Εκλογή και Χρόνος της Φαρμακολογικής Θεραπείας στην Βακτηριακή Μηνιγγίτιδα στους Ενήλικες

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Selection and Timing of Pharmacological Therapy in Community-Acquired Bacterial Meningitis in Adults

Η βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι μια επείγουσα ιατρική κατάσταση και απαιτείται η ταχεία διάγνωση και άμεση εφαρμογή της αποτελεσματικής θεραπείας. Η συχνότητα της θνησιμότητας σε μη θεραπευόμενη νόσο φτάνει το 100% και ακόμη και με την ιδεώδη θεραπεία, υπάρχει υψηλή επίπτωση αποτυχίας. Πράγματι, η βακτηριακή μηνιγγίτιδα εξακολουθεί να είναι πολύ θανατηφόρος νόσος, ευθύνεται δε για περισσότερους των 4.000 περιπτώσεων και 500 θανάτων ετησίως στις Η.Π.Α¹. κατά τις τελευταίες ολίγες δεκαετίες η συχνότητα με την οποία παρατηρείται η νόσος έχει δραστικά ελαττωθεί, γεγονός που οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στον αυξημένο εμβολιασμό εναντίον των συνήθων παθογόνων. Η κατά 31% ελάττωση της συχνότητας της βακτηριακής μηνιγγίτιδας παρατηρήθηκε από το 1998-1999 έως 2006-2007. Πάντως, η συχνότητα θνησιμότητας παραμένει υψηλή για τις περιπτώσεις της βακτηριακής μηνιγγίτιδας με τη συνολική συχνότητα θνησιμότητας να ανέρχεται στο 14,3%¹. Τα τρία συχνότερα μικρόβια της βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι ο Streptococcuspneumoniae, Haemophilusinfluenzaeκαι Neisseriameningitidis¹.

Η πιθανή παρουσία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας υποδεικνύεται από τα συμπτώματα του πυρετού, διαταραχής της διανοητικής καταστάσεως, κεφαλαλγίας και αυχενικής δυσκαμψίας. Αν και ένα ή περισσότερα αυτών των χαρακτηριστικών απουσιάζουν σε ορισμένους ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα, κατ’ ουσίαν όλοι οι ασθενείς (99 έως 100%) έχουν τουλάχιστον ένα της κλασσικής τριάδας του πυρετού, αυχενικής δυσκαμψίας και διαταραχής της διανοητικής καταστάσεως².

Προ της εφαρμογής της θεραπείας είναι απαραίτητη η επιμελής λήψη του ιστορικού στο οποίο θα πρέπει να αναζητούνται: Πρόσφατη επαφή με άτομα με μηνιγγίτιδα, πρόσφατη λοίμωξη (ειδικότερα αναπνευστική ή ωτική λοίμωξη), πρόσφατη χρήση αντιβιοτικών, σοβαρές φαρμακευτικές αλλεργίες, πρόσφατο ταξίδι, ιδιαιτέρως σε περιοχές με ενδημική μηνιγγοκοκκική νόσο, ιστορικό ενδοφλεβίου χρήσεως φαρμάκου, ιστορικό πρόσφατου ή ασαφούς τραύματος της κεφαλής, ωτόρροια ή ρινόρροια^1,2.

Η αρχική προσέγγιση στην αντιμετώπιση του ασθενούς με ύποπτη βακτηριακή μηνιγγίτιδα συμπεριλαμβάνει την εκτέλεση οσφυονωτιαίας παρακέντησης για τον προσδιορισμό κατά πόσον το εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι σύμφωνο με τη διάγνωση. Μια σημαντική πρώιμη απόφαση σχετίζεται με το κατά πόσον θα πρέπει να γίνει αξονική τομογραφία προ της οσφυονωτιαίας παρακεντήσεως. Αν και η αξονική τομογραφία δεν είναι απαραίτητη στο πλείστον των ασθενών, αυτή θα πρέπει να γίνεται προ της οσφυονωτιαίας παρακεντήσεως με ύποπτη βακτηριακή μηνιγγίτιδα που έχουν ένα ή περισσότερους εκ των ακολούθων παραγόντων κινδύνου³: Ανοσοκαταστολή, ιστορικό νόσου του κεντρικού νευρικού συστήματος (όγκος, εστιακή λοίμωξη, εγκεφαλικό επεισόδιο), νεοεμφανισθής σπασμός, οίδημα οπτικής θηλής, ανώμαλο επεισόδιο συνειδήσεως, εστιακό νευρολογικό έλλειμμα.

Εάν ενδείκνυται η αξονική τομογραφία του κρανίου θα πρέπει να ληφθούν αμέσως αιμοκαλλιέργειες και θα πρέπει να αρχίσει η χορήγηση δεξαμεθαζόνης και εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία άπαξ ληφθούν αιμοκαλλιέργειες και προ της εκτελέσεως της αξονικής τομογραφίας⁴. Εάν τα αποτελέσματα της αξονικής τομογραφίας δείξουν ότι η οσφυονωτιαία παρακέντηση αντενδείκνυται, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί (εάν ενδείκνυται) ή γίνεται εκτίμηση και θεραπεία για εναλλακτική διάγνωση. Σε ασθενείς χωρίς ουδένα των αναφερθέντων παραγόντων κινδύνου, οι αιμοκαλλιέργειες και η οσφυονωτιαία παρακέντηση μπορεί να γίνουν χωρίς την εκτέλεση αξονικής τομογραφίας του κρανίου. Άπαξ ληφθεί το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και πριν ακόμη τα αποτελέσματα να είναι διαθέσιμα, θα πρέπει να αρχίσει η χορήγηση δεξαμεθαζόνης, (εάν ενδείκνυται) και εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία εφ’ όσον υποδεικνύεται η ύπαρξη βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Τα χαρακτηριστικά ευρήματα του εγκεφαλονωτιαίου υγρού σε ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι: γλυκόζη εγκεφαλονωτιαίου υγρού<40mg/dL, σχέση γλυκόζης εγκεφαλονωτιαίου υγρού προς γλυκόζη υγρού ≤0,4, συγκέντρωση λευκώματος >200mg/dL και αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων >1000/mm³, κυρίως ουδετερόφιλα^3,4.

Η επιλογή του αντιβιοτικού για τη θεραπεία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας βασίζεται στις ακόλουθες αρχές: ^3-6

1. Χρήση βακτηριοκτόνων φαρμάκων δρώντων αποτελεσματικά εναντίον του μολυσματικού μικροοργανισμού.
2. Χρήση φαρμάκων που εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίου υγρό.
3. Η ταχύτερη δυνατόν επίτευξη βακτηριοκτόνων επιπέδων του αντιβιοτικού στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Η επιλογή της αντιμικροβιακής θεραπείας πρέπει να είναι εμπειρική αμέσως μετά τη λήψη του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή όταν υπάρχει καθυστέρηση με την οσφυονωτιαία παρακέντηση. Σε αυτούς τους ασθενείς, η αντιμικροβιακή θεραπεία είναι αναγκαίο να κατευθύνεται εναντίον του πλέον πιθανού βακτηρίου επί τη βάσει της ηλικίας και της υποκείμενης συνυπάρχουσας νόσου. Σημαντικό επίσης μπορεί να είναι η γνώση της τοπικής ευαισθησία των μικροοργανισμών. Άπαξ και γίνουν γνωστά τα αποτελέσματα της Gram χρώσεως του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, το αντιμικροβιακό σχήμα θα πρέπει να προσαρμοστεί για την κάλυψη του πλέον πιθανού παθογόνου. Εάν τα ευρήματα από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι σύμφωνα με τη διάγνωση της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας αλλά η Gram χρώση είναι αρνητική, η εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται. Το αντιμικροβιακό σχήμα θα πρέπει να τροποποιείται περαιτέρω επί τη βάση των αποτελεσμάτων της καλλιέργειας του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και της ευαισθησίας του βακτηρίου^3,4,7.

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν τα αντιβιοτικά ενδοφλεβίως λόγω του γενικότερου περιορισμού απεκκρίσεών των στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, αποφευγομένης της χορηγήσεως από το στόμα καθόσον η δόση και οι ιστικές συγκεντρώσεις τείνουν να είναι αξιόλογα χαμηλότερες έναντι των παρεντερικών παραγόντων⁸.

Αντιβιοτικά εκλογής στην εμπειρική θεραπεία της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι επιλεγείσες κεφαλοσπορίνες τρίτης γενεάς (κεφοταξίμη και κεφτριαξόνη). Αυτά τα φάρμακα έχουν σημαντική απέκκριση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και ισχυρή δραστικότητα εναντίον των κύριων παθογόνων της βακτηριακής μηνιγγίτιδας με αξιόλογες εξαιρέσεις της L. Monocytogenes και ορισμένα στελέχη του S. pneumoniae ανθεκτικά στην πενικιλλίνη⁷. Λόγω της παγκόσμιας αύξησης των στελεχών του πνευμονιοκόκκου ανθεκτικού στην πενικιλλίνη, η βανκομυκίνη θα πρέπει να προστίθεται στην κεφοταξίμη ή κεφτριαξόνη ως εμπειρική θεραπεία μέχρις ότου καταστούν διαθέσιμα ή καλλιέργεια και τα αποτελέσματα ευαισθησίας^3,4.

Χρόνος χορήγησης των αντιβιοτικών: Στη θεραπεία της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι πολύ σημαντικό ζήτημα η αποφυγή της καθυστέρησης στη χορήγηση της θεραπείας. Δεν υπάρχουν προοπτικά κλινικά δεδομένα όσον αφορά τη σχέση του χρόνου χορήγησης αντιβιοτικών προς τις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα^3-7. Όλες οι υπάρχουσες μελέτες εξέτασαν μόνον τη διάρκεια των συμπτωμάτων, όχι τη διάρκεια της μηνιγγίτιδας προ της χορηγήσεως των αντιβιοτικών. Πάντως, οι περισσότεροι ιατροί μπορεί από διαίσθηση να συμφωνούν ότι όσο μικρότερη είναι η διάρκεια των συμπτωμάτων στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα, τόσο περισσότερο πιθανή είναι η δυνατότητα για την εμφάνιση ανεπιθύμητων εκβάσεων. Αυτή η αντίληψη υποστηρίζεται από τα αποτελέσματα μελετών κατά τις οποίες η πτωχή έκβαση συνδυαζόταν με μεγαλύτερες ποσότητες του αντιγόνου ή μεγαλύτερου αριθμού των μικροοργανισμών στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό προ της αρχής της αντιμικροβιακής θεραπείας και ότι η καθυστερημένη αποστείρωση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού μετά 24 ώρες της αντιμικροβιακής θεραπείας είναι ο κίνδυνος για μεταγενέστερα νευρολογικά ελλείμματα. Η παραδοχή ότι οποιαδήποτε καθυστέρηση της αντιμικροβιακής θεραπείας μπορεί να συνοδεύεται με ανεπιθύμητη κλινική έκβαση έχει αποτελέσει τη βάση για να εγείρονται εναντίον των ιατρών αποζημιώσεις για παραλείψεις όσον αφορά την άμεση διάγνωση και θεραπεία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας^3-8.

Ηθικές θεωρήσεις αποκλείουν το σχεδιασμό μελετών στους ανθρώπους για την αξιολόγηση των ασθενών στους οποίους η αντιμικροβιακή θεραπεία είναι εσκεμμένα καθυστερημένη. Για την απάντηση στο ερώτημα κατά πόσον η καθυστέρηση στη διάγνωση και θεραπεία επιδρούν επί της εκβάσεως στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα, στην βιβλιογραφία υπάρχουν αναφορές που εξετάζουν αυτή τη σχέση. Σε μια αναδρομική μελέτη που συμπεριελάμβανε 269 ενηλίκους με βακτηριακή μηνιγγίτιδα χρησιμοποιήθηκαν τρείς οριακοί προγνωστικοί δείκτες  κατά το χρόνο εισαγωγής των αντιμικροβιακών παραγόντων: Υπόταση, διαταραχή της διανοητικής καταστάσεως και σπασμοί για την πρόβλεψη των ανεπιθύμητων εκβάσεων οριζόμενων ως νοσοκομειακή θνησιμότητα ή νευρολογικά ελλείμματα κατά την έξοδο. Καθυστέρηση στην έναρξη της αντιμικροβιακής θεραπείας στο επείγον τμήμα (μέση καθυστέρηση τέσσερις ώρες) συνοδευόταν με επιδείνωση των δεικτών περίπου στο 15% των ασθενών⁷. Σε μια άλλη προοπτική μελέτη με 156 ασθενείς με πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα, η καθυστέρηση της αντιμικροβιακής θεραπείας πλέον των τριών ωρών μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο ήταν ένας ισχυρός και ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τη θνησιμότητα. Η καθυστερημένη θεραπεία ήταν ένας μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου στις περιπτώσεις με στέλεχος ανθεκτικό στην πενικιλλίνη. Σε μια άλλη αναδρομική κοχόρτη μελέτη με 286 ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα της κοινότητας η πρώιμη και επαρκής αντιμικροβιακή θεραπεία σε σχέση με την εμφάνιση των φανερών σημείων της μηνιγγίτιδας ανεξάρτητα συνοδευόταν με επιτυχείς εκβάσεις ορισμένες ως ήπια ή όχι αναπηρία⁹.

Οι πλέον σημαντικές αιτίες καθυστερήσεως στην έναρξη της αντιμικροβιακής θεραπείας είναι η άτυπη κλινική εκδήλωση και καθυστέρηση οφειλόμενη στην εκτέλεση αξονικής τομογραφίας κρανίου. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η αντιμικροβιακή θεραπεία δεν θα πρέπει να καθυστερεί εάν η αξονική τομογραφία γίνεται προ της οσφυονωτιαίας παρακεντήσεως. Πάντως, η αξονική τομογραφία της κεφαλής δεν είναι απαραίτητη στο μεγαλύτερο μέρος των ασθενών¹⁰.

Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, ο παράγοντας-κλειδί όσον αφορά τη χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας προ της εξελίξεως της κλινικής κατάστασης του ασθενούς είναι το υψηλό επίπεδο της κλινικής βαρύτητας, σύμφωνα με το οποίο ο ασθενής είναι ολιγότερο πιθανό να έχει πλήρη ανάνηψη μετά τη θεραπεία με την κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία. Πάντως, δεν είναι εύκολο να διαπιστωθεί πότε ο ασθενής φτάνει στο υψηλό επίπεδο κλινικής βαρύτητας. Η λογική και προαισθητική προσέγγιση στη χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας πρέπει να γίνεται όσο το δυνατόν ταχύτερα μετά τη διάγνωση της υποδειχθείσης ή αποδεδειγμένης βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει τη χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας προ της εισαγωγής στο νοσοκομείο εάν ο ασθενής παρουσιάζει την εικόνα εκτός νοσοκομείου.

Ένα άλλο χαρακτηριστικό είναι η χρήση δεξαμεθαζόνης στην οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα. Προ τούτης, η παρεπόμενη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται σε ορισμένους ασθενείς με υποδειχθείσα ή αποδεδειγμένη βακτηριακή μηνιγγίτιδα⁹. Αυτή βασίζεται σε πειραματικές μελέτες σε πειραματόζωα με μηνιγγίτιδα στα οποία προσδιορίστηκε ότι η θεραπεία με βακτηριολυτικά αντιβιοτικά μπορεί να συμβάλλει στη φλεγμονώδη απάντηση στον υπαραχνοειδή χώρο και στο επακόλουθο εγκεφαλικό οίδημα και την αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση. Με βάση αυτά τα ευρήματα, έγινε αριθμός κλινικών μελετών για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της συνακολούθου χορήγησης δεξαμεθαζόνης σε ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα⁶. Με βάση τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών φαίνεται ότι η δεξαμεθαζόνη ελαττώνει τις ανεπιθύμητες εκβάσεις σε ενήλικους ασθενείς με βακτηριακή μηνιγγίτιδα. Υπάρχουν ενδείξεις που υποστηρίζουν τη χρήση της δεξαμεθαζόνης σε βρέφη και παιδιά με μηνιγγίτιδα προκαλούμενη από τον H. influenzae¹¹. Όθεν, η χορήγηση της δεξαμεθαζόνης εμπειρικά συνιστάται για ασθενείς με ύποπτη μηνιγγίτιδα επειδή δεν δύναται να καθοριστεί με ασφάλεια ο αιτιολογικός μικροοργανισμός προ της χορηγήσεως αντιβιοτικών κατά το χρόνο της παρουσιάσεως του ασθενούς^3,4,6,1,13.

Συμπέρασμα

Η βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι κατεπείγουσα παθολογική κατάσταση και πρέπει να ληφθούν άμεσα μέτρα για την κατοχύρωση της ειδικής αιτίας και έναρξης της αποτελεσματικής θεραπείας. Η συχνότητα της θνησιμότητας της μη θεραπευόμενης νόσου ανέρχεται περίπου στο 100% και ακόμη και με την ιδεώδη θεραπεία υπάρχει υψηλή συχνότητα αποτυχίας. Η συνιστώμενη χορήγηση αντιβιοτικών αμέσως μετά την παρουσίαση ή η κατάλληλη χορήγηση δεξαμεθαζόνης έχει βρεθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα την πλέον ευνοϊκή έκβαση των ασθενών. Όθεν, οι προσπάθειες πρέπει να κατατείνουν στη βελτίωση της εφαρμογής με τις θεραπευτικές οδηγίες για τη βακτηριακή μηνιγγίτιδα με σκοπό τη βελτίωση των εκβάσεων των ασθενών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Thigpen MC, Whitney CG, Messonnier NE, et al. Emerging Infections Programs Network. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007. N Engl Med 2011; 364: 2016-2025
2. Georges H, Chiche A, Alfandari S, et al. Adult-community acquired bacterial meningitis requiring ICU admission: epidemiological data, prognostic factors and adherence to IDSA guidelines. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28: 1317-1325.
3. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004; 39: 1267-1284.
4. Tunkel AR. Initial therapy and prognosis of bacterial meningitis. UpToDate 2018.
5. Nudelman Y, Tunkel AR. Bacterial meningitis: epidemiology, pathogenesis and management update. Drugs 2009; 69: 2577-2596.
6. Nadel S. Treatment of meningococcal disease. J Adolesc Health 2016; 59: S21-S28.
7. Aronin SI, Peduzzi P, Quagliarello VJ. Community-acquired bacterial meningitis: a risk stratification for adverse clinical outcome and effect of antibiotic timing. Ann Intern Med 1998; 129: 862-866.
8. Auburtin M, Wolff M, Charpentier J, et al. Detrimental role of delayed antibiotic administration and penicillin – nonsusceptible strains in adult intensive care unit patients with pneumococcal meningitis: the PNEUMOREA prospective multicenter study. Crit Care Med 2006; 34: 2755-2758.
9. Sinner SW, Tunkel AR. Antimicrobial agents in the treatment of bacterial meningitis. Infect Dis Clin North Am 2004; 18: 581-595.
10. Nau R, Sörgel F, Eiffert H. Penetration of drug through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for the treatment of central nervous system infection. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 858-870.
11. DeCans J, VandeBeek D. European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study Investigators: Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002; 347: 1549-1556.
12. Fritz D, Brouwer M, VandeBeek D. Dexamethasone and long-term survival in bacterial meningitis. Neurology 2012; 79: 2177-2179.
13. Sheley J, Willman D, Downen J, Bergman S. Investigation of the selection and timing of pharmacological therapy in community-acquired bacterial meningitis. P&T 2016; 41: 437-441.