Μετφορμίνη: Καρδιαγγειακές Επιδράσεις στα Άτομα με Σακχαρώδη Διαβήτη

Νικόλαος Τεντολούρης

Περίληψη

Η μετφορμίνη είναι ένα υπογλυκαιμικό φάρμακο με καλώς κατοχυρωμένη αποτελεσματικότητα και ανοχή. Εάν συνταγογραφείται σύμφωνα με τις οδηγίες, είναι ασφαλές. Η μετφορμίνη πλέον της υπογλυκαιμικής επιδράσεως έχει βρεθεί ότι παρέχει διάφορα οφέλη, αυξάνοντας την καρδιαγγειακή προστασία στους διαβητικούς ασθενείς όπως έχει δειχθεί σε μεγάλες κλινικές μελέτες. Η πρόσφατη βιβλιογραφία υποδεικνύει ότι η πρώιμη χρήση της μετφορμίνης μπορεί να βοηθήσει στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με προδιαβήτη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) πέραν του γλυκαιμικού ελέγχου. Οι καρδιαγγειακοί προστατευτικοί μηχανισμοί της δράσης της μετφορμίνης μπορεί να συμπεριλαμβάνουν τη βελτίωση της λιπιδαιμικής εικόνας, αντι-αθηρογόνους επιδράσεις, ελάττωση της ισχαιμικής βλάβης στο μυοκάρδιο και βελτίωση του οξειδωτικού stress. Ο συνδυασμός της μετφορμίνης με GLP-1 υπογλυκαιμικούς παράγοντες μπορεί να είναι πλέον αποτελεσματικός σε ασθενείς με ΣΔ2 έναντι της μετφορμίνης μόνον.

Metformin: Cardiovascular Effects

Nikolaos Tentolouris

Professor Medicine, 1^st Educational Internal Medicine Clinic & Special Nursing of the University of Athens & Diabetes Center, General Hospital of Athens “Laiko”

Abstract

Metformin is a hypoglycemic component with well-established efficacy and tolerance. If prescribed according to instructions, it is safe. Metformin, in addition to hypoglycemic effects, has been found to provide various benefits, enhancing cardiovascular protection in diabetic patients as demonstrated in large clinical trials. Recent literature suggests that early use of metformin can help to reduce cardiovascular risk in patients with pre-diabetes and type 2 diabetes mellitus (DM2) beyond glycemic control. Cardiovascular protective mechanisms of metformin may include lipid improvement, anti-atherogenic effects, reduced ischemic damage to the myocardium, and amelioration of oxidative stress. The combination of metformin with GLP-1 hypoglycaemic agents may be more effective in patients with DΜ2 than metformin alone.

Εισαγωγή

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί ένα μεγάλο πρόβλημα της Δημόσιας υγείας και εκτιμάται ότι 1 στα 12 άτομα είναι προσβεβλημένα παγκοσμίως¹. Ο παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας έχει προβλέψει ότι το 2030, ο διαβήτης θα είναι η έβδομη πλέον συχνή αιτία θανάτου παγκοσμίως². Ο καλός έλεγχος του ΣΔ είναι κρίσιμος επειδή ο ΣΔ σχετίζεται στενά με διάφορες επιπλοκές, κυμαινόμενες από διαφορετικές καρδιαγγειακές νόσους (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακή εγκεφαλική νόσος, κ.α.), μικροαγγειακές νόσους (π.χ. διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, διαβητική νεφροπάθεια κ.α.).

Οι υπάρχουσες μείζονες οδηγίες, όπως της American Diabetes Association, American Association of Clinical Endocrinologists, European Associations for the Study of Diabetes and International Diabetes Federation συνιστούν την κατάλληλη τροποποίηση του τρόπου ζωής τελικώς ως πρώτη γραμμή παρεμβάσεως για την πρόληψη της εξέλιξης του διαβήτη και όταν είναι κατάλληλη τότε είναι η A1c<7%. Ορισμένες παρεμβάσεις συνιστούν χαμηλή δίαιτα με υδατάνθρακες, απώλεια βάρους και αυξημένη φυσική δραστηριότητα. Εάν οι αλλαγές του τρόπου ζωής αποτύχουν ή δεν είναι επαρκείς, οι οδηγίες γενικώς συμφωνούν ότι η αρχική φαρμακολογική θεραπεία θα πρέπει να είναι με την μετφορμίνη³.

Οι σκοποί της συνταγογράφησης των φαρμάκων για την ελάττωση του σακχάρου στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) είναι η ελάττωση των συμπτωμάτων της υπεργλυκαιμίας και του κινδύνου των μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών. Από πολύ παλαιά, το εύρος των θεραπειών συνίστατο στην αποτελεσματικότητα της ανακούφισης της πολυδιψίας και πολυουρίας, συνοδές των αυξημένων επιπέδων σακχάρου αίματος. Κατά τα τελευταία είκοσι χρόνια, διάφορες μελέτες έδειξαν ότι η ελάττωση του σακχάρου αίματος ελαττώνει τους κινδύνους των μικροαγγειακών επιπλοκών σε ασθενείς με ΣΔ2⁴. Εν τούτοις, μεταγενέστερες τυχαιοποιημένες μελέτες εκτίμησαν τις επιδράσεις της εντατικής θεραπείες για τη ρύθμιση του σακχάρου αίματος, αναφέρθηκαν στην εκτίμηση των ανεπιθύμητων επιδράσεων, ιδιαιτέρως στην υπογλυκαιμία και θνησιμότητα και περιέγραψαν αντιφατικά ευρήματα για τον κίνδυνο των μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών⁵. Η ένδειξη του οφέλους φαίνεται ότι είναι πλέον ισχυρή για την μικροαγγειακή παρά για την μακροαγγειακή νόσο⁶, μολονότι οι τελευταίες αποτελούν το μεγαλύτερο βάρος της νόσου. Η κατάσταση περιπλέκεται έτι περαιτέρω από την ετερογένεια των ευρημάτων στις παρατηρητικές και τυχαιοποιημένες μελέτες των διαφορετικών φαρμάκων και συνδυασμού φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την ελάττωση του σακχάρου αίματος, ακόμη και αυτών με προφανώς παρόμοιους φαρμακολογικούς στόχους⁷.

Η μετφορμίνη είναι φάρμακο πρώτης εκλογής για τον ΣΔ2 και ένα από τα πλέον συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα παγκοσμίως. Η υπογλυκαιμική δράση της μετφορμίνης επιτελείται μέσω της καταστολής της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, ελάττωσης της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης και βελτίωσης της πρόσληψης και χρησιμοποίησης της γλυκόζης⁸. Ανεξάρτητα από την εισαγωγή νέων υπογλυκαιμικών φαρμάκων, η μετφορμίνη είναι ακόμη ο παράγοντας που χρησιμοποιείται ευρέως στην θεραπεία των ατόμων με ΣΔ2. Αυτό επειδή είναι κατοχυρωμένη η ασφάλειά της κατά τις παρελθούσες δεκαετίες και οι διάφορες επωφελείς εκβάσεις, όπως επίσης η υπογλυκαιμική της δράση. Μια από τις πλέον ευνοϊκές επιδράσεις της μετφορμίνης είναι η καρδιαγγειακή προστασία. Αυτή η προστατευτική δράση είναι ζωτικής σημασίας στους ασθενείς με διαβήτη επειδή οι μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές της νόσου είναι υπεύθυνες για τις περισσότερες νοσηρότητες και θνησιμότητες που παρατηρούνται στο διαβήτη⁹.

Καρδιοαγγειακές Επιδράσεις της Μετφορμίνης

Για την κατανόηση της κλινικής ένδειξης των προστατευτικών επιδράσεων της μετφορμίνης είναι απαραίτητη η γνώση του μηχανισμού δράσης. Η μετφορμίνη έχει αναφερθεί ότι βελτιώνει την λιποπρωτεϊνική εικόνα στους διαβητικούς ασθενείς μέσω της μείωσης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των ελευθέρων λιπαρών οξέων, των τριγλυκεριδίων, της ολικής χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης και μέσω της αύξησης  της HDL χολητερόλης^10,11. Επιπλέον, η μετφορμίνη ελαττώνει την υπερπηκτικότητα και αυξάνει την ινωδόλυση σε καταστάσεις αντοχής στην ινσουλίνη, προφανώς μέσω της ελάττωσης του αναστολέα ενεργοποίησης του πλασμινογόνου-1 (PA1-1). Επιπρόσθετα, η μετφορμίνη ελαττώνει την ευαισθησία των αιμοπεταλίων για συγκόλληση και χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή στην αθηρογόνο εξεργασία^10,11. Επιπρόσθετα, προς τις αντι-αθηρογόνες επιδράσεις, η μετφορμίνη έχει αναφερθεί ότι βελτιώνει τις λειτουργικές καρδιακές ανωμαλίες στους ποντικούς με διαβητική μυοκαρδιοπάθεια. Επειδή το οξειδωτικό stress παίζει βασικό ρόλο στην αγγειακή βλάβη, οι καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις της μετφορμίνης μπορεί να προκύπτουν επειδή έχει την ικανότητα να προλαμβάνει το προκαλούμενο στους διαβητικούς οξειδωτικό stress¹². Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η μετφορμίνη ελαττώνει τις παραμέτρους τους οξειδωτικού stress σε νεοδιαγνωσθέντες με ΣΔ2¹³ και μειώνει το οξειδωτικό stress στα ενδοθηλιακά κύτταρα¹³. Πιθανόν, η ικανότητα της μετφορμίνης να προστατεύει εναντίον των καρδιαγγειακών εκβάσεων μπορεί να αποδοθεί εν μέρει σε αυτές τις ιδιότητες¹⁴.

Όπως έχει δειχθεί από διάφορες μελέτες η μετφορμίνη είναι ένα από τα ολίγα φάρμακα που έχουν την δυνατότητα σημαντικής ελάττωσης των μακροαγγειακών συμβαμάτων και της θνησιμότητας σχετιζόμενη με τον διαβήτη. Τα καρδιαγγειακά οφέλη της μετφορμίνης κυρίως προέρχονται από την UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)¹⁵. Στην μελέτη συμπεριελήφθηκαν 3.867 ασθενείς με νεωστί διαγνωσθέντα ΣΔ2 που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εντατική θεραπεία με σουλφονυλουρίες ή με ινσουλίνη έναντι της συμβατικής θεραπείας. Μία υποομάδα ασθενών που ήταν υπέρβαροι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε εντατική θεραπεία με μετφορμίνη (342 ασθενείς) ή συμβατικά διαιτητικά μέτρα (411 ασθενείς). Στην ομάδα των ασθενών σε θεραπεία με μετφορμίνη αυτή συνοδευόταν με 32% ελάττωση του οποιαδήποτε τελικού σημείου σχετιζόμενου με τον διαβήτη, 42% ελάττωση στους θανάτους σχετιζόμενους με τον διαβήτη και 36% ελάττωση στη θνησιμότητα. Το πλέον ενδιαφέρον που αφορούσε την καρδιαγγειακή προοπτική ήταν ότι οι ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη επέδειξαν 39% ελάττωση του κινδύνου για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Σε αντίθεση με τον μικρό αριθμό των ασθενών της μελέτης, παρατηρήθηκαν οι προστατευτικές επιδράσεις της μετφορμίνης για 10χρόνια αργότερα στους ασθενείς που επιβίωσαν κατά το τέλος της UKPDs μελέτης. Τα επίπεδα της HbA1c δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (7,4% έναντι 8,0%). Επιπρόσθετα, η συχνότητα όλων των τελικών σημείων σχετιζόμενων με το διαβήτη και όλες οι αιτίες θνησιμότητας ήταν σημαντικά χαμηλότερες σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη έναντι των ασθενών θεραπευομένων με σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη. Μεταγενέστερες μελέτες παραγάγουν παρόμοια ευρήματα, στοιχεία που επιβεβαίωσαν ότι η μετφορμίνη έχει προστατευτική καρδιαγγειακή επίδραση σε ασθενείς με ΣΔ2^17-21. Άλλες μελέτες σε διαβητικούς ασθενείς με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου έδειξαν ότι η θεραπεία με μετφορμίνη είχε ως αποτέλεσμα την χαμηλότερη συχνότητα θνησιμότητας έναντι της θεραπείας με σουλφονυλουρία^22,23. 

Δεδομένα από διάφορες παρατηρητικές μελέτες έδειξαν η χρήση της μετφορμίνης είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλον υπογλυκαιμικό παράγοντα από του στόματος έχει συνδυαστεί με ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, καρδιαγγειακών θανάτων και συνολικής θνησιμότητηας^24-27. Σε αντίθεση με το γεγονός ότι όλες οι κοχόρτες μελέτες κατοχύρωσαν τα οφέλη της μετφορμίνης, δύο πρόσφατες μετα-αναλύσεις των τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων μελετών εκτίμησαν την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης σε ασθενείς με ΣΔ2 και απέτυχαν να δείξουν την ικανότητα αυτής για την τροποποίηση των κλινικώς σχετιζόμενων εκβάσεων^19,28.  Η πλέον προσεκτική ανάγνωση των UKPDs αποτελεσμάτων έδειξε ότι παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα θανάτου σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη συν σουλφονυλουρία συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν μόνον σουλφονυλουρία. Πράγματι, στις μετα-αναλύσεις^19,28 επιβεβαιώθηκε ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος όταν η μετφορμίνη προστέθηκε στις σουλφονυλουρίες. Πρόσθετες τυχαιοποιημένες μελέτες ικανές να αναπαραγάγουν τα ευρήματα της UKPDs μελέτης είναι αναγκαίες για να αυξήσουν την εμπιστοσύνη των ιατρών σχετικά με τις ευδιάκριτες καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις της μετφορμίνης²⁹.

Καρδιαγγειακή Πρόληψη

Όπως αναφέρθηκε, ο τελικός σκοπός της θεραπείας του διαβήτη είναι η πρόληψη των επιπλοκών, μικρο- και μακροαγγειακών, καθόσον η καρδιοαγγειακή νόσος είναι η υπ’ αριθμόν ένα αιτία του θανάτου στα άτομα με διαβήτη. Πρόσφατες μελέτες παρέχουν πολλές ενδείξεις για τη σημασία της πρώιμης χρήσης της μετφορμίνης σε άτομα με προ διαβήτη και ΣΔ2. Η American Diabetes Association (ADA) στις οδηγίες για τον διαβήτη, συνιστά να λαμβάνεται υπόψιν σταθερά, περισσότερο έναντι άλλου αντιδιαβητικού παράγοντα, η χρήση της μετφορμίνης σε άτομα με προδιαβήτη και επιδείνωση της A1c, καθόσον έχει δειχθεί ότι επιβραδύνει την εμφάνιση του διαβήτη³⁰. Δεδομένα από την Diabetes Prevention Program μελέτης (DPPs) δημοσιευθέντα το 2017 έδειξαν ότι οι προδιαβητικοί άρρενες θεραπευόμενοι με μετφορμίνη έχουν σημαντικά χαμηλότερο βαθμό ασβεστίου στα στεφανιαία αγγεία έναντι αυτών που δεν έλαβαν μετφορμίνη κατά την διάρκεια της 14 ετών συνεχούς παρακολούθησης. Αυτά τα οφέλη δεν παρατηρήθηκαν στα θήλεα άτομα³¹. Έχει εκτιμηθεί ότι ο αυξημένος βαθμός ασβεστίου των στεφανιαίων αγγείων είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα. Σε μια άλλη μελέτη βρέθηκε ότι η επιθετική ελάττωση της HbA1c με μετφορμίνη στα αρχικά στάδια του ΣΔ2 προκάλεσε ελάττωση των καρδιοαγγειακών εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας. Αυτά τα εντυπωσιακά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σχετικά γρήγορα, εντός 3 ετών από της εφαρμογής θεραπείας με μετφορμίνη³². Μια μετα-ανάλυση από τον Zhou et al. έδειξε ότι η μετφορμίνη συγκριτικά με placebo, μπορεί να ελαττώσει τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 5 mmHg σε άτομα με προδιαβήτη³³. Αυτό είναι σημαντικό καθόσον η σε οποιονδήποτε βαθμό αύξηση της αρτηριακής πίεσης αυξάνει τον κίνδυνο της καρδιοαγγειακής νόσου. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σε συμφωνία με την έννοια της αντίστασης της ινσουλίνης, η οποία είναι βασική συνιστώσα του μεταβολικού συνδρόμου, οι εκδηλώσεις του οποίου είναι τόσο η αύξηση του σακχάρου αίματος όσο και της αρτηριακής πιέσεως³⁴.

Συμπέρασμα

Η μετφορμίνη είναι ένα υπογλυκαιμικό φάρμακο με καλά τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα και ανοχή. Εάν συνταγογραφείται σύμφωνα με τις οδηγίες, είναι ασφαλές. Η μετφορμίνη πλέον της υπογλυκαιμικής δράσης έχει βρεθεί ότι παρέχει διάφορα οφέλη, αυξάνοντας την καρδιοαγγειακή προστασία στα άτομα με ΣΔ2, όπως έχει δειχθεί σε μεγάλες κλινικές μελέτες. Η πρόσφατη βιβλιογραφία υποδεικνύει ότι η πρώιμη χρήση της μετφορμίνης μπορεί να βοηθήσει στην ελάττωση της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με προδιαβήτη και ΣΔ2 πέραν του γλυκαιμικού ελέγχου. Οι καρδιαγγειακοί προστατευτικοί μηχανισμοί της δράσης της μετφορμίνης μπορεί να συμπεριλαμβάνουν τη βελτίωση της λιπιδαιμικής εικόνας, αντι-αθηρογόνους επιδράσεις, ελάττωση της ισχαιμικής βλάβης του μυοκαρδίου και βελτίωση του οξειδωτικού stress. Ο συνδυασμός της μετφορμίνης με GLP-1 υπογλυκαιμικούς παράγοντες μπορεί να είναι πλέον αποτελεσματικός σε ασθενείς με ΣΔ2 έναντι της μετφορμίνης μόνον.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Forouhi NG, Wareham NJ. Epidemiology of diabetes. Medicine (England) 2014; 42: 698-702.
2. Zimmet PZ, Albert GMM. Epidemiology of diabetes Status of a pandemic and issues around metabolic surgery Diabetes Care 2016; 39:878-883.
3. Lunt H. Hudson B. Metformin: a golden oldie. NZ, J 2017; 130: 1465-1466.
4. VCDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of amplications in patient with type diabetes (UK DDS33). Lancet 1998; 352; 837-853.
5. Hemmingsen B, Schrole JB, Wetterslev J, et al. intensive glycemic control for patients with type 2 diabetes: review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trial. BMJ 343: d6898.
6. Zangas S, Arina H, Gerstein HC, et al. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with types diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomized controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 431-437.
7. Pladevall M, Riera-Guardia N, Margulis AV, et al. Cardiovascular risk associated with the use of glitazones, metformin and sulfonylureas: a meta-analysis of published observational studies. BMC Cardiovasc Disorders 2016; 16: 14-20.
8. Griffin S, Leaver JK, Irving GJ. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia 2017; 60: 1620-1629.
9. Nesti L, Matali A. Metformin effects on the heart and the cardiovascular system: A review of experimental and clinical data. Nutrition, Metab Cardiovasc disease 2017; 27: 657-669.
10. Low Wang CC, Heass CN, Hiatt WR, Coldfine AB. Clinical update: Cardiovascular disease in diabetes mellitus. Atherosclerotic cardiovascular disease and Heart failure in type 2 diabetes mellitus-Mechanism management and clinical considerations. Circulation 2016; 133: 2459-2502.
11. Stone JA, Houlden RL, Lin P, et al. Cardiovascular protection in people with diabetes. Diabetes Canadian Clinical Practice Guidelines Expert Committee C and J. Diabetes 2018; 42: 5162-5169.
12. Sasaki S, Inoguchi T. The role of oxidative stress in the pathogenesis of diabetic vascular complication. Diabetes Metabol J 2012; 36: 255-261.
13. Esteghamati A, Eskandari D, Mirmiran Pour H, et al. Effects of metformin on markets on oxidative stress and antioxidant reserve in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a randomized clinical trials Clin Nutr 2013; 32: 179-185.
14. Batchulun B, Sonda N, Takayanagi R, Inoguchi T. The cardiovascular effects of metformin: Conventional and new insights. J Endo crinol, Diabetes, Obes 2014;
15. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDs 34 UK). Prospective Diabetes Study (UKPDs) group. Lancet 1998; 352: 854-865.
16. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glycemic control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.
17. Selvin E, Bolen S, Yeh HC, et al. Cardiovascular outcome in trials of oral diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med 2008; 167: 2070-2080.
18. Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mastaix A, et al, Metformin mono-therapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD002966.
19. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucchi E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 221-228.
20. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.
21. Koox A, de Lager J, Lehert P. et al. Long-effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2009’ 169: 616-625.
22. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur Heart J 2011; 32: 1900-1908.
23. Jorgensen CH, Gislason GH, Andersson C, et al. Effects of oral glucose lowering drugs n long term outcomes in patients with diabetes following myocardial infarction mot treated with emergent percutaneous coronary intervention – a retrospective nationwide cohort study. Cardiovasc Diabetol 2010; 9: 54-60.
24. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH, Toth E. Decreased mortality associated with the use if metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 224-2248.
25. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, et al. Risk of cardiovascular disease and all-cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetic drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009; 339: B473.
26. Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, et al. comparative effectiveness of sulfonylureas and metformin monotherapy on cardiovascular events in type diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med 2012; 157: 601-620.
27. Wheeler S, Moore K, Forsberg CW, et al. Mortality among veterans with type 2 diabetes mellitus initiating metformin, sulfonylurea or rosiglitazone monotherapy. Diabetologia 2013; 56: 1934-1943.
28. Boussageon R, Supper J, Bean-Angoulvant T, et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLos Med 2012; 9: e1001204.
29. Paneni F, Luscher The. Cardiovascular protection in the treatment of type 2 diabetes. A review of clinical trial results across drug classes. Am J Med 2017; 130: 518-529.
30. Sherwin RS, Anderson RM, Buse JB, et al. Prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl): 547-554.
31. Goldberg BAroda VR, Bluemke DA, et al. effect of Long-term Metformin and Lifestyle in the Diabetes Prevention Program and its Outcome Study of Coronary Artery Calcium. Circulation 2017; 136: 52-64.
32. Svenson E, Baggesen LM, Johnson SP, et al. early Glycemic Control and Magnitude of HbA1c Reduction Predict Cardiovascular Events and Mortality Population-Based Cohort Study of 24,752 Metformin Initiators. Diabetes Care 2017; 40: 800-880.
33. Zhou L, Liu H, Wen X, et al. Effects of metformin on blood pressure in nondiabetic patients: a meta-analysis of randomize controlled trials. J Hypertens 2017; 35: 18-26.
34. Tashko G. Metformin and CVD prevention. Curr Res Diabetes Obes J 2017; 3: 1-2.