Μετφορμίνη, COVID-19 και Θνησιμότητα

Metformin, COVID-19 and Mortality

Η COVID-19, προκαλούμενη από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωναϊού 2 (SARS-CoV-2), έχει διασπαρεί σε όλο τον κόσμο και έχει λάβει τη μορφήπανδημίας. Μέχρι σήμερα, ο αριθμός των θετικών ασθενών και θανάτων συνεχίζει να αυξάνεται. Όθεν, ο καθορισμός των παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη σοβαράςνόσου και πτωχών εκβάσεων είναι πολύ σημαντικός. Σεαυτούς τους παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται η ηλικία >65 ετών, χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσος,καρδιαγγειακή νόσος, υπέρταση, παχυσαρκία και τύπου 2σακχαρώδης διαβήτης.^1,2 Εντούτοις, οι υποκείμενοι μηχανισμοί αυτών των παρατηρήσεων είναι άγνωστοι. Κατά συνέπεια, λόγω της φύσεως η εκτέλεση τυχαιοποιημένωνμελετών είναι πρόκληση. Προς τούτοις, η αυστηρή ανάλυση των υπαρχόντων κλινικών δεδομένων μπορεί ναείναι πληροφοριακή μέχρις ότου είναι διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα.

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (Τ2ΣΔ) είναι παράγοντας κινδύνου για πολλές λοιμώξεις. Η παθογένεση της ανοσοκαταστολής είναι συμπλοκή και πιθανώς σχετίζεται με την υπεργλυκαιμία, οξειδωτικό στρες και άλλεςοδούς.³ Αρκετές μελέτες έχουν δείξει τον αυξημένο κίνδυνο εισαγωγή στην ΜΕΘ, διασωλήνωση για μηχανικόαερισμό και θνησιμότητα σε ασθενείς με διαβήτη συγκριτικά με άτομα χωρίς διαβήτη^.4 Σε άτομα με διαβήτη, ο έλεγχος του σακχάρου μπορεί να συμβάλει στην ελάττωση του κινδύνου αυτών των εκβάσεων επειδή τα χαμηλότερα επίπεδα σακχάρου του αίματος κατά τον χρόνο της εισαγωγής και κατά τη διάρκεια της νοσηλείας έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με βελτίωση της προγνώσεως. Η μετφορμίνη είναι μία από την πλέον συχνή αρχική θεραπεία του Τ2ΣΔ. Η μετφορμίνη πέραν της υπογλυκαιμικής δράσεως συνδυάζεται με πιθανές προστατευτικές  ευεργετικές επιδράσεις εναντίον των καρδιαγγειακώννόσων, μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου, καρκίνων και φυματιώσεως.⁸ Η μετφορμίνη φαίνεται να έχει πρόσθετες ευεργετικές επιδράσεις, ακόμη και σε ιογενείς λοιμώξεις, ιδίως στον ιό της ηπατίτιδας C (HCV), ο οποίος όπως ο ιός SARS-CoV-2, είναι ένας ιός ριβονουκλεϊκoύ οξέος.8 Φαίνεται ότι η μετφορμίνη μπορεί να είναι χρήσιμη στη μείωση της αντιστάσεως στην ινσουλίνη σε άτομα μολυνθέντα από αυτούς τους ιούς, όθεν επηρεάζουν την κυτταρική απόκριση στις λοιμώξεις. Μέχρι τούδε, οι μηχανισμοί μέσω των οποίων η μετφορμίνη βελτιώνει την πρόγνωση των ασθενών με COVID19 δεν είναι γνωστοί. Τα διάφορα δεδομένα υπο δεικνύουν ότι πέραν των οποιονδήποτε αναμενόμενων βελτιώσεων του γλυκαιμικού ελέγχου ή παχυσαρκίας, όπως HbA1 ή BMI δεν είναι χαμηλότερες στους επιβιώσαντες με τη μετφορμίνη. Είναι ενδιαφέρον ότι ημετφορμίνη έχει προτέρον ευρεθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδεις9 και αντιθρομβωτικές επιδράσεις¹⁰ και εκσεσημασμένες φλεγμονώδεις απαντήσεις¹⁰, π.χ. καταρράκτης κυτταροκίνης όπως επίσης διάχυτα ενδοαγγειακά συμβάντα έχουν αναγνωριστεί ως θανατηφόρες επιπλοκές τουCOVID-19. Επιπλέον, η μετφορμίνη μπορεί να αναστείλει την SARS-CoV-2 λοίμωξη κατόπιν παρεμβάσεως με αλληλεπίδραση με ACE2 μέσω της ενεργοποιήσεως τουAMPK. Η AMPK φωσφορυλιώνοντας τον ACE Ser680στα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα αυξάνει την έκφραση του ACE2 δια αυξήσεως της σταθερότητάς των. Η μετφορμίνη επίσης αυξάνει την φωσφορυλίωση και έκφραση του ACE211. Πιστεύετε ότι η φωσφορυλίωση θαπροκαλέσει τις διαμορφωμένες και λειτουργικές αλλαγές στον ACE2 υποδοχέα και θα ελαττώσει τις συνδέσεις τουSARS-CoV-2.¹² Eπιπρόσθετα, οι ACE2 παίζουν σημαντικό ρόλο στην αντιφλεγμονή και αντιίνωση.¹³ Η είσοδος τουSARS-CoV-2 εντός των κυττάρων δια της συνδέσεως με τον ACE2 διαταράσσει τη λειτουργία της εκφράσεώς του και προκαλεί διαταραχή του ισοζυγίου στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAS), προαγομένωντων προφλεγμονωδών και προθρομβωτικών επιδράσεων. Η διαταραχή στο ισοζύγιο του RAS πιθανώς αποτρέπεται διαμέσου της υπερλειτουργίας της ACE2εκφρά σε ως από την μετφορμίνη.¹³ Όθεν, η μετφορμίνη μπορεί όχι μόνο να προλάβει την είσοδο του SARS-CoV2 αλλά επίσης ελαττώνει τις επιβλαβείς επιδράσεις.  

Κλινικές ενδείξεις:

Η μετφορμίνη επίσης αποκαλείται “μαγικό φάρμακο” λόγω του ευρέος φάσματος δραστηριοτήτων γεγονός που δικαιολογεί την πιθανή της χρήση ουσιαστικώς ως φάρμακο εναντίον άλλων, πέραν της αποτελεσματικότητας της ως αντιδιαβητικό φάρμακο. Η μετφορμίνη έχει αντιϊκή επίδραση και υπάρχει ένδειξη επωφελούς δράσεως στη θεραπεία της γρίπης (αν και η ελάττωση του σακχάρου αίματος είναι ανεπιθύμητος ενέργεια).¹⁴
Προσφάτως, διάφορες κλινικές μελέτες ανέφεραν την πιθανή αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης ως έχουσα αντικαρκινικές, αντιηλικιακές, αντιπαχυσαρκικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.15 Επιπρόσθετα, έχει δειχθεί ότι έχει ευεργετικά αποτελέσματα στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, καρδιακές νόσους, μεταβολικό σύνδρομο και νευρολογικές διαταραχές.¹⁶
Ευρήματα από πρόσφατες μελέτες απέδειξαν τη μοναδική επίδραση στη θεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτων και ελαττώσεως της συνθέσεως κυτταροκινών στα μακροφάγα. Εκτός από τις μεταβολικές και νευρολογικές δράσεις, τα υπάρχοντα ευρήματα δείχνουν ότι η μετφορμίνη μπορεί να ασκεί κάποια ανασταλτική επίδραση επί του ιού μέσω αυξημένης ευαισθησίας στην ινσουλίνη.¹⁶
Μέχρι σήμερα έχει δημοσιευτεί μικρός αριθμός μελετών σε ασθενείς με Τ2ΣΔ νοσηλευθέντες με COVID-19 και αυτές υποδεικνύουν ότι η χρήση της μετφορμίνης συνοδευόταν με ελάττωση της θνησιμότητας¹⁷, τα αποτελέσματα των οποίων αναφέρονται στη συνέχεια.
Είναι γνωστό ότι οι επιδράσεις της μετφορμίνης επί των κυτταροκινών εξαρτώνται από το φύλο με ευνοϊκές επιδράσεις στα θήλεα έναντι των αρρένων ποντικών, ιδιαιτέρως για τον TNF-a. Αντιστοίχως, σε μία παρατηρητική μελέτη που περιελάμβανε 6.526 ασθενείς νοσηλευθέντες με COVID-19 και οι οποίοι είχαν είτε διαβήτη ή παχυσαρκία εκ των οποίων το 52,8% (3.302 ήταν γυναίκες)18 βρέθηκε σημαντικά χαμηλότερη νοσηρότητα στις γυναίκες υποδηλώνοντας την ισχυρή ειδική με το φύλο απάντηση της μετφορμίνης στην COVID-19 λοίμωξη, χωρίς σημαντική επίδραση στην ελάττωση της θνησιμότητας στους άρρενες.
Σε μία άλλη αναδρομική μελέτη από την Wuhan, Κίνα συμπεριλήφθηκαν 283 νοσοκομειακοί ασθενείς με διαβήτη και COVID-19 οι οποίοι υπεβλήθησαν σε θεραπεία με μετφορμίνη (104 ασθενείς) συγκριτικά με μη θεραπευθέντες με μετφορμίνη (179 ασθενείς) και βρέθηκε ότι υπήρχε σημαντικώς χαμηλότερη ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα στους ασθενείς θεραπευθέντες με μετφορμίνη έναντι των μη θεραπευθέντων (2,9% έναντι 12,3%, αντιστοίχως).¹⁹ Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η παρατηρηθείσα διαφορά έχει σημασία στο ότι τα επίπεδα του σακχάρου αίματος ήταν σημαντικώς υψηλότερα στους ασθενείς με μετφορμίνη συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς μετφορμίνη.¹⁹
Στην Γαλλική μελέτη η οποία ήταν μεγάλη, πολυκεντρική, παρατηρητική μελέτη (CORONADO Study), βρέθηκε ότι η μετφορμίνη χρησιμοποιηθείσα προ της εισαγωγής στο νοσοκομείο είχε χαμηλότερη συχνότητα θανάτου κατά την 7η ημέρα συγκριτικά με τους μη χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη.20 Μετά την πλήρη διευθέτηση δεν υπήρξε κάποια μη στατιστικώς σημαντική τάση για ολιγότερους
θανάτους στους χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη συγκρι τικά με τους μη χρησιμοποιήσαντες.²⁰
Σε μία μικρότερη αναδρομική μελέτη 120 ασθενών νοσηλευθέντων με COVID-19 βρέθηκε ελαττωμένη τάση για νοσοκομειακούς θανάτους στους χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη (αριθμός 43) συγκριτικά με μη χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη (αριθμός 77), αντιστοίχως.²¹
Αξιοσημείωτο εύρημα ήταν ότι οι χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη είχαν σημαντικώς χαμηλότερη αύξηση της ιντερλευκίνης-6 συγκριτικά με τους μη χρησιμοποιήσαντες μετφορμίνη: 4,1pg/ml έναντι 11,pg/ml, αντιστοίχως.²¹
Μία άλλη μελέτη με 300 ασθενείς (120 στην ομάδα με μετφορμίνη και 180 στην ομάδα χωρίς μετφορμίνη) οι οποίοι δεν είχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στο γένος, ηλικία, υποκείμενες νόσους, κλινική βαρύτητα και εργαστηριακές παραμέτρους κατά την εισαγωγή βρέθηκε ότι η νοσοκομειακή θνησιμότητα ήταν σημαντικώς χαμηλότερη στην ομάδα με μετφορμίνη (2,9% έναντι 12,3% στην ομάδα χωρίς μετφορμίνη).22 Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν από
τους Lally και συνεργάτες.²³
Ο Crouse και συνεργάτες²⁴ σε μία αναδρομική ηλεκτρονική αναφορά υγείας ανέλυσαν 25.326 ασθενείς που εξετάστηκαν για COVID-19 μεταξύ 25/02/2020 και 22/06/2020 στο πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα, ΗΠΑ και βρέθηκε ότι ο διαβήτης συνοδευόταν με δραματική αύξηση της θνησιμότητας και ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου ακόμη και μετά την διόρθωση για την ηλικία, φυλή, φύλο, παχυσαρκία και υπέρταση.
Είναι ενδιαφέρον να τονιστεί το εύρημα ότι η θεραπεία με μετφορμίνη συνοδευόταν με ελάττωση στη θνησιμότητα στα άτομα με διαβήτη και COVID-19. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ενώ ο διαβήτης είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για COVID-19 σχετικά με τη θνησιμότητα, αυτός ο κίνδυνος είναι δραματικά ελαττωμένος σε άτομα που λαμβάνουν μετφορμίνη, αυξάνοντας την πιθανότητα ότι η μετφορμίνη παρέχει προστατευτική προσέγγιση σε αυτό τον υψηλού κινδύνου πληθυσμό.

Συμπέρασμα

Σύμφωνα με τις δημοσιευθείσες μελέτες, αναλύσεις, επιστολές και άρθρα συντάξεως, η μετφορμίνη μπορεί να συμβάλει στην ελάττωση της θνησιμότητας οφειλόμενη στην COVID-19 λοίμωξη, γεγονός που υποδηλώνει την αυξημένη πιθανότητα ότι η μετφορμίνη έχει ευεργετικές επιδράσεις στον COVID-19 πληθυσμό.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Καραχάλιος ΓΝ. Κορωναϊός-19: Καινοφανής ιός, νέος κίνδυνος. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 7-25.
2. Καραχάλιος ΓΝ. COVID-19: Πνευμονικές και Εξωπνευμονικές εκδηλώσεις. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 108-120.
3. Weintrob A. Susceptibility to infections in persons with diabetes mellitus. UpToDate November 2020.
4. Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M, et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 82-92.
5. Coppelli A, Giannarelli R, Aragona M, et al. Hyperglycemia in hospital admission is associated with severity of the prognosis in patients hospitalized for COVID-19: the Pisa COVID-19 study. Diabetes Care 2020; 43: 2345-2348.
6. Zhu L, She Z, Cheng X, et al. Association of blood glycose control and outcomes hospitalized for COVID-19: a retrospective cohort analysis. Lancet Healthy Longev 2020.
7. Pernicova J, Korbonis M. Metformin-mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol 2014; 10: 143-156.
8. Penlioglou T, Papachristu S, Papanas N. COVID-19 and diabetes mellitus: May old anti-diabetic agents become the new philosopher’s stone? Diabet Ther 2020; 11: 1195-1197.
9. Cameron AR, Morrison VL, Levin D, et al. Anti-inflammatory effects of metformin irrespective of diabetes status. Circul Res 2016; 110: 652-665.
10. Xi G, Wei Z, Ji C, et al. Metformin uniquely prevents thrombosis by inhibiting platelet activation and mtDNA. Scientif Rep 2016; 6: b36222.
11. Zhang J, Dong J, Martin M, et al. AMP=activated protein kinase phospholysation of angiotensin-converting enzyme 2 in endothelium mitigates pulmonary hypertension. AM j Respir Crit Care Med 2018; 198: 509-520.
12. Sharma S, Ray A, Sadavisan B. Metformin in COVID-19: a possible role beyond diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2020; 164: 108183.
13. Simoes e Silva AC, Silveira KD, Ferreira AJ, Teixeira MM. ACE2, angiotensin (1-7) and Mas receptor axis in inflammation and fibrosis. Br J Pharmacol 2013; 169: 477-492.
14. Bailey J. Metformin: historical overview. Diabetologia 2017; 60: 1566-1576.
15. Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin as anti-aging therapy: Is it for everyone? Trends Endocrinol Metab 2019; 30: 745-755.
16. El-Arabey AA, Abdalla M. Metformin and COVID-19: a novel deal of an old drug. J Med Virol 2020; 29. https://dx.org/10.1003/jmv.25958.
17. Kow CS, Hassan SS. Mortality risk with preadmission metformin use in patients with COVID-19 and diabetes: A meta-analysis. J Med Virol 2020; https://dx.org/10.1002/jmv.26498.
18. Bramante CT, Ingraham N, Murray JA, et al. Metformin and risk of mortality in patients hospitalized with COVID-19: a retrospective cohort analysis. Lancet Health Longev 2020; 28: 5-13.
19. Luo P, Qiu L, Liu Y, et al. Metformin treatment was associated with decreased mortality in COVID-19 patients with diabetes in a prospective analysis. Am J Trop Med Hyg 2020; 103: 69-72.
20. Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of in-patients with COVID-19 and diabetes.: CORONADO Study. Diabetologia 2020; 61: 1500-1515.
21. Al-Ibrahimi SM, Nihad I. Metformin improves overall survival on COVID19 Iraqi patients with type 2 diabetes. Int J Diabetes Clin Res 2020; 7: 129-132.
22. Lally MA, Tsoukas P, Halladay CW, et al. Metformin is associated with decreased 30-day mortality among nursing home residents infected with SARS-CoV-2. JAMDA 2020; 30: 1-6.
23. Li J, Wei Q, Li WX, et al. Metformin use in diabetes prior to hospitalization: Effects on mortality in COVID-19. Endocr Pract 2020; 26: 1166-1172.
24. Crouse AB, Grimes T, LI P, et al. Metformin use is associated with reduced mortality in a diverse population with COVID-19 and diabetes medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.029.20164020