Home » Κολπική Μαρμαρυγή, Εγκεφαλικό Επεισόδιο και Συστηματική Εμβολή: Ποιό Αντιπηκτικό από το Στόμα;
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ, ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ & ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ

Κολπική Μαρμαρυγή, Εγκεφαλικό Επεισόδιο και Συστηματική Εμβολή: Ποιό Αντιπηκτικό από το Στόμα;

Atrial Fibrillation, Stroke and Systemic Embolism: Which Oral Anticoagulant?

Η κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) είναι η πλέον συχνά παρατηρούμενη καρδιακή αρρυθμία με επίπτωση περίπου 15-26% στο γενικό πληθυσμό. Κατά τα επόμενα χρόνια αναμένεται αιφνίδια αύξηση της συχνότητας της ΚΜ ως συνέπεια της αύξησης της ηλικίας του πληθυσμού και της αναμενόμενης αύξησης του προσδόκιμου ζωής σε αυτούς με ισχαιμική και άλλη  καρδιοπάθεια. Επιπλέον με αυτά συνδυάζεται με σημαντική αύξηση της συχνότητας της καρδιακής θνητότητας. Η ΚΜ συνοδεύεται επίσης με σημαντική αύξηση της συχνότητας της καρδιακής ανεπάρκειας, η οποία σε αμφότερες είναι συχνή αιτία και συνέπεια της καρδιακής ανεπάρκειας και επιδεινώνει την πρόγνωση. Οπωσδήποτε, η πλέον καταστροφική συνέπεια της ΚΜ είναι το εγκεφαλικό επεισόδιο, ο δε κίνδυνος είναι κατά μέσο όρο πέντε φορές αυξημένος. Σύμφωνα με διάφορες ενδείξεις η ΚΜ είναι αιτία του εγκεφαλικού επεισοδίου περίπου στο 20% των περιπτώσεων όλων των εγκεφαλικών επεισοδίων, αλλά ο κίνδυνος αυτός μάλλον έχει υποεκτιμηθεί. Τα εγκεφαλικά επεισόδια σχετιζόμενα με την ΚΜ είναι συχνά πλέον σοβαρά έναντι των άλλων εγκεφαλικών επεισοδίων επειδή οι θρόμβοι που εμβολίζουν από τον αριστερό κόλπο ή αριστερά κοιλία είναι συχνά πολύ μεγαλύτεροι έναντι των άλλων περιοχών προελεύσεως του εμβόλου. Αυτοί οι θρόμβοι συνήθως ενσφηνώνονται σε μεγάλα εγκεφαλικά αγγεία, συνήθως στη μέση εγκεφαλική αρτηρία με αποτέλεσμα τη δημιουργία τεραστίων νευρολογικών και λειτουργικών ελλειμμάτων και αυξημένης θνητότητας συγκριτικά με άλλους τύπους εγκεφαλικών επεισοδίων. Με την βελτίωση της αναγνωρίσεως της ΚΜ και προλήψεως του εγκεφαλικού επεισοδίου, ο αριθμός των τελευταίων θα ελαττωθεί σημαντικά.

Πρέπει να αναφερθεί ότι σημαντική βοήθεια στην μείωση της συχνότητας της ΚΜ αποτελεί η πρόωρη ανακάλυψή της (εξέταση καρδιακού σφυγμού, ηλεκτροκαρδιογράφημα). Επίσης, πρέπει να λαμβάνονται υπ’όψιν η ύπαρξη υπερτάσεως και αυξημένης ηλικίας ως δύο κύριοι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ΚΜ, αλλά, επίσης και άλλοι παράγοντες κινδύνου στους οποίους περιλαμβάνονται η αποφρακτική άπνοια ύπνου, μεγάλη παχυσαρκία ή ιστορικό ισχαιμικής καρδιοπάθειας.

Οι πρόσφατες οδηγίες για την αντιμετώπιση της μη βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής συνιστούν την χρήση της βαρφαρίνης ή των αμέσου δράσεως αντιπηκτικών από του στόματος για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς σε κίνδυνο για αυτά τα συμβάματα. Ο αντιθρομβωτικός παράγοντας θα πρέπει να επιλέγεται για έκαστον ασθενή επί τη βάσει των παραγόντων κινδύνου, κόστους, ανοχής, προτίμηση του ασθενούς, πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις και άλλα κλινικά χαρακτηριστικά. Τα αμέσου δράσεως αντιπηκτικά από του στόματος περιλαμβάνουν τον άμεσο αναστολέα της θρομβίνης δαβιγατράνη και τους αμέσους αναστολείς του παράγοντος Χa ριβαροξαβάνη, απιξαβάνη και ενδοξαβάνη.

Η κατάλληλη αντιπηκτική θεραπεία θα πρέπει να ακολουθεί την κατάλληλη πιστοποίηση του ασθενούς επειδή αυτό θα βελτιώσει την κλινική έκβαση. Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται ασθενείς οπ οποίοι είναι απολύτως συνεργάσιμοι και έτσι εξασφαλίζεται ότι αυτοί κατανοούν το πλέγμα οφέλους-κινδύνου των θεραπευτικών επιλογών, είναι πιθανόν ότι μπορεί να έχουν καλυτέρα συμμόρφωση και βελτίωση της κλινικής εκβάσεως. Σύμφωνα με τις οδηγίες της European Society of Cardiology θεωρείται ότι είναι υψηλού κινδύνου και αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν αντιπηκτικά της κατηγορίας ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ αδιαφορώντας για οποιονδήποτε άλλο παράγοντα κινδύνου. Η βαρφαρίνη είναι πολύ αποτελεσματική στην ελάττωση του κινδύνου του εγκεφαλικού επεισοδίου συγκριτικά με την ασπιρίνη, αλλά η απρόβλεπτη (ασταθής) σχέση δόσεως-αντιδράσεως και οι πολλαπλές φαρμακευτικές και τροφικές αλληλεπιδράσεις μπορεί να είναι πρόβλημα για ορισμένους ασθενείς και άλλοι ασθενείς παραμένουν σε υποθεραπευτικά όρια. Η ασπιρίνη επίσης δεν θεωρείται αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για την ελάττωση του κινδύνου του εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με μη βαλβιδική ΚΜ, ειδικότερα σε ηλικιωμένους και υπερήλικους ασθενείς. Γενικότερα, η βαρφαρίνη ελαττώνει τον κίνδυνο του θρομβοεμβολικού επεισοδίου περίπου 60%. Εάν είναι απαραίτητη η χορήγηση της βαρφαρίνης, θα πρέπει να είναι σε ετοιμότητα η βιταμίνη Κ ή φρέσκο ψυχρό πλάσμα που μπορεί να αναστρέψουν την αντιπηκτική επίδραση. Στα μειονεκτήματα της βαρφαρίνης περιλαμβάνονται η αστάθεια και διακύμανση των απαιτούμενων δόσεων, διαιτητικοί περιορισμοί, αλληλεπιδράσεις με ορισμένα άλλα φάρμακα και η ανάγκη για στενή παρακολούθηση της διατηρήσεως του χρόνου προθρομβίνης (INR) στο κατάλληλο θεραπευτικό εύρος (2-3). Επιπλέον, τα αιμορραγικά επεισόδια μπορεί να είναι σοβαρά και υψηλού κόστους συνοδά της θεραπείας με βαρφαρίνη. Όθεν, υπάρχει ενδιαφέρον στην ήδη επιτευχθείσα ανάπτυξη εναλλακτικών παραγόντων οι οποίοι χαρακτηρίζονται από την ευχέρεια του χειρισμού ενώ παρέχουν ελαττωμένο κίνδυνο για αιμορραγία και λιγότερες φαρμακευτικές και τροφικές αλληλεπιδράσεις συγκριτικά με την βαρφαρίνη.

Σε αυτούς τους νέους παράγοντες που περιλαμβάνουν την δαβιγατράνη, ριβαροξαβάνη, απιξαβάνη και εδοξαβάνη, όλοι αυτοί έχει αποδειχθεί ότι είναι ασφαλείς και αποτελεσματικοί συγκριτικά με τη βαρφαρίνη σε μεγάλες, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες για την ελάττωση του κινδύνου του εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική ΚΜ. Όλοι οι συμπεριληφθέντες ασθενείς σε αυτές τις μελέτες ήταν αυξημένου κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο οφειλομένου σε έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως ήταν προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδική ισχαιμική προσβολή, καρδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση, ηλικία ≥75 ετών. Αυτοί οι παράγοντες μπορεί επίσης να είναι εκλογή για ασθενείς διαβιούντες μακράν του τοπικού νοσοκομείου ή άλλων τρόπων παροχής υγείας ή εγχειρήσεως.

Όλοι αυτοί οι παράγοντες (μη ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ από του στόματος) έχει αποδειχθεί ότι έχουν στατιστικώς σημαντική ελάττωση του σχετικού κινδύνου στη συχνότητα των θανατηφόρων αιμορραγικών συμβαμάτων που παρατηρούνται με χαμηλή δόση δαβιγατράνης (110mg δις ημερησίως), με αμφότερες τις δόσεις της εδοξαβάνης (30mg και 60mg άπαξ ημερησίως) και ριβαροξαβάνης (20mg άπαξ ημερησίως). Η συχνότητα της θανατηφόρου αιμορραγίας ήταν επίσης χαμηλότερα σε ασθενείς με θεραπευθέντες με απιξαβάνη συγκριτικά με βαρφαρίνη (34 ασθενείς έναντι 55 ασθενείς, αντιστοίχως). Είναι πιθανόν ότι ο πολύ βραχύς χρόνος ημίσειας ζωής αυτών των φαρμάκων να παίζει σημαντικό ρόλο στον κατευνασμό του αιμορραγικού κινδύνου.

Όλοι αυτοί οι παράγοντες δεν χρειάζονται την εν είδη ρουτίνας παρακολούθηση των χρόνων προθρομβίνης και έχουν λιγότερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις έναντι της βαρφαρίνης.

Στον Πίνακα 1 αναφέρονται ορισμένα χαρακτηριστικά των από του στόματος αντιπηκτικών για την κολπική μαρμαρυγή.

Πίνακας 1. Αντιπηκτικά από του Στόματος για την Κολπική Μαρμαρυγή

Μειονεκτήματα των αμέσου δράσεως αντιπηκτικών από του στόματος περιλαμβάνουν την έλλειψη οποιασδήποτε μεθόδου για την παρακολούθηση της εκτάσεως της αντιπηκτικής επίδρασης, ο βραχύς χρόνος ημισείας ζωής αυξάνει τον κίνδυνο θρομβώσεως με άστοχη δόση και επίσης το υψηλό κόστος αυτών. Η έλλειψη της εν είδη ρουτίνας παρακολουθήσεως με αυτά τα αντιπηκτικά δεν αφαιρεί την ανάγκη για κανονική παρακολούθηση. Αντί αυτού, η συχνότητα των επισκέψεων μπορεί να προσαρμόζεται ανάλογα με τα χαρακτηριστικά και τις ανάγκες των ασθενών. Επειδή όλα αυτά μερικώς απεκκρίνονται από τους νεφρούς, όθεν, είναι σημαντική η κανονική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και με βάση τα αποτελέσματα είτε τροποποιείται η δόση ή αποφεύγεται η χορήγηση. Η απιξαβάνη, ριβαροξαβάνη και εδοξαβάνη δεν συνιστώνται σε ασθενείς με CrCl <15ml/λεπτό και η δαβιγατράνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με CrCl <30ml/λεπτό. Ελαττωμένα δοσολογικά σχήματα συνιστώνται για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγικών συμβαμάτων, περιλαμβανομένων αυτών με ελαττωμένη νεφρική λειτουργία.

Αποτελεσματικότητα: Σε κεντρικές κλινικές μελέτες έναντι της βαρφαρίνης, όλα τα αμέσου δράσεως αντιπηκτικά από του στόματος ήταν τουλάχιστον όχι ανωτέρα της βαρφαρίνης για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου ή της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Σε ασθενείς λαμβάνοντες βαρφαρίνη, το INR ήταν στο θεραπευτικό όριο μόνο στο 55-65% του χρόνου. Η εδοξαβάνη ήταν ολιγότερο αποτελεσματική έναντι της βαρφαρίνης για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου ή της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με CrCl <95ml/λεπτό, αλλά ήταν πλέον αποτελεσματική σε αυτούς με CrCl μεταξύ 50 και 80 ml/λεπτό.

Αιμορραγία: Όλα τα αμέσου δράσεως αντιπηκτικά από του στόματος έχουν σημαντικώς χαμηλότερες συχνότητες ενδοκρανιακής αιμορραγίας και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου έναντι της βαρφαρίνης στις κεντρικές κλινικές μελέτες. Συγκριτικά με τη βαρφαρίνη, η συχνότητα της μείζονος αιμορραγίας με τη δαβιγατράνη και ριβαροξαβάνη ήταν παρόμοια και η συχνότητα με την απιξαβάνη και εδοξαβάνη ήταν σημαντικά χαμηλότερη.

Ενώ αναφέρουμε ότι το 2015, το FDA ενέκρινε την κυκλοφορία της ιδαρουκιζουμάμπης για την επείγουσα επαναφορά της αντιπηκτικής δράσεως της δαβιγατράνης. Δεν υπάρχει, όμως, διαθέσιμο αντίδοτο για τους άλλους τρείς αναστολείς του παράγοντα Xa, αλλά σε μια μελέτη το ερευνητικό συνθετικό παράγωγο άλφα ανδεξανάτη ανέστρεψε τις αντιπηκτικές επιδράσεις της απιξαβάνης και ριβαροξαβάνης εντός λεπτών. Τα αποτελέσματα ορισμένων μελετών υποδεικνύουν ότι οι αντιπηκτικές επιδράσεις όλων των αμέσου δράσεως αντιπηκτικών από του στόματος μπορεί να αναστραφούν από συμπύκνωμα προθρομβινικού συμπλέγματος.

Συμπέρασμα: Κατά την αναγραφή των αμέσου δράσεως αντιπηκτικών από του στόματος για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’όψιν οι κίνδυνοι και τα οφέλη κατανοήσεως σε βάθος των τυχόν συνυπαρχόντων καταστάσεων και προσωπικών προτιμήσεων. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη και σχεδιάζεται η μετατροπή σε έναν από τους νεότερους παράγοντες, αυτοί συνιστώνται μόνο για τους ασθενείς που έχουν αποδεδειγμένα εξαιρετική συμμόρφωση στα φάρμακα, ακόμη η παράλειψη ολίγων συνεχώς δόσεων μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τον υψηλότερο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής. Τα αμέσου δράσεως αντιπηκτικά από του στόματος έχει αποδειχθεί ότι έχουν αποτελεσματικότητα και ασφάλεια που είναι παρόμοια ή καλύτερη έναντι της βαρφαρίνης σε μεγάλες, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες και είναι πολύτιμα εναλλακτικά φάρμακα της βαρφαρίνης σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. Oral anticoagulation therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141: e44S-e88S.
  2. Anonymous. Anticoagulation therapy to prevent embolization UpToDate April 2016.
  3. Camm AJ, Gyh L, DeCaterina R, et al. 2013 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart-Rhythm Association. Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747.
  4. Dodesh PP, Fanikos J. Direct oral anticoagulants for the prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: Understanding differences and similarities. Drugs 2015; 75: 1627-1644.
  5. Jawaid Y. Optimising stroke prevention with atrial fibrillation in primary care. BJMP 2016; 9 : 16-22.
  6. Kovacs RJ, Flaker GL, Saxothouse SJ, et al. Practical mamagement of anticoagulation in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 1340-1360.
  7. Madan S, Shah S, Partoni S, Parikh SA. Use of novel oral anticoagulant in atrial fibrillation: current evidence and future perspective. Cardiovasc Drug Ther 2014; 4: 314-323.
  8. Meckaj YH, Meckaj AY, Duai SB, Miftari EI. New oral anticoagulants: their advantages and disadvantages compared with vitamin K antagonists in prevention and treatment of patients with thromboembolic events. Ther Clin Risk Manag 2015; 11: 967-977.
  9. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumzb for dabigatran reversal N Engl J Med 2015; 373: 511-520.
  10. Siegel DM, Curnutte JT, Connolly SJ, et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015; 373: 2413-2424.