μεταγευματική περίοδο τόσο στα άτομα με ΣΔ2 όσο και στους υγιείς 2) τα επίπεδα FGF-21 μεταβλήθηκαν μεταγευματικά τόσο στα άτομα με ΣΔ2 όσο και στους υγιείς, φθάνοντας στη μέγιστη τιμή στα 120 λεπτά 3) τα προγευματικά επίπεδα FGF-21 ήταν αυξημένα  στα άτομα με ΣΔ2 συγκριτικά με τους υγιείς 4) τα προγευματικά επίπεδα FGF-21 συσχετίστηκαν θετικά τόσο με την πρόσληψη γλυκόζης  όσο και με την κάθαρση της γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό στα άτομα με ΣΔ2.

Συμπεράσματα: Ο  FGF-21 εκκρίνεται από τον σκελετικό μυ in-vivo. Στον ΣΔ2 τα επίπεδα FGF-21 είναι αυξημένα και σχετίζονται  θετικά με  την πρόσληψη αλλά και την κάθαρση γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό.  Ως εκ τούτου, ο FGF-21 μπορεί να  θεωρηθεί ως  μυοκίνη η οποία δρα ευνοϊκά στο μεταβολισμό  γλυκόζης  στον ΣΔ2.

Fibroblast Growth Factor-21 is Secreted by Skeletal Muscle in-vivo and Correlates with Muscle Glucose Uptake in Humans with Type 2 Diabetes

Panayota Mitrou1, Eirini Maratou1, Eleni Petsiou2, Vaia Lambadiari2, George Dimitriadis2

1Hellenic National Center for Research, Prevention and Treatment of Diabetes Mellitus and its Complications, 22nd Department of Internal Medicine and Research Institute, Athens University Medical School, “Attikon” University Hospital

Abstract

Background and Aims: Fibroblast growth factor-21 (FGF-21) belongs to the fibroblast growth factor family, and serves as an endocrine hormone, which was originally identified to increase glucose uptake in fat cells. In rodents, FGF21 is highly expressed in the liver and regulates hepatic glucose production. The physiological role of circulating FGF21 in the regulation of carbohydrate metabolism in-vivo in skeletal muscle which is the most important tissue for insulin-stimulated glucose uptake, still remains to be clarified. The aim of this study was to investigate the association of circulating FGF-21 levels with glucose uptake by the skeletal muscle in humans with type 2 diabetes (DM2), using the arteriovenous difference technique across the forearm muscle.

Materials and Methods: A mixed meal was given to 11 newly diagnosed subjects with DM2 and 10 control subjects. Plasma FGF-21, glucose [G] and insulin were measured preprandially and at 60min intervals for 300min postprandialy from the radial artery (A) and from a deep forearm vein (V). Muscle blood flow [BF] was measured with strain-gauge plethysmography. Calculations: Glucose flux: [G(A-V)]x[BF]; Glucose clearance:[G(A-V)]x[BF]/[G(A)].

Results: 1) FGF-21 concentrations were increased in the forearm vein compared to the artery throughout the whole 5-h period in both DM2 and control subjects 2) FGF-21 levels were changed after the mixed meal in both DM2 and control subjects, reaching a peak at 120min 3) Fasting FGF-21 was increased in patients with DM2 compared to controls (3) Fasting FGF-21 was positively correlated with muscle glucose flux and glucose clearance in patients with DM2. Conclusions: FGF-21 is secreted by human skeletal muscle in-vivo. In type 2 diabetes FGF-21 is increased and positively correlated with glucose flux and glucose clearance by the forearm muscle. Therefore, FGF-21 may be considered as a beneficial myokine for improving muscle glucose metabolism in type 2 diabetes.

Εισαγωγή

Ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών-21 (FGF-21) ανήκει στην οικογένεια των αυξητικών παραγόντων των ινοβλαστών, μια ομάδα πεπτιδίων με δράση τόσο ενδοκρινική όσο και παρακρινική, που ρυθμίζουν διάφορες βιολογικές λειτουργίες όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, ο κυτταρικός μεταβολισμός  και η αγγειογένεση1.

Προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι ο FGF-21 δρα ως ενδοκρινής ορμόνη που ρυθμίζει τον μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων καθώς και την ενεργειακή ισορροπία2. Αρχικά η παραγωγή FGF-21 σχετίστηκε με την αύξηση της έκφρασης των μεταφορέων γλυκόζης και την πρόσληψη γλυκόζης σε λιποκύτταρα3.

Σε πειραματόζωα ο FGF-21 βρέθηκε να συμβάλει στην αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης από το λιπώδη ιστό μέσω επαγωγής των μεταφορέων γλυκόζης (GLUT-1), να αναστέλλει την έκκριση γλυκογόνης από τα παγκρεατικά άλφα κύτταρα και να βελτιώνει το λιπιδαιμικό προφίλ1. Σε τρωκτικά, ο FGF21 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ και ρυθμίζει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης4,5,6.

Σε μελέτες σε ανθρώπους έχουν βρεθεί αυξημένα κυκλοφορούντα επίπεδα  FGF-21 σε άτομα με παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2)7,8. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα FGF-21 εμφανίζουν θετική συσχέτιση με το βαθμό  αντίστασης στην ινσουλίνης τόσο ολοσωματικά (σε μελέτες με ευγλυκαιμική καθήλωση γλυκόζης, clamp), όσο και στο ήπαρ9.  Ωστόσο, το εύρημα αυτό μπορεί να αντανακλά μια αντιρροπιστική αύξηση με σκοπό  να  αντισταθμιστεί η ολοσωματική ή/και η ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη και να μην αποτελεί αιτία της αντίστασης στην ινσουλίνη όπως αρχικά είχε θεωρηθεί. Επιπρόσθετα ο FGF-21 αναστέλλει τη λιπόλυση σε ανθρώπινα λιποκύτταρα γεγονός που πιθανόν συνεισφέρει στην αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη10.

Όσον αφορά στη δράση του  FGF-21 στο σκελετικό μυ οι περισσότερες αναφορές είναι in-vitro σε πειραματόζωα11,12,13. Ως εκ τούτου, ο φυσιολογικός ρόλος των κυκλοφορούντων επιπέδων FGF-21 στη ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων in-vivo στον σκελετικό μυ, ο οποίος είναι ο σημαντικότερος ιστός όσον αφορά στην ινσουλινοεξαρτώμενη πρόσληψη γλυκόζης, παραμένει να διευκρινιστεί.

Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η σχέση των επίπεδων FGF-21 με την πρόσληψη γλυκόζης από τον σκελετικό μυ σε άτομα  με ΣΔ2, χρησιμοποιώντας την τεχνική της αρτηριοφλεβώδους  διαφοράς στον μυϊκό ιστό του βραχίονα.

Υλικά και Μέθοδος

Ένα σύνολο έντεκα μη καπνιστών εθελοντών με ΣΔ2 (4 άρρενες, ηλικίας 53 + 4 έτη, BMI 25 +1kg/m2, HbA1c 6,8 +0,3%) και 10 υγιείς (ηλικίας 48 + 4έτη , BMI 24 + kg/m2) έλαβαν μέρος στη μελέτη. Οι ασθενείς με ΣΔ2 ήταν νεοδιαγνωσθέντες (σύμφωνα με τα τρέχοντα κριτήρια για τη διάγνωση του διαβήτη τύπου 2), χωρίς οποιαδήποτε φαρμακευτική θεραπεία και χωρίς διαβητικές επιπλοκές ή οποιαδήποτε άλλη συστηματική ασθένεια. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του νοσοκομείου και οι συμμετέχοντες αφού ενημερώθηκαν έδωσαν γραπτή συναίνεση.

Οι συμμετέχοντες προσήλθαν στο Π.Γ.Ν «Αττικόν» το πρωί μετά από 10ωρη ολονύκτια νηστεία. Ακολούθησε καθετηριασμός της κερκιδικής αρτηρίας (Α) και της μεσοβασιλικής φλέβας που απάγει το αίμα από τους μύες του αντιβραχίου (V). Στη συνέχεια τα άτομα κατανάλωσαν ένα μικτό γεύμα αποτελούμενο από ψωμί, τυρί,  γαλοπούλα, χυμό πορτοκαλιού, βούτυρο και μια ράβδο δημητριακών (557kcal, 75g υδατάνθρακες, 26g πρωτεΐνη, 17g λίπος). Το γεύμα καταναλώθηκε με σταθερό ρυθμό  μέσα σε 15 λεπτά. Δείγματα αίματος λαμβάνονταν προγευματικά και ανά διαστήματα των 60 λεπτών για 300 λεπτά μεταγευματικά για μετρήσεις γλυκόζης (G) (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, ΟΗ), ινσουλίνης (RIA, Linco Research, St. Charles, ΜΟ) και FGF-21 (ELISA, RnD Systems Europe, Ltd).

Η ροή του αίματος στο μυϊκό ιστό (BF) μετρήθηκε αμέσως πριν από κάθε αιμοληψία  στο αντιβράχιο με την τεχνική της πληθυσμογραφίας (Hokanson, Bellevue, WA).

Τα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα μετατράπηκαν σε πλήρες αίμα χρησιμοποιώντας την τιμή του αιματοκρίτη. Οι περιοχές κάτω από την καμπύλη (AUC0-300) υπολογίστηκαν από τον κανόνα του τραπεζίου από την αρχή του γεύματος έως τα  300 λεπτά μεταγευματικά.

Η πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό υπολογίστηκε ως η αρτηριοφλεβώδης διαφορά της γλυκόζης πολλαπλασιασμένη με τη ροή αίματος: μυϊκή πρόσληψη γλυκόζης: [G(A-V)]x[BF]. Η κάθαρση γλυκόζης από  τον μυϊκό ιστό υπολογίστηκε ως το πηλίκο της πρόσληψης γλυκόζης διαιρούμενη με την αρτηριακή τιμή γλυκόζης: μυϊκή κάθαρση γλυκόζης:[G(Α-V)]x[BF]/[G(A)].
Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως μέσος όρος + SEM. Όλες οι μεταβλητές που μελετήθηκαν είχαν κανονική κατανομή. Διαφορές μικρότερες του 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Οι διαφορές μεταξύ των μεταβλητών ελέγχθηκαν με  το στατιστικό πρόγραμμα SPSS (Inc., Chicago, IL, USA).

Αποτελέσματα:

  1. Διακυμάνσεις των επιπέδων FGF-21 κατά τη διάρκεια της μεταγευματικής περιόδου
    Τα επίπεδα FGF-21 μεταβλήθηκαν μετά από το μικτό γεύμα τόσο στα άτομα με ΣΔ2  (poverall = 0,0008) όσο και στους υγιείς (poverall = 0,0092), φθάνοντας στη μέγιστη τιμή στα 120 λεπτά (Εικόνες 1,2)
  2. Αρτηριακά και φλεβικά επίπεδα του FGF-21

Οι συγκεντρώσεις FGF-21 αυξήθηκαν στη φλέβα του αντιβραχίου σε σύγκριση με την αρτηρία καθ ‘όλη την περίοδο 5 ωρών τόσο στα άτομα με ΣΔ2 (poverall = 0,0028) όσο και στους υγιείς  (poverall = 0,0146) (Εικόνες 1,2), υποδηλώνοντας ότι ο FGF-21 είναι παράγεται από το μυϊκό ιστό.

3. Επίπεδα FGF-21 σε ασθενείς με ΣΔ2 σε σύγκριση με τους υγιείς
Τα προγευματικά κυκλοφορούντα επίπεδα FGF-21 βρέθηκαν αυξημένα στα άτομα με ΣΔ2 σε σύγκριση με τους υγιείς (157+30 έναντι 82 +12 pg / ml αντίστοιχα, p=0,0146) (Εικόνα 3).

4. Επίπεδα FGF-21 και πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό

Τα προγευματικά κυκλοφορούντα επίπεδα FGF-21 στα άτομα με ΣΔ2 εμφάνισαν θετική συσχέτιση  τόσο με την πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό (r = 0,87, p = 0,0004) (Εικόνα 4), όσο και με την κάθαρση γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό (r = 0,07, p = 0,0127) (Εικόνα 5).

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη διερευνά τη σχέση του FGF-21 με την ινσουλινοεξαρτώμενη πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό in vivo σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήσαμε την τεχνική της αρτηριοφλεβώδους διαφοράς στον μυϊκό ιστό του αντιβραχίου μετά την κατανάλωση ενός μικτού γεύματος, προκειμένου να δημιουργηθεί ένα μεταβολικό περιβάλλον το οποίο επιτρέπει την διερεύνηση της αλληλεπίδρασης ινσουλίνης και υποστρωμάτων υπό φυσιολογικές συνθήκες. Εξ’όσων γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που εξετάζει τη συσχέτιση των κυκλοφορούντων επιπέδων FGF-21 με την πρόσληψη γλυκόζης από τον σκελετικό μυ in vivo υπό συνθήκες κατά το δυνατόν πιο κοντά στην κανονική ζωή.
Τελευταία, ο μυϊκός ιστός έχει λάβει ιδιαίτερη προσοχή καθώς έχει αποδειχθεί ότι πέραν των άλλων λειτουργιών που επιτελεί, αποτελεί και ένα σημαντικό εκκριτικό όργανο, ικανό να εκκρίνει μεταβολικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες γνωστές ως μυοκίνες14,. Η μελέτη μας έδειξε ότι οι συγκεντρώσεις FGF-21 αυξήθηκαν στη φλέβα του αντιβράχιου σε σύγκριση με την αρτηρία καθ ‘όλη τη διάρκεια της μεταγευματικής περιόδου τόσο σε άτομα με ΣΔ2 όσο και στους υγιείς, καταδεικνύοντας ότι ο FGF-21 είναι ένας από τους ορμονικούς παράγοντες που παράγονται από τον μυϊκό ιστό.

Επιπλέον φάνηκε ότι τα επίπεδα του κυκλοφορούντος FGF-21 δεν παραμένουν σταθερά, αλλά μεταβάλλονται μετά το γεύμα, λαμβάνοντας τη μέγιστη τιμή  μεταγευματικά ακολουθώντας την αύξηση γλυκόζης και ινσουλίνης. Τα ευρήματα αυτά βρίσκονται σε συμφωνία με προηγούμενες  in-vitro μελέτες σε πειραματόζωα που δείχνουν ότι ο FGF-21 εκφράζεται και εκκρίνεται από μυϊκά κύτταρα ως απόκριση στη διέγερση με ινσουλίνη12,13.
 Επιπλέον η μελέτη μας έδειξε ότι τα επίπεδα FGF-21 είναι αυξημένα στο ΣΔ2, εύρημα που επιβεβαιώνει παλαιότερες αναφορές σε άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη7,8,9. Ιδιαίτερα ενδιαφέρον εύρημα αποτελεί η θετική συσχέτιση των κυκλοφορούντων αρτηριακών επιπέδων  FGF-21 τόσο με την πρόσληψη γλυκόζης, όσο και με την κάθαρση γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό,  που συνηγορεί υπέρ της άποψης  ότι ο FGF-21 μπορεί να  θεωρηθεί ως  μία ωφέλιμη μυοκίνη που σχετίζεται με την βελτίωση του μεταβολισμού της γλυκόζης στον μυϊκό ιστό (που θεωρείται ως ο κυριότερος ιστός όσον αφορά στην ινσουλινοεξαρτώμενη πρόσληψη γλυκόζης) σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και όχι ως μέρος της παθοφυσιολογικής διαταραχής της αντίστασης στην ινσουλίνη, όπως είχε αρχικά υποτεθεί9.

Συμπεράσματα

Ο FGF-21 εκκρίνεται από τον σκελετικό μυ in-vivo. Στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ο FGF-21 αυξάνεται και συσχετίζεται θετικά με  την πρόσληψη αλλά και την κάθαρση γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό.  Ως εκ τούτου, ο FGF-21 μπορεί να  θεωρηθεί ως  μία ωφέλιμη μυοκίνη για τη βελτίωση του μεταβολισμού της γλυκόζης στον μυϊκό ιστό σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Beenken A, Mohammadi M. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(3):235-53.
  2. Cuevas-Ramos D, Almeda-Valdes P, Aguilar-Salinas CA, et al. The role of fibroblast growth factor 21 (FGF21) on energy balance, glucose and lipid metabolism. Curr Diabetes Rev. 2009;5(4):216-20.
  3. Ge X, Chen C, Hui X, et al. Fibroblast growth factor 21 induces glucose transporter-1 expression through activation of the serum response factor/Ets-like protein-1 in adipocytes. J Biol Chem. 2011 Oct 7;286(40):34533-34541.
  4. Badman MK, Pissios P, Kennedy AR, et al. Hepatic fibroblast growth factor 21 is regulated by PPARalpha and is a key mediator of hepatic lipid metabolism in ketotic states. Cell Metab 2007; 5: 426– 437.
  5. Nishimura T, Nakatake Y, Konishi M, et al. Identification of a novel FGF, FGF-21, preferentially expressed in the liver. Biochim Biophys Acta 2000; 1492: 203– 206.
  6. Xu J, Lloyd DJ, Hale C, et al.  Fibroblast growth factor 21 reverses hepatic steatosis, increases energy expenditure, and improves insulin sensitivity in diet-induced obese mice. Diabetes 2009; 58: 250– 259
  7. Chen WW, Li L, Yang GY, et al. Circulating FGF-21 levels in normal subjects and in newly diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008; 116: 65– 68.
  8. Zhang X, Yeung DC, Karpisek M, et al. Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans. Diabetes 2008; 57: 1246– 1253.
  9. Chavez AO, Molina-Carrion M, Abdul-Ghani MA, et al. Circulating fibroblast growth factor-21 is elevated in impaired glucose tolerance and type 2 diabetes and correlates with muscle and hepatic insulin resistance. Diabetes Care. 2009 Aug; 32(8):1542-1546.
  10. Mai K, Andres J, Biedasek K, et al. Free fatty acids link metabolism and regulation of the insulin-sensitizing fibroblast growth factor-21. Diabetes 2009;58:1532–1538.
  11. Jeon JY, Choi SE, Ha ES, et al. Association between insulin resistance and impairment of FGF21 signal transduction in skeletal muscles. Endocrine. 2016; 53(1):97-106.
  12. Hojman P, Pedersen M, Rinnov Nielsen A, et al. Fibroblast Growth Factor-21 Is Induced in Human Skeletal Muscles by Hyperinsulinemia. Diabetes 2009; 58(12): 2797-280.
  13. Izumiya Y, Bina HA, Ouchi N, et al.  FGF21 is an Akt-regulated myokine. FEBS Lett 2008; 582:3805–3810.
  14. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev 2008; 88: 1379 –1406.
Ετικέτες

Άφησε σχόλιο

Κάνε κλίκ εδώ για να αφήσεις σχόλιο